35.冯奉仪-肿瘤免疫检查点抑制剂的不良反应和处理

肿瘤免疫调节点抑制制不良反应和处理中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院冯奉仪•

免疫治疗概况•

免疫调节点抑制制关键的临床研究•

免疫调节点抑制制的不良反应和处理•

小结肿瘤免疫治疗史肿瘤免疫治疗史的重要里程碑近20年FDA批准的抗肿瘤药物ASCO

2016

报告的重要临床试验91项重要临床试验,

41项免疫及单抗临床试验中Checkpoint

Modulators抑制制占24项ASCO

2016

报告的重要临床试验∨∨ASCO

2016

报告的重要临床试验∨∨ASCO

2016

报告的重要临床试验ASCO

2016

报告的重要临床试验ASCO

2016

报告的重要临床试验

∨∨∨ASCO

2016

报告的重要临床试验∨∨ASCO

2016

报告的重要临床试验∨ASCO

2016

报告的重要临床试验∨∨ASCO

2016

报告的重要临床试验ASCO

2016

报告的重要临床试验ASCO

2016

报告的重要临床试验•

免疫治疗概况•

免疫调节点抑制制关键的临床研究•

免疫调节点抑制制的不良反应和处理•

小结免疫调节点抑制剂作用机理CTLA-4和PD-1/PD-L!抑制剂抗肿瘤的作用机理CheckMate

017

,

057临床研究:

Nivolumab(Opdivo)CheckMate

017,

057临床研究:

PFS,

OSCheckMate

017,

057临床研究:

2年OSKeynote-010：Pembrolizumab（Keytruda）治疗

a/mNSCLC

II/III期临床研究＃＃本研究入组病例均为PD-L1表达≥1%,中位随访时间13.1月。2015.10黙沙东的Keytruda

2mg/kg

q3w已获FDA批准上市,同时批准PD-L1诊断试剂盒(IHC

22C3

PharmDX)

Lancet.

2015,12Keyyruda(2mg/kg)

(n=345)Keyyruda(10mg/kg)

(n=346)

TXT(n=343)MOSMOS

↑1年生存率MPFS

10.4m29%(p=0.0008)

43.2%

3.9m

12,7m39%(p<0.0001)

52.3%

4.0m

8.5m34.6%4.0mTCs≥50%MOSMOS

↑MPFS

14.9m

46%(p=0.0002）5.0m（p=0.0001）

17.3m

50%(p<0.0001)5.2m(p<0.0001)8.2m4.0mMyigor-210：Atezolizumab治疗含铂化疗进展

膀胱尿路上皮癌开放、多中心II期临床

研究

All

Patients

PD-L1

Expression

Subgroups

PD-L1Expression

PD-L1Expressionn=310of<5%

in

ICs1of≥5%

in

ICs1

(n-210)Number

of

assessed

Confirmed

Responders

46

20ORR(%)

14.8%

9.5%(95%CI)

(11.1,19.3)

(5.9,14.3)CR(%)

5.5%

2.4%PR(%

)

9.4%

7.1%MDOR,m(range)

Not

Reached

12.7m

(2.12,13.82)

(2.12,12.7)

(n=100)

26

26.6%

(17.7,35.7)

12.0%

14.0%Not

Reached

(4.2,13.82)1PD-Liexpression

in

tumor-infiltrating

immuune

cells(Ics)2Denotesacensored

valueThe

FDA

has

also

approved

a

companion

diagnostic,

the

Ventana

detect

PD-L1(SP142)assay

proteinexpression

levels.FDA

Grants

Genentech,s

Cancer

Immunotherapy

TECENTRIO(Atezolizumab

Accelerated

Approval

for

People

with

aSpecific

Type

of

AdvancedBladder

Cancer)Poplar

Study:

Atezolizumab治疗含铂化疗进展a/mNSCLC

II期临床

研究Poplar

Study:

