药品注册菜鸟晋级全攻略

药品注册菜鸟晋级全攻略开章辟义，一般都要交待几句大道理，我也按此八股文风，先来点儿官面话：外行往往有点儿偏见，以为搞注册很简单的，不需要太多智商。我可以负责任的说，这个观点，是错误的。作为做注册的人，虽然未必要求某一项专业技术造诣精深，但是，一个高层次的注册高手，也需要有广博的见闻，丰富的资源，以及深厚的专业底蕴；需要具备快速全面的信息搜集能力，迅速高效的归纳整合能力，以及准确的分析判断能力；需要精晓国内外的相关法律和技术要求，能在法规限定的空间中扭转腾挪，趋利避害。好了，还是进入主题，说说晋级攻略。一、级数设定如果你是刚入行的新丁，一定很想搞明白做注册到底是怎样的工作吧？在以往的讨论中，我们暂时的把注册人员定位为四级，分别是：初级、中级、高级和特级。（一）初级（P级）这个级别的，最下游的基本上是“跑”注册，先是复印装订资料，然后来回于各有关部门和机构。通过学习，逐渐加深对法规的理解。而后，对基本法规《药品注册管理办法》注册程序和要求方面章节比较熟悉了；知道监测期、过渡期、新药保护期、中药行政保护、行政保护、专利保护的意义；能够从法律上分析一个药能不能报，按几类报，需要哪些证明性文件和申报资料；哪些要试验资料，哪些可以用文献替代；哪些可以免临床，哪些必须做生物等效性；能够写一些文献资料和综述资料。——这时，是从体力劳动向脑力劳动的过渡。然而，切不可长期停留在这个阶段，此阶段的工作也就是“文秘”+“业务员”。论写材料，上不了档次，还不能发表；论跑腿办事，又不如做市场的人有利可图；对法规知其然而不知其所以然，往往理解僵化（看山是山，看水是水）；上不上下不下，高不成低不就的，颇为尴尬。（二）中级（M级）这个级别的，能力比之初级更高些，因为劳动更加需要智力。基本上，此阶段的注册立项人员应该是科研出身的，或者是生产出身的。会从研发和生产的角度思考问题，懂试验操作；熟悉行业市场，能估计产品的前景。中级者，立项时就不单只考虑到法律限制了，同时还能评价该品种的试验、生产难度和风险；积累了相当的资源，善于查询文献，会高效快速的搜集到所需信息，并作出分析判断；能把握审评原则和技术要求，检查出实验设计中所犯的技术问题；能非常敏感的发现申报资料中的技术错误（比如加强破坏试验做得是否合理，图谱分离度、基线、拖尾及设置量程等是否符合要求），可看出有无方法学设计错误（比如正交试验设计是否合理、有无设空白，药理试验的动物模型是否合理、与功能主治或适应症是否一致，毒理的指标和脏器是否符合要求，统计学是否合理等），对试验结果和结论有判断能力（结构确认的解谱是否正确，工艺收率或制剂处方是否合理等）。中级者，能以科研的眼光去理解法规和技术要求，指导研发，对申报资料给予技术把关。——这个阶段，“注册”和“研发”以及“生产”之间的界限逐渐模糊，透过法规条款，看到的是其技术内核；透过审评原则，看到的是理论分析（看山不是山，看水不是水）。唯其如此，才能够将注册立项的专业性引向深入。（三）高级（S级）这个级别的，就是更牛的人了，对法规，一瞥就将其要害和破绽尽收眼底；这些牛人不一定有多好的试验操作功底，但是会高屋建瓴的思考问题，能直指研发的命脉；以知识为资本，进退稽让之间，尽显风流。比如同时深谙专利书写或破坏，一念之间，进可攻退可守；擅于研究世界范围的专利药物，密切跟踪全球新药动态，发掘me-too、抢仿、抢注的机会；眼光放在国外，致力于投资策划，着力于新药立项（真正的新药，而不是所谓的改剂型）；谙熟国内外的法规，懂得钻法规的空子；熟悉药品研发、申报、生产、销售的一条龙全过程，人脉深厚。