治疗的专家共识和循证依据详解演示文稿

治疗的专家共识和循证依据详解演示文稿当前第1页\共有52页\编于星期五\3点优选治疗的专家共识和循证依据当前第2页\共有52页\编于星期五\3点陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),2710年15年18年847670生存率％SLE生存率9790.393.21年2年5年生存率％任立敏等，资料当前第3页\共有52页\编于星期五\3点免疫抑制剂应用情况例数%未用1315.29未规范应用1517.65＜6个月1011.76≥6个月4755.29SLE患者应用免疫抑制剂治疗情况当前第4页\共有52页\编于星期五\3点规范化治疗对SLE肾损害影响当前第5页\共有52页\编于星期五\3点EULARSLE治疗的专家推荐

---AnnRheumDis2008;67:195EULAR专家组（TaskForceGroup）组成：专家19人，流行病学家1人国家：14个涉及内容诊断预后

NPSLE

妊娠抗磷脂综合征

一般治疗NPSLE

狼疮肾当前第6页\共有52页\编于星期五\3点系统性红斑狼疮专家共识

--EULAR(AnnRheumDis2008;67:195)一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松当前第7页\共有52页\编于星期五\3点Seminar--系统性红斑狼疮

--D.D’cruz,G.Hughes,Lancet2007,369:587狼疮性肾炎

NIH大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，但复发多，不良反应突出（drawingtoaclose）

EULARregimen，不良反应少霉酚酸酯疗效确切，安全性较好NPSLENPSLEAPSAPS阿司匹林或华法令抗凝（）妊娠30－60％复发率

APL，C3，C4，C5HCQ在妊娠的安全性新治疗抗CD20、CD154，CTLA4-Ig…T细胞疫苗，多肽等17种当前第8页\共有52页\编于星期五\3点SLE诊治指南

--中华医学会风湿病学分会(2003)一般治疗患者宣教对症治疗药物治疗轻型:NSAIDs、抗疟药、局部GC、小剂量GC、必要时免疫抑制剂重型：1）糖皮质激素2）环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、霉酚酸酯危象治疗：RPGN、NPSLE、重症血小板减少、弥漫肺泡出血/急性重症间质性肺炎、重症肠系膜血管炎、特殊治疗：血浆置换等《中华风湿病学杂志》2003年当前第9页\共有52页\编于星期五\3点专家共识和推荐的依据何在？当前第10页\共有52页\编于星期五\3点SLE治疗的现状SLE治疗的专家共识/建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹当前第11页\共有52页\编于星期五\3点环磷酰胺治疗SLE的发展历程

尝试标准化探索1976-19831981-19921986-19961997-发展OPNHONClCl•H2O环磷酰胺当前第12页\共有52页\编于星期五\3点1976(Donadioetal)MayoClinProcGC+口服CTXGCGC+口服CTX>GC1978(Donadioetal)NEnglJMedGC（29mg/d）+口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)联合用药效果>单用激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服CTX(2mg/kg/d)不良反应:膀胱炎34%，肿瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,双盲）(Austinetal)NEnglJMed大剂量IVCTX(0.5-1.0g//m23个月1次)vs口服CTX或AZA或二者联用或GC大剂量IVCTX疗效显著1991（NIH,双盲）(Steinbergetal)A&R静脉或者口服CTXvsGCCTX疗效>GC1992（NIH,随机(Boumpasetal)Lancet长期大量IVCTX（0.5-1.0g//m21次/月×24）vs