OS•

免疫治疗概况•

免疫调节点抑制制关键的临床研究•

免疫调节点抑制制的不良反应和处理•

小结免疫治疗不良反应涉及多个噐官免疫相关不良反应的高危因素•

患者及其家属自身免疫性疾病史溃疡性结肠炎皮肤银屑病类风湿性关节炎红斑狼疮甲状腺炎间质性肺炎/结节病血小板减少性紫瘢•

患者以往免疫治疗的异常毒性有可能成为第二次免疫治疗的禁忌症免疫相关不良反应的鉴别•

肿瘤浸润:免疫检查点抑制制治疗可导致免疫浸润，增强肿瘤周围的

炎症

反应，

若没有其他部位肿瘤病变的进展，组织细胞学的证据有

助于判断鉴别(

进展还是假性进展？)。•

机会病原体感染：免疫检查点抑制制可通过重新抗病原体反应而产生机

会病原体感染，评估以往的肝炎病毒、艾滋病毒感染存在的

风险。•

协同用药：目前尚缺乏充分的资料支持与其他药物致命的相互作用，对共

同用药时要特别加以注意和临床严密观察。

癌症的治疗一直都

处获益风险平衡中，隨着免疫检查点抑制制临床实践的应用将

会获更多的数据和资料。肿瘤免疫调节点抑制制的适应症和主要毒性

免疫调节点抑制制(靶点)

Ipilimumab

(CTLA-4)Nivolumab

(PD-1)Pembrolizumab

(PD-1)Ipilimumab+

NivolumabAtezolizumab

(PD-L1)

适应症

转移性恶性黑色素瘤，

淋巴结转移性恶性黑

色素瘤术后辅助治疗

转移性恶性黑色素瘤，转移性非小细胞肺癌抗血管生成进展的肾癌

转移性恶性黑色素瘤，

转移性非小细胞肺癌

无法切除或转移性

恶性黑色素瘤转移性或复发

膀胱尿路上皮癌毒性发生频率(>10%)

腹泻、皮疹、瘙痒、

乏力、恶心、呕吐、

食欲降低、腹痛

乏力、皮疹、瘙痒、

腹泻、恶心

腹泻、恶心、瘙痒、

皮疹、关节痛、乏力

胃肠道反应、肺炎、肝炎

、肠炎、内分泌病各种常见免疫相关不良反应发生的中位时间皮肤胃肠道肝肺IpilimumabNivolumabPembrolizumabIpilimumab+

Nivolumab

3.1W2.8M

9W2.1W1.4M

5.6M3.4M

1.6M1.4M

3.7M1.2M

2.1M未报道

2.2M

4.3M

1.6MPembrolizumab和Nivolumab皮肤不良反应免疫相关性皮炎常见器官免疫治疗相关毒性分级（1）皮肤胃肠道1级

2级

3级

4级

1级

2级

3级

4级皮疹占全身体表<10%，局部轻度瘙痒皮疹占全身体表10-30%，全身重度间歇性瘙痒皮疹占全身体表>30%，全身重度持续性瘙痒，影响自理或睡眠皮損危及生命(不论皮疹大小)

，全身重度持续性瘙痒，影响自理

和睡眠在基础情况下大便增加<4次/d，造瘘口排出轻度增加在基础情况下大便增加4-6次/d，造瘘口排出中度增加，

腹痛，大便有粘液或血液，脱水在基础情况下大便增加>7次/d，大便失禁，造瘘口排出严重增加

重度或持续性腹痛，发热危及生命如肠梗阻、腹膜症状、肠穿孔常见器官免疫治疗相关毒性分级（2）肝肺1级

2级

3/4级1级

2级

3/4级

ALT/AST<3倍ULM

±

胆红素<1.5倍ULM

ALT/AST3-5倍ULM

±

胆红素1.5-3倍ULM

ALT/AST>5倍ULM

±

胆红素>3倍ULM

影像学有改变，无症状症状轻-中度

新出现严重症状，出现缺氧症状或原有缺氧症状恶化免疫治疗相关毒性严重程度分级和处理分级

门诊/住院类固醇激素

其他免疫抑制药

免疫治疗12门诊门诊

不推荐局部类固醇激素软膏不推荐不推荐继续暂停##或口服强的松0.5-1mg/kg/d3住院口服强的松或静脉给药

类固醇治疗3-5天，

1-2

mg/kg/d

x3减至

症状没有缓解

1

mg/kg/d

（相当于

推荐相关器官强的松量）

专家会诊或转诊

暂停

是否重新

治疗基于利益风险评估4住院类固醇激素静脉给药治疗3-5天，永远中止

症状没有缓解推荐相关器官专家会诊或转诊常见

考虑重病监护

甲基强的松龙

(ICU)