这个层次上，法规和技术要求又不是重点了，法规一眼看到底，却条理干净，不留渣滓（所谓看山还是山，看水还是水也）。——这是注册专员的高级阶段。（四）特级（X级）这所谓的“特”级，是“特殊”的“特”，是“中国特色”的“特”。也就是指那些“能作大事”，变不可能为可能的魔法师。比如：某个药按正常程序，需要两年才能获证，特级大师出手，几个月搞定；几家拼杀首仿首批时，邀来特级大师助拳，则可以慢打快，后发而先至；某些明显不符合注册要求的药，也能够使其起死回生。可谓造化神奇啊。不过，令人遗憾的是，这些“特级”高手没有一个是修炼光明法术的，全部都是黑暗系人士，见不得光。尤其在当前的大环境下，能不能自保都有些成问题了。而且正是这些“特级”，不遵守游戏规则，败坏了行业。可见，一方面，现在特级的风光不再了，另一方面，特级者，君子弗为。二、必备武器上面说了分级，相信各人对自己何去何从应该有个判断了。那么，READY？GO！哎，等会儿，你总不能空着手上阵吧，要出来混，首先需打点车马备齐兵器，现在，我大致的说说，你一路斩将通关，需要哪些武器。（一）基本武器以下都是最基本的武器，但虽然基本，却是一天都离不开的。①国内政府网站国家药监局网站和审评中心网站是必须重点掌握的，必须对其所有内容和使用方法都一清二楚，尤其是药监局的法规公告（特别是药品注册管理办法一定要每句话都看熟看烂），而今年开张的国家局受理中心里面有很多以前没有详细公布的受理要求和文本样板，要留意学习。审评中心的电子刊物和指导原则，需要每日不辍的跟踪学习；而涉及标准品和检验中检所是必须去的，涉及标准的管理和转正要到药典会，涉及中药保护则是中保办······，都要熟门熟路才行。其他的什么认证中心啊、培训中心啊、以及卫生部之类的，也是要经常去逛逛的。此外，我们还要偶尔去一些其他的网站，比如说知识产权局或者发改委什么的，所以，也需要熟悉。需要指出的是，高度的掌握和灵活应用政府网站，必须刻苦练习，不要指望别人教你，自己多试试就会了；也不要学了一两招就沾沾自喜不思进取，要尽可能的熟悉每一个部分。——有时候资源不必多，只要会用，往往仅国家局的数据库就足以解决很多问题了，可以参考实例：这个品种可以仿制吗。②国外政府（或者境外政府）网站美国的FDA无疑是必须要常去看看的，如果一个做注册的，都没有上过FDA的网，说出去是会别人鄙视的。其中内容广大，加上语言障碍，需要很长时间才能摸清门道。园子里风色尘音战友在本版【五月份专题讨论】中，对FDA和倭国官方相关网站查询途径做了很有建设性的介绍，并且对各种数据库进行了归纳，值得参考。对香港中成药有兴趣的，香港中医药管委会也不妨去看看。更多关于香港中药的内容，可参考moliliao的香港注册政策分析。其他的，就看各人的兴趣和需要了，通常，欧洲药品质量管理局（EDQM）也是很多人关注的地方。更多的介绍，请参考wangtao兄在本版【五月份专题讨论】中的介绍。③国内外权威网站这类网站很多，学术期刊搜索网站最为常用的是HighWire和Medline等等；此外一些协会比如说国际药用辅料协会等也是需要知道的；更多的，大家自己去看：药学专业常用网址。④技术要求首先，是指导原则。很多问题，比如说“怎么做有关物质”啊，“如何计中试规模”啊，“质量标准的方法学咋做”啊，其实都在审评中心的一系列已公布和未公布的指导原则中有详述了，已公布的指导原则可在药监局网站下载，未公布的指导原则见此处。指导原则是一定要深入学习的，它是技术审评的基本尺度。其次，是审评中心的电子刊物，里面后很多审评思路，必须高度重视，时刻学习。此外，还有些历史沿革的问题需要注意。