短期IVCTX（1次/月×6）长期大剂量IVCTX疗效>短期IVCTX1996(NIH,双盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大剂量IVMP+大剂量CTX(0.5-1.0g//m21次/月vs大剂量IVMP(1.0g//m21月1次×12)大剂量IVMP+大剂量CTX>大剂量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小剂量IVCTX400-500mg/1-2周vs大剂量IV800-1200mg/月小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小剂量IVCTX500mg/2周vs大剂量IVCTX0.5g/m2,6个月后改为硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小剂量IVCTX200-400mg/月+强的松(平均20.5mg/d)vs强的松(平均20.5mg/d)+羟氯喹小剂量IVCTX＋GC>GC+羟氯喹2005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小剂量IVCTX500mg/1-2周Vs大剂量IVCTX0.5g-1/m两组疗效相当，小剂量组不良反应少CTX治疗SLE的发展历程当前第13页\共有52页\编于星期五\3点NIH方案CTX初始剂量0.75g/m2(ifGFR>1/3expectednormalvalue)0.5g/m2(ifGFR<1/3expectednormalvalue)给药方法IVin150mlNSin30-60min白细胞监测10-14daysafterCYCpulseCTX剂量调整IfWBC<1500/mL,reduceCYCby0.25g/m2IfWBC>4000/mL,increaseCYCto1.0g/m2给药间隔CYCpulsesmonthly×6quarterlyforoneyear

KidneyInt1996;49(suppl.53):S88－S92当前第14页\共有52页\编于星期五\3点--NEnglJMed1986;314:614-9（月）060400208010020120806040IVCYPREDvs.IVCYp=0.027IVCY0.5-1.0g/m2100140160AZA+CYPOCYAZAPRED未发生肾衰的百分率（％）107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率当前第15页\共有52页\编于星期五\3点--Lancet.1992;340:741-45CY-L:前6个月每月一次，后三月一次，连续两年。CY-S:每月一次，连续6个月。MP:1.0g/m2,前三天连续，之后一月一次。0604020801001260483624CY-LMP月CY-S[20][20][25][15][14][14][11][07][12]CY-LCY-SMP肌酐增加<2倍的比率（％）65例SLE肌酐增加<2倍的患者比率当前第16页\共有52页\编于星期五\3点0.250.500.751.00无复发率%月361224486072霉酚酸酯硫唑嘌呤静脉CTXCarbrielContreras.NEJM350:10:971当前第17页\共有52页\编于星期五\3点CTX大剂量冲击的不良反应明显复发率较高（尤其在间歇期）

Chan.etal.NEJM:2000,343:1156Houssiauetal,A&R,2004,50:3934.当前第18页\共有52页\编于星期五\3点CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE

(ELNT,Houssiau等)

方法：9个国家18家医院多中心随机开放性对照研究，纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。小剂量组：CTX500mg，每两周一次，连续6次

大剂量组：CTX0.5～1g/m2，每月一次，最多不超过1.5g/次,然后改硫唑嘌呤1-2mg/kg·d--ArthritisRheum2002;46(8):2121-31当前第19页\共有52页\编于星期五\3点4035302520151050

03612狼疮性肾炎患者对治疗的反应性1.41.31.21.11.00.90.80血肌酐（mg/dl)LDHD

036124.03.53.02.52.01.51.00.50.0蛋白尿(g/d)

03612LDHD4.24.03.83.63.43.23.02.80.0血清白蛋白(g/dl)LDHD10090807060500

03612C3(mg/dl)876543210ECLAMScore

0361203612强地松龙(mg/day)LDHDLDHDLDHDArthritisRheum2002;46:2121-2131当前第20页\共有52页\编于星期五\3点90例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率06040020801001654327[46][44][43][45][42][44][40][42][35][37][31][27][19][22][8][8]无终末期肾病(%)P=0.34HDLDLDHD(年)LD:500mg每两周一次HD:1500mg(Max)每月一次Houssiau.ArthritisRheum2002；3934-3940.当前第21页\共有52页\编于星期五\3点狼疮肾患者治疗过程中缓解的可能性缓解比率（%）012243648601.00.80.60.40.20（月）42411922896410LDHD

LDHDLD:500mg/每两周HD:0.5g/m2–1500mg

/月Houssiau,ArthritisRheum2002;46:2121当前第22页\共有52页\编于星期五\3点治疗前后临床指标比较当前第23页\共有52页\编于星期五\3点小剂量CTX冲击的疗效评价

研究者期刊时间方式结论

Martin（43例）ARD1997对照随访2~7周症状明显改善Houssiau(90例）A&R2002随机，开放，对照(ELNT)与大剂量冲击相比，疗效相似，不良反应明显减少

