磺脲类应用新共识

磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容当前第1页\共有42页\编于星期五\7点历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应1942年Jambon1955年Fanke和Fuchs当前第2页\共有42页\编于星期五\7点1955—1966年第一代磺脲降糖药（甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）1996年新一代磺脲药物（格列美脲）当前第3页\共有42页\编于星期五\7点国内常用的各种磺脲药物的药理特点药名每日剂量(mg)服药次数(次/日)达峰时间(hr)半衰期(hr)作用时间(hr)代谢/排泄氯磺丙脲100-50012-73660肾甲磺丁脲500-30002-33-43-286-12肝格列本脲1.25-151-32-61016-24肝/肾格列吡嗪2.5-301-31-3712-24肝/肾格列吡嗪控释片5-2016-12724肝/肾格列喹酮15-1801-3

1-28肝格列齐特40-3201-2

10-1210-24肝/肾格列美脲1-815-916-24肝/肾氯磺丙脲2-3甲磺丁脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列齐特药名每日剂量(mg)服药次数(次/日)达峰时间(hr)半衰期(hr)作用时间代谢/排泄100-500500-30001.25-152.5-305-2015-18040-3201-812-31-31-311-31-21格列美脲2-73-42-61-36-122-3363-2810771-210-125-9606-1216-2412-2424810-2416-24肾肝肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝(hr)当前第4页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容当前第5页\共有42页\编于星期五\7点依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径胰腺内作用机制胰外作用机制当前第6页\共有42页\编于星期五\7点KATP的结构当前第7页\共有42页\编于星期五\7点KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.x）×4

当前第8页\共有42页\编于星期五\7点胰岛素促分泌剂

--化学结构与功能的关系磺脲类基团磺脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroftFMDiabetologia1999当前第9页\共有42页\编于星期五\7点电压依赖的Ca2+

通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻断KATP通道-40mV胰岛素释放胰腺b细胞当前第10页\共有42页\编于星期五\7点磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式Ref.Diabetes2002,51:S33–S36不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径当前第11页\共有42页\编于星期五\7点近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例，说明磺脲药物的胰外作用机制胰外作用机制当前第12页\共有42页\编于星期五\7点格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据：可使（胰腺切除）狗的血糖降低大量研究报道：格列美脲在离体培养的脂肪细胞和（肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用胰外作用机制当前第13页\共有42页\编于星期五\7点细胞内特异的蛋白磷酸化酶激活促进GLU4/1转位激活糖原合成酶激酶－3的活性促进外周组织的葡萄糖利用格列美脲降低糖原合成酶胰外作用机制当前第14页\共有42页\编于星期五\7点对GLUT4转位/去磷酸化的作用

(离体大鼠心肌脂肪细胞)当前第15页\共有42页\编于星期五\7点胰外作用机制格列美脲当前第16页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容当前第17页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物降糖作用的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性FPG<250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好当前第18页\共有42页\编于星期五\7点现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少葡萄糖依赖作用—磺脲药物对胰岛β细胞的刺激效应

在一定程度上还受血糖浓度的影响当前第19页\共有42页\编于星期五\7点当前第20页\共有42页\编于星期五\7点当前第21页\共有42页\编于星期五\7点（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失磺脲类药物与早时相胰岛素分泌当前第22页\共有42页\编于星期五\7点0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001OGTT时早期胰岛素分泌的特点时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(µU/ml)当前第23页\共有42页\编于星期五\7点LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响当前第24页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物需要继续研究的领域冠心病是2型糖尿病主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素已有的大多数研究显示磺脲药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。当前第25页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物失效磺脲药物原发性失效–大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（FPG>250mg/dl,或FPG下降<20mg/dl）磺脲药物继发性失效–有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+磺脲药物胰岛素+胰岛素增敏剂当前第26页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物的选药原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）当前第27页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容当前第28页\共有42页\编于星期五\7点体重增加

恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，血小板减少，皮疹等-最常见格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其它二代磺脲药物低

其它少见的不良反应低血糖反应当前第29页\共有42页\编于星期五\7点低血糖反应诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用长效磺脲类制剂低血糖反应格列本脲氯磺丙脲格列吡嗪控释片格列美脲较严重轻较严重轻当前第30页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容当前第31页\共有42页\编于星期五\7点SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.当前第32页\共有42页\编于星期五\7点KATP通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常 缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放当前第33页\共有42页\编于星期五\7点缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）

当前第34页\共有42页\编于星期五\7点梗塞前心绞痛研究Iwasakietal.;

Chest94Anzaletal.;AmJCardiol94Ottanietal.;Circulation95Kloneretal.;Circulation95Nakagawaetal;JACC95 Anzaletal

JACC95

保护左心室功能心梗面积的减少改善临床终点和短期预后限制心梗面积及较好的临床后果减少心梗面积改善临床终点和短期预后较好临床终点减少心梗面积改善临床终点和短期预后当前第35页\共有42页\编于星期五\7点TIMI4:任何心绞痛的历史

－KloneretalCirculation1995024681012院内严重死亡无心绞痛心绞痛百分比％P=0.03P=0.006P=0.004死亡CHF/休克严重CHF/休克当前第36页\共有42页\编于星期五\7点磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(onSUR)IC50氯茴苯酸格列本脲格列美脲瑞易宁

（格列吡嗪控释片）260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM无效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmaco