宫颈癌及宫颈上皮不典型增生组织中ER、PR的表达及其意义

宫颈癌及宫颈上皮不典型增生组织中ER、PR的表达及其意义【摘要】目的探讨ER、PR表达水平与宫颈癌各项临床病理指标、组织分化的关系及其意义。方法用免疫组化方法对60例宫颈癌、41例宫颈上皮不典型增生(CIN)及40例慢性宫颈炎组织的石蜡标本进行ER、PR检测。结果ER、PR在慢性宫颈炎组、CIN组及宫颈癌组中的表达逐渐减低，其差异有统计学意义();随着临床分期及肿瘤细胞病理分级的提高，ER、PR水平呈下降趋势，但差异无显着性意义()，ER、PR与临床分期、肿瘤细胞病理分级关系不明;宫颈癌组绝经前的ER、PR阳性率虽然均高于绝经后，但差异无统计学意义()。结论雌、孕激素及其受体可能在宫颈癌的发生、发展中起一定的作用，对宫颈癌或CIN患者进行ER、PR检测有助于指导治疗及预后。

【关键词】宫颈癌;ER蛋白;PR蛋白;宫颈上皮不典型增生

ABSTRACT：ObjectiveTostudytheexpressionofER,PRintissuesofcervicalcancerandcervicalintraepithelialneoplasia(CIN)anditsrelationshipwithvariousclinicpathologicalfactorsandtissueTheexpressionofERandPRin60casesofuterinecervixcancer,41casesofCINand40casesofchroniccervicitiswasdetectedbyTheexpressionofER,andPRwasgraduallyreducedinchroniccervicitis,CINanduterinecervixcancer,andthedifferencewassignificantamongthem().TheexpressionofERandPRwasgraduallyreducewiththeelevationofclinicalstageandpathologicalgradeoftumor,butthedifferencewasnotsignicicant().ConclusionEstrogenandProgesterone,ERandPRmayplayacertainroleinthedevelopmentofuterinecervixcancer,andthedetectionofERandPRinuterinecervixcancerandCINmayhelpforestimatingprognosisandinstructingtherapy.

KEYWORDS：Uterinecervixcancer;ER;PR;CIN

宫颈癌在全球妇女中是仅次于乳腺癌居于第二位的常见的恶性肿瘤，在一些发展中国家妇女中其发病率仍居第一位，近年来年轻妇女宫颈癌的发病率呈上升趋势[1]。目前雌激素与子宫内膜癌、卵巢癌及乳腺癌的相关性已被公认，而关于性激素及其受体与宫颈癌的关系存在不同的观点。我们用免疫组化SP法对宫颈癌、宫颈上皮不典型增生(CIN)及慢性宫颈炎组织石蜡标本进行ER、PR检测，分析两者在宫颈癌、CIN及慢性宫颈炎组织中表达的差异，以及两者与宫颈癌中的各项临床病理指标、组织分化的关系及相关性。

1资料与方法

一般资料

收集温州医学院附属第一医院2007年1月至2007年6月间收治的临床资料和病理资料完整的60例患者宫颈癌组织，41例患者CIN组织为试验组，取门诊活检证实为慢性宫颈炎患者的炎性组织40例作为对照组，标本经福尔马林固定，石蜡包埋。所有标本均经术后病理证实，患者术前均未进行化疗、放疗或内分泌治疗。

试验分组

所有标本均再次做HE染色，由2位病理专家再次证实，并将研究对象分为3组。宫颈癌组：60例，年龄±岁，已绝经38例。CIN组：41例，年龄±岁，Ⅰ级14例、Ⅱ级13例、Ⅲ级14例。慢性宫颈炎组：40例，年龄±岁。60例宫颈癌中宫颈鳞癌52例，宫颈腺癌8例。临床分期根据2000年国际妇产科联盟(FIGO)的分期标准，Ⅰ期14例，Ⅱ期26例，Ⅲ期及Ⅳ20例。癌细胞组织分化按照WHO分级标准：1级为高分化，20例;2级为中分化，28例;3级为低分化，12例。