Stojanovi（60例）Lupus2003随机开放效果优于激素和羟氯喹本院（70例）？2006回顾性分析疗效显著，不良反应少当前第24页\共有52页\编于星期五\3点

不同剂量CTX冲击治疗不良反应

发生率比较

小剂量CTX（500-400mg/次）大剂量CTX（0.8-1g/m2)MartinStojanovichHoussiau本院Austin

IlleiDimitriosContreras性腺抑制006.88.57456021.432.0感染3.685.411.44.293551.831.377.0胃肠道不适N/A0N/A7.14N/AN/AN/A65脱发N/A0N/A5.71N/AN/AN/AN/AALT/AST↑N/AN/AN/A7.14N/AN/AN/AN/APLT↓00N/A2.86N/AN/AN/AN/AWBC↓2.33011.44.29N/AN/A6.210当前第25页\共有52页\编于星期五\3点EULAR方案CTX剂量500mg（fixeddose）给药方法IVin100mlNSin15-30min白细胞监测NoneedCTX剂量调整Always500mg给药间隔CYCpulseseverytwoweeksX6

维持治疗AZA(2-2.5mg/kg/d)orMMF(2g/d)twoweeksafterlast500mgCYCpulse

ArthritisRheum2002;46:2121-2131当前第26页\共有52页\编于星期五\3点

CTX治疗的评价CTX大剂量冲击－间歇期CTX小剂量冲击－剂量

个体化当前第27页\共有52页\编于星期五\3点SLE治疗的现状SLE治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹当前第28页\共有52页\编于星期五\3点骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究多中心、随机、开放、对照研究活动性狼疮肾炎(WHOClassIII,IV,orV)患者140例，平行对照治疗方案:24周MMF：0.5gbidx1w,0.75gbidx1w,1.5gbid…,IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2/mPred:1mg/kg/d，每1-2周减10%-20%GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-28MMFRCT1当前第29页\共有52页\编于星期五\3点24周时狼疮活动指标MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35细胞管型%6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219当前第30页\共有52页\编于星期五\3点毒副作用毒副作用MMF（83）IVCY（75）严重感染16其它感染35上消化道症状2325腹泻152直肠出血03白细胞减少2443贫血（非SLE所致）22脱发（非SLE所致）08月经紊乱811广泛皮疹10风疹或血管性水肿10GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219当前第31页\共有52页\编于星期五\3点狼疮肾炎的序贯治疗研究单中心，开放，随机、对照研究59例：III型12例；IV型46例；V型1例诱导缓解CTX：2/m,7个月糖皮质激素：不多于0.5mg/d维持治疗随机分为3组—1-3年每3个月静点CTXAZA：1-3mg/kg/dMMF：ContrerasGetal.NEJM2004;350:971MMFRCT2当前第32页\共有52页\编于星期五\3点Contrerasetal：NEJM2004;350:971SLE患者存活率当前第33页\共有52页\编于星期五\3点Contrerasetal：NEJM2004;350:971SLE患者无复发率当前第34页\共有52页\编于星期五\3点SLE治疗的现状SLE治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹当前第35页\共有52页\编于星期五\3点当前第36页\共有52页\编于星期五\3点激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)

---AnnRheumDis2007;66:1560EULAR专家组（Theguidelinedevelopmentgroup）组成成员：风湿病专家15人，内科医师1人，流行病专家1人，保健医师1人，患者1人，科研人员1人。参加国家：14个研究依据

10个提议包括

PUBMEDEMBASECINAHLCochrane图书馆

患者教育危险因素不良反应治疗及辅助用药（NSAIDs,胃粘膜保护药，钙剂，vitD,双磷酸盐）安全性建议（皮质功能不全，妊娠，生长不良）当前第37页\共有52页\编于星期五\3点激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)1.患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡”Ⅳ级2.掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程Ⅰ～Ⅲ级3.激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价和治疗Ⅳ级4.最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价Ⅳ级

5.体重、血压、血脂等进行监测Ⅳ级

6.服用强的松剂量≥7.5mg/天、>3个月者，应补充钙和维生素D。低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐I级