比如，以前有《中药新药研究的技术要求》、《中药新药药学研究指南》、《中药新药药理学研究指南》等等，但是，其中有一些内容，在审评中心新修订的《指导原则》中已经有了更高的要求（比如急毒长毒），这时候再参考老的技术要求或研究指南就会被误导，适得其反，需要用最新的《指导原则》和《电子刊物》来武装自己；然而，有些内容，比如对中药质量研究中“鉴别”和“含量测定”的要求，尚没有新的《指导原则》，这时，还是需要参考老的《中药新药研究的技术要求》。总之，不管是新装备还是老兵器，都要使用熟练，什么时候该用什么武器，必须得心应手。再有，就是ICH（国际人用药注册技术协调会议）的系列GUIDANCES，中国把它翻译成中文出书，就是所谓的《药品注册的国际技术要求》，分为质量、安全性和临床3部分，鉴于国内的审评思路基本上是跟在人家PG后面定的，所以，大家有空还是可以看看。（二）大规模装备和辎重之所以叫做“大规模”，是因为其内容多，容量大，所谓大军未动，粮草先行，这些就相当于后勤辎重。①中国药典不要以为有本《中国药典2005》就可以臭P，什么2000、95、90、85、77······各版本的你最好都要有，以防遇到一些新版药典没有收载的古董药。同时，与药典配套的中药TLC图谱集，红外光谱集，色谱集等等，也都要找来压箱底。手有余粮，心里才不慌。②部颁标准，地标升国标，地方标准，转正标准等由于历史原因，一段时期以来中国的药品标准是比较混乱的。想知道更详细的，不妨参考：关于药品标准的分类、而且，由于国情决定，我们的很多品种立项，还是离不开“已有标准仿制”和“已有标准改剂型”，但并非所有的标准都可以仿，所以，哪些情况可以仿制或改剂标准，是个必须知道的问题，可参考：可以作为已有国家标准的药品。至于怎样把这所有的标准都搞到你的硬盘去，就看你的检索本事了。这区区小事不要求助麻烦别人，自己在园子里找，如果你连这点儿搜索技巧都没有，建议你还是改行算了。③其他国标和行标有时候，比如说有些药用辅料，查不到药政部门颁布的标准，却有国标和行业标准，所以，还要练练这方面的冷门，可去：中国标准服务网。④各国药典我们不能闭门造车，所以各国的药典也是需要借鉴的，倭国药典14（JP14）好说，人家是网上免费看的（这一点不服不行）；其他的如美国药典（USP，可在此在线查询27版）、欧洲药典（EP）以及英国药典（BP），最好都搞到，也可以去药典在线在线查。——同样，这些在网上搜一搜就能得到的东西，不要求助了，当是修炼自己的搜索基本功好了。而如果你搞到印度药典（IP）之类的冷门奇形兵器，一定要上传共享一下。加分没问题的，就算版主不给你加分，我也转移积分给你。（三）精密工具这些东西，用途可能非常有限，功能也未必都强大。但是，在特定的条件下非常顺手，迅速高效。①特色网站比如你需要毒性数据，光是去查HighWire、Medline、elsevier什么的，也许是不够的。这时候用TOXNET，往往就可以搞定，如果还查不到，不妨再去哥伦比亚环境研究中心看看，或者，到美国疾控中心职业安全健康国家研究所找找。此外还有中科院化学物质毒性数据库、MSDS等。也许就会有所获斩。再比如，想知道国内的标准出处，无疑是in4t搜索来得最方便；最近又有个非常有中国特色的开时医药问世，都是很好用的网站。至于查专利，国内的可以去中国专利信息网，我认为要比知识产权局的专利检索方便；而国外的专利除了到世界知识产权组织、美国专利商标局、欧洲专利局等之外，也可以用IPDL或SearchingPAJ。更多的介绍见国外专利网站，以及国家科学数字图书馆化学信息网的专利检索所介绍的链接。如果要大量的查询，不妨使用专利查询软件，可参考：专利软件、国外专利软件比较和专利下载工具软件—GetIPDL等文，自己磨练，自己选择——总有一款适合你。