试验方法

病理医生复阅切片，选取能代表癌组织的石蜡块进行切片，切片厚度4μm。采用SP法免疫组织化学染色(链霉素抗生素过氧化酶连接法)，试剂盒购自福建迈新生物试剂公司。严格按照试剂盒说明书方法染色，所有切片染色均在相同条件下进行。具体流程切片烘烤梯度酒精脱蜡高压抗原修复过氧化酶阻断内源性过氧化物酶山羊血清室温下孵育滴加一抗(ER或PR)4℃冰箱孵育过夜滴加二抗室温孵育加链霉素抗生物素过氧化物酶室温下孵育加AEC显色剂显微镜下观察苏木素复染中性树胶封片。

免疫组化染色结果判定

因使用AEC显色，故以核内或胞浆内出现明显的棕红色为阳性表达细胞，使用阳性细胞百分比法,随机选取5个高倍视野进行结果判定。阳性细胞百分比5%定为阳性表达。

统计学处理

采用软件包进行统计学分析。依据资料性质分别进行χ2检验。选取显着性水准α=，为差异有统计学意义。

2结果

ER、PR在慢性宫颈炎、CIN及宫颈癌中的表达

ER、PR在慢性宫颈炎、CIN及宫颈癌组织中主要表达于宫颈鳞状上皮的基底层、腺上皮及间质细胞中。ER全部为核表达,PR也主要为核表达,只有少数鳞状上皮为浆表达或核浆同时表达。各级CIN组织中ER、PR主要表达于鳞状上皮、腺上皮及间质细胞中，表达部位为核表达或浆表达。从慢性宫颈炎到CINⅠ~Ⅲ及宫颈癌,ER、PR阳性表达率逐渐降低。60例宫颈癌14例ER阳性(%),15例PR阳性(%)。(表1)表1ER、PR在慢性宫颈炎、CIN及宫颈癌中的表达

宫颈癌临床分期与ER、PR表达

尽管随着肿瘤临床分期的提高，ER、PR水平呈下降趋势，但差异无显着性(P均)，说明ER、PR的表达水平与肿瘤临床分期关系不明显。(表2)

宫颈癌组织肿瘤细胞病理分级程度与ER、PR表达

随着肿瘤细胞病理分级的升高，ER、PR水平呈下降趋势，但差异无显着性意义(P均)，提示ER、PR的表达水平与肿瘤细胞病理组织分级的关系不明显。(表3)表2宫颈癌ER、PR阳性率与临床分期关系表3宫颈癌ER、PR阳性率与肿瘤细胞病理分级的关系

宫颈癌组绝经前、后的ER、PR阳性率

宫颈癌组绝经前的ER、PR阳性率虽然高于绝经后，但差异无统计学意义()。(表4)表4宫颈癌ER、PR的表达与绝经状态的关系

3讨论

宫颈癌是妇女最常见的生殖道肿瘤。随着宫颈癌发病的年轻化趋势及大规模人群调查显示口服避孕药者发生宫颈癌的风险率上升,宫颈癌的发生与性激素及其受体的关系日益受到广大学者的重视。自有人发现切除卵巢可使乳腺癌肿块明显缩小后，关于雌激素与恶性肿瘤的关系即引起广大学者的关注。目前公认雌、孕激素的作用状态与卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌等肿瘤的发生密切相关,ER、PR可作为这些恶性肿瘤预测预后及是否选用激素治疗的指标，近年来ER、PR与大肠癌、胃腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的关系逐渐见诸文献报道，雌激素与宫颈癌的关系亦逐渐受重视。

ER和PR广泛分布于全身各组织中,其在组织中的表达强度直接反映了雌、孕激素作用状态。雌激素能促进靶细胞增殖,并作为催化剂启动致癌过程和促进癌肿发展，ER、PR与原癌基因cerbA之间具有较高的同源性，体内雌、孕激素升高，可与cerbA结合，从而导致其发生突变或过度表达，引发组织病变或癌变。

如表1所示，在慢性宫颈炎、CINⅠ~Ⅲ及宫颈癌组织中，ER、PR表达率逐渐下降,且有显着性差异。说明CIN和宫颈癌组织雌、孕激素的作用水平明显降低。NonogakiH等也发现绝大多数的CIN和浸润性宫颈鳞癌不表达ER;ChaudhuriB等的研究结果表明宫颈原位癌组织ER阳性表达率降低。以上研究结合本实验结果均说明ER的缺失可能是导致宫颈癌发生的一个机制。

