从重症感染治疗看碳青霉烯进展

从重症感染治疗看碳青霉烯进展第一页，共五十一页，编辑于2023年，星期六ATS-IDSA指南推荐的重症感染治疗方案碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择碳青霉烯在中国的耐药情况及其价值内容第二页，共五十一页，编辑于2023年，星期六

ATS-IDSA指南推荐的

重症感染治疗方案第三页，共五十一页，编辑于2023年，星期六重症（院内）感染医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房(ICU)最常见、最严重的感染，死亡率很高。HAP是死亡率和病死率的重要原因（>20％）。虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍高达30－50%。医院获得性肺炎和严重脓毒血症的不恰当治疗增加死亡率。KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.KollefMH.Chest1999;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.VanderPollT.LancetInfectDis2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.第四页，共五十一页，编辑于2023年，星期六针对严重感染的治疗学方案“一开始就控制它”

适当的经验疗法早期有效治疗的重要性，治疗不及时将导致患者发病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加时尤显重要：耐药肺炎链球菌、社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、超广谱β－内酰胺酶耐药菌、多重耐药菌ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第五页，共五十一页，编辑于2023年，星期六达成共识的重症感染抗生素治疗模式

降阶梯治疗

Ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙ初始适当经验治疗重视适时降级应用最广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本－效益比第六页，共五十一页，编辑于2023年，星期六降阶梯治疗适用的患者HAPVAP菌血症严重败血症重症社区获得性肺炎脑膜炎第七页，共五十一页，编辑于2023年，星期六

与治疗有效者相比起始治疗失败者的并发症（58%vs24%）起始治疗失败者的总体死亡率（27%vs4%）起始治疗失败者并发症和总体死亡率均明显升高（P＜0.001）起始治疗至关重要ArchInternMed.2004:164:502-508第八页，共五十一页，编辑于2023年，星期六起始治疗失败的危险因素

起始治疗失败的独立性因素年龄（＞65岁）（OR，0.35）革兰阴性菌肺炎（OR，4.34）肺炎严重性指数评分（PROT)>90（OR，2.75）军团杆菌肺炎（OR，2.71）、不规范抗生素治疗（OR，2.51）多发大叶性肺炎（OR，1.81）ArchInternMed.2004:164:502-508第九页，共五十一页，编辑于2023年，星期六ICU起始不适当治疗对重症HAP或败血症患者死亡率*的影响0%20%40%60%80%100%Luna,1997（VAP）Ibrahim,2000（血行感染）Kollef,1998Harbarth,2003（血行感染）Rello,1997Alvarez-Lerma,1996(HAP）起始适当治疗起始不适当治疗Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.死亡率Valles,2003（血行感染）24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.第十页，共五十一页，编辑于2023年，星期六HAP、VAP以及HCAP

起始经验性抗生素治疗原则HAP、VAP或HCAP疑似（所有严重疾病）迟发（≥5天）或具有多重耐药（MDR）病原菌危险因素否是窄谱抗生素治疗针对MDR病原菌的广谱抗生素治疗ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期六2005ATS指南

HAP、HCAP和VAP—MDR的危险因素先前90d内接受过抗菌药物住院≥5d在社区或医院病房中存在高频率耐药菌HCAP存在危险因素最近90d内住院≥2次居住在护理之家或护理机构家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d内慢性透析治疗家庭伤口护理家庭成员携带MDR病原体免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期六选择起始适当治疗应考虑的因素患者资料：-有无危险因素-严重程度-HAP或VAP发生时间（住院时间）-既往抗生素使用区域微生物学和细菌耐药模式药物代动力学和药效学正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂联合治疗的必要性预期的临床转归Karam,GeorgeH,etal.CritCareMed2003;31（2）:648–650SchentagJJ,etal.ClinInfectDis1998,26:1204-1214.YoungRJ,etal.JAntimicrobChemother1997,40:269-273第十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期六这个病人是不是肺炎？呼吸系统症状老年病人神志不清CXRautomatedchestradiographEmergMedClinNAm26(2008)389–411CXR脓血症支气管炎哮喘COPD心肌梗死充血性心衰肺栓塞CNS疾病肿瘤等肺炎注意患者原有基础疾病的恶化注意：充血性心衰、急性心肌炎以及发热第十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期六CAP、HCAP、HAP和VAP病死率比较Chest.2005;128:3854-3862P>0.05P<0.0001P<0.0001第十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期六CAPHCAPHAP和VAPCAPHCAPHAP/VAP发病率，死亡率多重耐药菌感染ClinicalInfectiousDiseases2008;46:S296–334第十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期六院内获得性肺炎的致病菌分布《热带医学杂志》2005年06期革兰阴性菌主要为：铜绿假单胞菌19.1%克雷伯菌15.5%大肠杆菌11.3%第十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期六18医院内肺炎病原早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数第十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期六晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗建议MDR铜绿（PA）产ESBL肺克不动杆菌抗PA头孢（头孢吡肟、头孢他啶），或抗PA碳青霉烯类，或β-内酰胺/酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）+抗PA-氟喹诺酮类（环丙、左氧），或氨基糖甙（阿米卡星、庆大、妥布）MRSA利奈唑胺或万古霉素军团菌MAL或FQsAJRCCM2005；171：388第十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯是重症感染