而想要知道某个化学物质的分子式、IR、NMR、MS图谱等等信息，可以找NISTChemistryWebBook之类的网站。有时候啊，我们还想看点闲篇，不一定是非常专业的文献，而是写比较通俗和文科一些的文章，那么我认为中国人大复印资料是你的一个选择。还有，查文献时经常无可避免的要碰到些非英文的外语，比如“としてプロピレングリコール”、“нейтральнаясуспензиясвиногомонокомпонентногоинсулина”什么的，虽然文章不长，甚至就是几个单词，但是你看不懂，怎么办？这时，你就需要一些免费的多语言在线翻译工具如：FreeOnlineTranslator、FreeTranslationOnline、FreeTranslation等，当然，如何选择并使用这些网站需要一定的练习和技巧，但总的来说，很简单。……这些工具，只要充分利用，往往会发挥很大的威力，请勤加磨砺。②期刊文献全文网站CNKI、维普、万方什么的，是最基本的了。丁香园禁止传播上述网站的密码，但有心人自可从其他渠道获得。这也是对信息搜集能力的考验，连这都搞不定，是无法晋级的。超星图书馆，书生之家什么的，也是必备的资源。提醒：看见好书，先下载了再说，否则后悔莫及（很多超星以前可以下载的书都不断的“失踪”了，除非是一些大学的内部超星，否则得不到）。——血淋淋的教训：只有资料下到了硬盘，然后刻2份以上的光盘备份，才能安心。国外的全文，涉及代理，那就是“高级装备”了，后面再说。③统计年鉴这个小工具有时候会被人忽略，但是很多商机，是能从中寻求的。统计年鉴包括行业统计，经贸委、统计局数据等等。比如《国家经贸委的医药统计年报》、《2004中国医药统计年鉴.I,企业篇》、《2004中国医药统计年鉴.II,产品篇》等等。④工具书你要是谈药理实验方法，不晓得徐淑云的《药理实验方法学》，一定会被鄙视；要是论药剂，不知道陆彬的《药物新剂型与新技术》，平其能的《现代药剂学》，以及《工业药剂学》，说明你的眼界还没有打开；聊辅料，没有郑俊民译《药用辅料手册》、候惠民的《药用辅料大全》或《药用辅料应用技术第二版》，那还是再修炼修炼吧；而搞分子生物学的，没有看《分子克隆》和《精编分子生物学实验指南》，不如不谈······。每个领域，都有比较权威的工具书，即便是做注册的不需要精细研究，也要常看以知道个大略，否则知识永远提高不上去。其他的书，比如《实用药学人员专利教程》之类，虽非“专业书”，但对于拓展知识面，是很有帮助的，有空也要浏览（《实用药学人员专利教程》有些内容有些老，但是基本的框架还是有益的）；而《当代结构药物全集》等书，也不要小看，有些信息（比如商品名啊，合成路线啊）可以从中获得；另外一些介绍GCP、CLP、GMP的书，也是开卷有益的，说不定哪一天，你就用上了。我们不一定要把每本书都背一遍，但是，每本书有什么特点，有哪些内容大致要知道，起码要把目录看熟，一遇到问题，脑子里刷的一下能想到那本书，就差不多可以了。——当然，你要愿意深入学习，那是更好，就怕没那么好的精力。而作为注册人员，《药品注册指南》和《最新药品注册技术精讲》两本书，还是应该看看的，虽不见得怎么高深，但毕竟是比较系统的阐述，目前很少有人经过系统的注册培训，而自学成才的，难免有没修炼到的气门死穴，有本这样的书系统地学一遍，以掘遗补漏，还是好的。⑤市场分析报告作为立项来所，有一份现成的市场分析是有所帮助的，当然，也不要指望国内的那些市场分析报告能有多真实和多有水平。这些玩意儿日常就应该积极地搜集，而不是急到要用了才满世界求助。