雌激素与宫颈癌的关系目前相关报道较少，最初的研究从口服避孕药(Ocs)与宫颈癌的关系开始。Lacey等调查发现,自70年代以来,宫颈腺癌的发病率与非避孕性激素的使用同时增高,宫颈腺癌的发生与长期口服雌激素有关。近来WHO国际癌症研究会(IARC)的一项研究发现,服用Ocs5～9年的妇女发生宫颈癌的危险是未服用者的3倍,服用达10年以上者可上升到4倍，队列研究的结果进一步显示,6年以上服用避孕药者,其宫颈组织的癌变高发区异常不典型增生有明显进展。目前关于内源性激素与宫颈癌的研究亦存在不同的观点。有报道对宫颈癌患者尿中的雌激素进行测定,发现E2排出量增加,认为患者体内存在雌激素代谢障碍。妊娠期体内雌激素水平较非孕期高25～40倍,可使孕妇子宫颈上皮显着增生,甚至发生类似不典型增生或原位癌的改变,但产后可逐渐恢复正常。王金桃等发现内源性雌、孕激素与宫颈癌的发生有密切的关系，尤其是雌激素与宫颈癌的相关性不受绝经因素的影响，无论绝经与否，宫颈癌患者的E2含量均明显高于子宫肌瘤这一雌激素依赖性疾病，而宫颈癌组ER、PR阳性率明显低于子宫肌瘤组。近年研究亦发现随着CIN病变程度的增加，ERα的表达逐渐减弱，二者存负相关，表明ERα表达减弱与宫颈病变进展有一定的关系。YamazawaK研究发现ER转录高表达的妇女子宫颈更容易受HPV的感染，而目前HPV被公认是宫颈癌的重要诱因，ER在由于宫颈HPV感染所引起的宫颈癌中可能起重要的作用。这说明雌激素可能是宫颈癌的一个诱因，可能与移行带雌、孕激素受体表达明显高于宫颈其它部位有关,未成熟鳞状上皮化生组织中雌、孕激素受体水平明显增高，失去对宫颈上皮正常生长的控制[10]。ER、PR在宫颈癌组织中含量较低的原因，可能是由于宫颈癌患者体内E2和P水平较高，和相应受体结合导致了受体含量降低有关。FonsecaMoutinho等[11]在29例Ⅰa1期宫颈微小浸润癌中取距离浸润病变至少2mm的CINⅢ组织,与25例既往无浸润癌病史的CINⅢ组织进行免疫组化研究，这25例CINⅢ患者至少经过30个月的随访而疾病没有出现进展,所以认为她们属于低危亚群，前者在ER、PR、Bcl的免疫组化染色中表达更常见、程度更强。因而认为,ER、PR、Bcl联合检测是一个独立的有价值的CINⅢ预后方法。

关于宫颈癌ER和PR的表达状态与临床分期及组织学分级的关系,各家说法不一。HanSW等[12]认为癌组织ER、PR的表达状态与癌的组织分化程度、临床分期等密切相关。沈铿等[13]的研究结果显示ER、PR表达状态与宫颈鳞癌的分化程度无关,无论分化程度的高低,宫颈鳞癌组织ER、PR均缺失表达或表达率极低。

本组资料显示ER、PR阳性率随临床期别增加而下降,但差异无显着性()，ER、PR阳性率随肿瘤细胞病理分级的升高而降低,但差异无显着性意义(),可能与阳性标本例数不够有关，其关系需更大样本的研究来证实。随着癌组织学分级的增加，ER、PR阳性率逐渐下降，其原因可能是组织癌变后,细胞分化不成熟,细胞内酶功能变化,线粒体变性,内质网减少,核仁增加,因而影响了受体的合成,分化差的癌组织受体含量低。对宫颈癌组织测定ER、PR水平是非常必要的,可作为肿瘤的一种生物学指标。

有关宫颈癌的ER和PR与绝经状态的关系已有报道,但结果不一致。沈铿等[13]认为虽然宫颈癌的ER水平与绝经状态无关,但绝经后宫颈癌的PR水平却明显低于绝经前。然而,大多数研究结果则显示,宫颈癌的ER和PR与绝经状态无关。本研究中宫颈癌组绝经前的ER、PR阳性率虽然均高于绝经后，但差异无统计学意义。宫颈癌的ER、PR的表达与绝经状态的关系需

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