1-2

mg/kg/d

x3减至

1

mg/kg/d##皮肤或内分泌障碍，免疫治疗可以继续。皮肤免疫治疗相关毒性处理(1)1/2级3级4级

继续免疫治疗，外用中效类固醇激素软膏，应用抗组织胺类药

物，

72小时内再评估。若缓解继续原方案治疗7天后，逐渐减量；没缓

解则湿敷包扎，皮肤科会诊

暂停免疫治疗，皮肤科会诊，外用高效类固醇激素软膏，口服强的

松0.5-1mg/kg/d，应用抗组织胺类药物，72小时内再评估。若缓解

继续原方案治疗7天后，逐渐减量；没有缓解按4级毒性处理

停止免疫治疗，住院处理，静脉输液(尤其是较大的皮肤剝脱性皮炎

)

，皮肤科会诊，密切注意败血症和呼吸系统情况，静脉输注相当于强的松2mg/kg/d剂量的类固醇激素，口腔和眼的护理。若缓解，类固醇激素缓慢减量疗程>4周。胃肠道免疫治疗相关毒性处理(2)1级2级3/4级

继续免疫治疗，补液2000-3000ml/d，若实验室检查异常或脱水输液

补充电解质，应用止泻药，24小时重新评估。若缓解继续原方案治疗

72小时后逐渐减量；没有缓解按2级毒性处理

暂停免疫治疗直到恢复至1级，补液2000-3000ml/d，若实验室检查异

常或脱水输液补充电解质，应用止泻药，24小时重新评估。若缓解

续原方案治疗72小时后逐渐减量；若24小时后持续存在，口服强的松

1mg/kg/d，胃肠专科会诊，腹盆CT扫描±结肠镜检，证实免疫介导

的结肠炎按3/4级毒性处理

停用免疫治疗，住院，禁食胃肠休息，静脉输注甲基强的松

2mg/kg/d，胃肠专科会诊，腹盆CT扫描±结肠镜检，评估有否穿孔若穿孔外科会诊，停用止泻药，不要用类固醇激素及英夫利昔单抗；若无穿孔可静脉输注英夫利昔单抗5mg/kg，无禁忌症2周内可重复，缓解后类固醇激素缓慢减量疗程>4周肝免疫治疗相关毒性处理(3)1级2级3/4级继续免疫治疗，增加肝功能检测频率暂停免疫治疗直至肝功能恢复到1级以下，每72小时检测肝功能1次，评估病变进展情况，如无改善每日检测肝功能能，口服强的松1mg/kg/d停用免疫治疗，住院，每日检测肝功能，评估病变进展情况，肝脏专科会诊，静脉输注甲基强的松龙

2mg/kg/d，若仍持续存在加用免疫抑制剂(他克莫斯、抗胸腺细胞球蛋白)

。缓解后类固醇激素缓慢减量疗程>4周肺免疫治疗相关毒性处理(4)1级2级3/4级

若病情平稳继续免疫治疗，每2-3天进行症状评估，每2周复

查胸部X片

暂停免疫治疗直至恢复至基础水平，住院，每日症状检查

胸部CT评估病情进展，呼吸科和感染科会诊排除其他病变（

感染、自身免疫等），口服强的松1mg/kg/d，若无缓解按

3/4级毒性处理

停止免疫治疗，住院，每日症状检查，静脉输注甲基强的松龙2mg/kg/d，评估病情进展，呼吸科和感染科会诊，强烈建议支气管镜及肺泡灌洗液检查。缓解后类固醇激素缓慢减量疗程>4周免疫治疗相关垂体炎•

免疫治疗概况•

免疫调节点抑制制关键的临床研究•

免疫调节点抑制制的不良反应和处理•

小结PD-1/PD-L1抑制剂对各种实体瘤初步疗效•••••••••小细胞肺癌

(

RR15%

)尿路上皮癌

(

25%

)头颈鳞癌

(

RR12-25%

)胃癌

(

RR20%

)肝癌(

20%

)卵巢癌

(

RR15%

)三阴乳腺癌

(

20%

)dMMR结肠癌

(

RR60%

)何杰金氏病

(

RR65-85%

)

一旦有效疗