而国外的市场分析报告，尤其是股票分析师写的个股和行业分析报告，具有很大利用和参考价值，因为它涵盖技术、市场、专利、竞争力、产品优劣、疗效、毒副作用、性价比、开发周期、风险、未来趋势等，因为很专业，而且都有出处和依据，比较可信和有利用价值。美国数百家生物医药上市公司的年报、季报、招股书、股票分析、行业分析、风险投资商的项目介绍，以及投资论坛的许多资料，其实是我们研究和收集的资料来源，对于英文好的专业人员，很容易检索到。网上SEC备案的基本是免费的，股票分析师的报告也有相当部分是免费的。（四）高级装备这些装备之所以“高级”，是因为它们是你往高层次走的有力武器。①专业数据库MERCK、PDR、BRANDS之类的就不谈了，有些难以得到的数据库如CAonCD，PHARMAPROJECT，ADIS、ELSEVIER全文等，相当的不易获得（当然牛B研究所除外），这些都是高级装备，虽然没有也不至于活不下去，但是有这些武器，有利于往高层次上走。②新药信息和药研动态SCRIP、数图药讯、全球药研动态之类。菜鸟们不要眼馋，这些东西，没有相应的积累，看了也体会不了其中三味。所以，先打好基础再看不迟。③欧美等国的法规和指南眼光向外，致力于向更高的层次挑战，发达国家的经验和做法必须学习；尤其在中国国际化的态势下，亟缺这方面的专家。所以，行有余力，可以转战西域。④专业外语这基本上也属于内功，非朝夕可成。没有投机取巧的可能，但一般也不会走火入魔。一朝功成，使起各般兵器，无不威力大增。（五）诀窍秘籍因为是在丁香园，就只说丁香园。大家一定要明白，丁香园就是秘籍库，就是藏宝窟，就看你用不用心挖掘，会不会挖掘了。其实也很简单，多读多看多搜索，如此而已。当然有的宝贝被积分限制，你不要愤愤不平，看过武侠玄幻小说么？哪个宝库不是有机关或者守护兽的？这点点困难都克服不了，如何过五关斩六将？（六）内功除了上面所说的“专业外语”外，还有很多必须修炼的基本内功心法，没有内力，外门兵器炼得再好，也称不上高手；因为专业外语层次高一些，而且类似于“乾坤大挪移”，需要有更基本的内功支持，否则没法子练，所以我将其划到“高级装备”中，而以下的，都是最基本的内功：①查找能力想查什么信息，地球上有，而又不是国家或商业机密的，就都可以得到，这就是境界。②归纳能力搜来了满钵满筐的货色，还要能够甄别，整理并整合，这才是本事。③分析解决能力庖丁解牛，万法归宗，一切都是为了解决问题。这是根本。④专业积累这就相当于是扎马步和走梅花桩，全靠日积月累了。⑤信息更新速度我们这行，其实也都是靠“天”吃饭的，“天色”一变，风水也就变了；所以，善观天象，四路通畅八方顺达，观一叶而知秋，也是本事。——对信息情报，要像记者一样的敏感。SFDA的什么新举措，你居然是网上公布的第二天才知道的话，说明已经有些迟钝了。（七）秘密武器其实，也都是一些未公开的诀窍，但既然是“秘密”，我也不讲太多，大概归纳一下：①别人炼的法宝都是别人辛苦炼出来的宝贝，不会轻易给你；就算给你，可能也不见得合用，所以，我们还是鼓励自己炼。②自己炼的法宝比如，上述的各种武器的混合使用，勤加练习，自会研究出一套漂亮的组合拳。格斗高手都知道，真正的王牌绝招不是那些华丽的“超必杀技”，反而往往是一些简单拳脚组成的组合拳。所以，苦练多兵器配合作战，是炼制法宝的重要法门。组合拳的实例，可参见lws1224041战友的《立项前的资料查询－－119模式》。当然，有些刻苦的人，不吝九天揽月，可以穷经年之力，自己开发出新武器，虽有些匠气，但毕竟已是高手之列，也着实令人敬佩。目前有一些已经公开的比如中药材标准大全汇总目录等，