7.与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂I级

8.激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质功能不全Ⅳ级

9.孕期小剂量时可能对母婴无影响孕妇Ⅳ级，婴儿Ⅰ～Ⅲ级

10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗Ⅰ级－AnnRheumDis.2007,66,1560当前第38页\共有52页\编于星期五\3点激素及其受体的药理研究≤7.5小剂量＞7.5≤30中剂量＞30≤100大剂量＞100超大剂量≥250

冲击量总体作用非受体相关受体相关激素剂量(mg,强的松剂量)作用AnnRheumDis.2002;61:718当前第39页\共有52页\编于星期五\3点不同剂量激素的临床应用及与细胞活性的相关性剂量适应征对受体的影响非受体的影响非特异性cGCR-介导小剂量7.5多种风湿病的维持治疗+（<50%）—?中等剂量>7.5to30风湿病的初始治疗++(>50%to<100%）(+)(+)大剂量>30to100亚临床型风湿性疾病的初始治疗++(+)(几乎100%)++超大剂量>100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗+++(几乎100%)+++(+？)冲击治疗

250一次或连续多日危重的或有生命危险的风湿病+++(100%)++++(++？)《PrimeOntheRheumaticDiseases》FrankButtgereit,A&R2004;50(11);3408当前第40页\共有52页\编于星期五\3点激素减量策略研究组共识12个国家，35名专家Arthritis&Rheum2004;50(11):3472当前第41页\共有52页\编于星期五\3点SLE患者初始激素剂量及激素减量时间SLE严重程度诱导剂量，mg/日诱导治疗疗程，中位值激素撤退时间，中位值中位值范围均值±SD重度60（口服）40-10066.4±15.514天18周1000（IVbolus）40-1000766±3443天--中度35（口服）15-7538.5±13.47天15周轻度10（口服）0-3014.5±6.8NDND诱导剂量为体重为70kg女性每日的强的松剂量mg/日，IV=静脉，ND=不确定AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427当前第42页\共有52页\编于星期五\3点重症SLE患者激素减量过程周强的松剂量，mg/日*周强的松剂量，mg/日*均值中位值范围SD均值中位值范围SD1485040-554.8715750-255.92434530-507.116650-205.73363520-456.71742.50-205.44323015-408.31842.50-205.35262510-407.819300-154.2623257.5-408.120300-154.1719205-357.221200-153.9818184-358.122200-103.3915154-357.6223200-103.2101312.52.5-307.4624200-103.21111100-307.225100-102.61210100-307.326100-102.61387.50-256.427100-7.52.21477.50-256.4AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427当前第43页\共有52页\编于星期五\3点中重度SLE患者激素减量过程周强的松剂量，mg/日*周强的松剂量，mg/日*均值中位值范围SD均值中位值范围SD1283025-332.619200-102.82252519-303.320200-102.73202011-304.321100-7.52.3418189-305.322100-7.52.4514155-25523100-7.52.2612130-25624100-7.52279100-255.725100-51.9887.50-255.826100-51.99650-205.227100-51.810650-205.328100-51.811540-20529100-51.612430-20530100-51.613430-154.231100-51.614310-154.232100-51.415310-153.933100-51.416300-153.934100-51.317200-103.235000-5118200-103.136000-51AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427当前第44页\共有52页\编于星期五\3点激素应用中骨质疏松的预防对策StartglucocorticoidsLookforspecialcircumstancesGeneraladviceDoseandfracturehistory>15mg/dOrfracture7.5---15mg/dStartbisphosphonatePost-menopausalwomenMen70＞yearPre-menopausalwomenMen＜70yearDEXA?-Rayspine＜7.5mg/dHighrisk1-3yearLowriskAnnRheumDis2007;66:1560当前第45页\共有52页\编于星期五\3点SLE的现状SLE治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹当前第46页\共有52页\编于星期五\3点HCQ即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效对减低SLE患者心血管事件发生率有效HCQ在SLE妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发羟氯喹是SLE的基础用药HCQisanessentialmedicationinSLE--JC.PietteDD’Cruz&G.Hughes,Lancet2007;369:587JC.Piette,Lancet2007;369:9569当前第47页\共有52页