起始适当经验治疗的最佳选择第二十页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯在重症感染治疗中的地位对存在潜在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的广谱β-内酰胺类抗生素产ESBL的肠杆菌：“碳青霉烯是可靠的选择”不动杆菌属：“始终最有效的为碳青霉烯类”碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第二十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期六第1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌(如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱(如厄他培南)。适应于社区获得性感染。第2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效(如亚胺培南和美罗培南)。适用于医院获得性感染。第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类

(目前尚未上市)碳青霉烯类药物的分类*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542第二十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯类抗生素的发展史美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）亚胺培南硫霉素1994年1985年1980年1976年2002年2008年厄他培南(怡万之,默沙东）比阿培南（安信，先声药业）亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）第二十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期六

广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌、多重耐药菌及产β-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔的速度更快稳定：对绝大多数ß-内酰胺酶高度稳定碳青霉烯类抗生素的共同特点第二十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期六

抗生素对不同-内酰胺酶的敏感性对照

TEM1ESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz S S/RRR3rdG.C. S R/S RR4thG.C. SR/SSRAztreonum SRRR/SCarbapenemSSSRAmpicillin–氨苄西林Pip/Taz–哌拉西林3rdG.C.、4thG.C.三、四代头孢Aztreonum–氨曲南Carbapenem-碳青霉烯第二十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯抗生素的临床应用适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染适用于各种产酶细菌引起的感染在重度感染的“降阶梯治疗”中，作为经验性治疗的首选药物之一较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药物第二十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期六现有的碳青霉烯类抗生素亚胺培南易于被人体肾脱氢肽酶－I水解,因此需要联合DHP-I抑制剂（西司他丁）来抑制毒性代谢产物的增多。帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使用。美罗培南/比阿培南/厄他培南/多尼培南可抵抗肾脏分解作用厄他培南T½超过4小时，允许每日一次给药；然而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区获得性肺炎中的使用(不是严重的院内感染)第二十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期六比阿培南对人肾脱氢肽酶(DHP-1)的稳定性对人肾脱氢肽酶(DHP-1)的稳定性（体外试验）第二十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期六作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）PBP2易被吞噬细胞吞噬内毒素游离量少阻止细胞伸长细胞壁表面积小初期杀菌力强难于被巨噬细胞吞噬内毒素游离量多组织细胞隔合成细胞壁表面积大初期杀菌力弱作用部位形态变化球形丝状化与PBP2或与PBP3任何一方的亲和性强，细菌的形态将发生不同的变化PBP3第二十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉素类抗生素的作用机制（铜绿假单胞菌）IPMPAPMBIPMMEPMDRPMCAZ（头孢）亲和性PBP2◎○×PBP3△◎◎形态变化球形球形＆细丝细丝内毒素游离量极少多多吞噬细胞的吞噬易吞噬难吞噬难吞噬初期杀菌力极强略弱弱根据横地高志：化学疗法的领域18（S-2）：20-24,2002賀来満夫等：JJA57（1）：1-10,2004生方公子等：Chemotherapy,42（S-4）：20-25,1994藤村享滋等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：57-70，2005西野武志等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：32-46，2005作表第三十页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯的抗菌活性比较帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美罗培南接近。对革兰阳性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亚胺培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。对革兰阴性杆菌的抗菌活性：比阿培南、美罗培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性：比阿培南最强第三十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期六细菌外膜模型(Modelofcellenvelope)内膜胞浆间隙碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性PorinMembraneFusionProteinOmp通道Effluxpump外排泵JInfectChemother(1999)5:168-170第三十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期六铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制耐药机理一AmpC酶细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶oprM外膜肽聚糖细胞膜碱性氨基酸MexB泵（膜转运体）PBPs??MexAOprD2比阿培南亚胺培南辅助蛋白（融合蛋白）外膜通过性低下（oprD2缺损）+美罗培南耐药机理二外膜通道第三十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯的耐药机制比较与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药美罗培南基本不受D2通道缺失的影响MexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性美罗培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物第三十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯的不良反应比较美国FDA要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱发惊厥的风险。亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳青霉烯类抗生素。动物试验的结果显示，亚胺培南与γ-氨基丁酸受体（GABA-receptor）的亲和力要远远高于比阿培南和美罗培南。在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有1/3的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。第三十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期六比阿培南中枢神经系统毒性更少抽搐——增强效应（静脉注射，小鼠）第三十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯（亚胺培南/美罗培南）在中国的耐药情况第三十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期六汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.大肠埃希菌的ESBLs检出率为38.9％研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2005版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2005年中国CHINET

3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率第三十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期六肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率39.1％汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2005版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2005年中国CHINET

2221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率第三十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期六敏感率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟环丙沙星阿米卡星汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2005版）进行细菌耐药性监测。2005年中国CHINET

2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率第四十页，共五十一页，编辑于2023年，星期六敏感率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟环丙沙星阿米卡星研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2005版）进行细菌耐药性监测。汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.2005年中国CHINET

2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率第四十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期六卫生部全国细菌耐药监测基础网

2006-2007年度结果共分离菌株108137株，包括革兰阳性菌33278株，占30.8%，革兰阴性菌74859株，占69.2%G+G-Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告第四十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期六R%Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告卫生部全国细菌耐药监测基础网2006-2007年度结果

大肠和肺克第四十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期六卫生部全国细菌耐药监测基础网2006-2007年度结果

ESBL地区大肠肺克华北23.615.9东北47.440.4华东27.415.6中南55.238.9西北47.129.8西南37.529.1全国35.324.6我国不同地区大肠和肺克的ESBL发生率%Ref：卫生部全国细菌耐