第三十八章抗菌药物概论

药药理学pharmacology锋第三垦十八扭章喉抗菌淡药物损概论第一节抗菌药物的常用术语抗菌药（antibacterialdrugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）。抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin）、第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。抑菌药（bacteriostaticdrugs）是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如β-内酰胺类抗生素。化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。但应注意，对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。抗菌药后效应（postantibioticeffect，PAE）指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。SHAPE首次接触效应（firstexposeeffect）是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。第二节抗菌药物的作用机制一、传统抗菌药物作用的机制1．抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，而人体细胞无细胞壁，这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细菌细胞壁是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与机体相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。G+菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50%～80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。G-菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%～10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。G-菌细胞壁与G+菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，是G-菌对外界的保护屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶进入胞内。青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头孢菌素的化学结构相似，它们都属于β-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。2．改变胞浆膜的通透性多肽类抗生素如多粘菌素E(polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物两性霉素B（amphotericin）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。3．抑制蛋白质的合成细菌核糖体为70S，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体为80S，可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物在临床常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段：=1\*GB3①起始阶段：氨基苷类抗生素阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物的形成；=2\*GB3②肽链延伸阶段：四环素类抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用；氯霉素和林可霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶。=3\*GB3③终止阶段：氨基苷类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。拢4倘．影拿响核锣酸和拣叶酸经代谢恰喹诺画酮类稀（洁qu妙in珍ol绞on慕es勿）驼抑制渐细菌驱DN屿A蛮回旋尺酶，嫁从而奖抑制缺细菌僵的宋DN炕A庄复制点产生例杀菌酸作用粮；利爬福平远（量ri篇fa朴mp盼ic江in俭）特份异性损地抑犬制细鞠菌扯DN逃A鹊依赖喉的五RN趣A顿多聚托酶，飘阻碍掌mR箭NA奴的合真成而祸杀灭尚细菌须。细瘦菌不辅能利聚用环割境中将的叶疮酸（翠fo肃li第c轧ac径id画），线而必立须自俯身合马成叶丰酸供外菌体凯使用规。细晶菌以构蝶啶蜂、对采氨苯扰甲酸奏（怪PA拆BA胶）为贸原料毛，在胞二氢筐蝶酸值合酶晌作用森下生殊成二仓氢蝶史酸，耻二氢腊蝶酸浮与谷毕氨酸谨生成其二氢锋叶酸怠，在制二氢对叶酸逐还原舱酶的候作用伴形成行四氢老叶酸洽，四哪氢叶胜酸作傻为一眠碳单册位载搭体的北辅酶蒜参与辨了嘧累啶核吸苷酸穗和嘌战呤核章苷酸积的合瓶成。悠磺胺颂类与哈PA酿BA鄙结构帖相似腹，与包PA中BA狠竟争禾二氢啄蝶酸和合酶飞，影抓响细黎菌体峰内的古叶酸疯代谢寿，由营于叶喉酸缺巡乏，妨细菌损体内亡核苷希酸合坟成受缝阻，套导致嗓细菌级生长尿繁殖瓣不能疾进行骂。盲二、登具有贵新作壳用机欢制的认抗生怜素探宿索测微生筹物对绍作用附机制输相同招的或愈化学欠结构递相似败的抗铲生素族都有驰交叉搅耐药每性，蜻探索坏开发洁具有埋全新健作用歪机制轿或全驾新结扶构的斩化合宾物是筒克服残现有尝抗生让素耐玻药性悬的重敲要的先途径项之一央。汲纤取新脾理论萝，采劝用新雪技术解，建爆立新将模型她，进踏行高帝通量宁筛选斥，可治获得阻具有翅新作塑用机懒制的叮天然颠物，懂但往病往因朴活性给、毒服性、辱溶解翠性、拳生物错利用摔度等梦问题脸，需蜂适当非进行枝结构哀修饰寺，以点期优唉化成窃新药盏。驱近年凤颇受击关注骂的报扣道有尼：感①遮肽脱袭甲酰屡基酶拐抑制贞剂研之究：巡肽脱管甲酰赚基酶军(p劈ep朽ti疼de赤d亚ef困or乐my肥la栋se识)为贵细菌奶必要叙的金惑属酶四，催胶化新芝合成拨细菌爬蛋白祸的N虽-崭甲酰扛甲硫瞒氨酸辅脱去洽甲酰所基，屡是原岁核细内胞蛋赠白合拣成的们关键框一步盼，但陶对哺督乳动伙物细席胞蛋组白合御成无稿影响湖，为杆一良街好筛桨选靶更位。劫放线后菌产牢生的丹Ac充ti围no弓ni搂n挡活性喘强，脉但不径吸收绸，不球能应榜用，到而合忧成的前BB诊-3淡49粗7、么BB财-3蜡86刘98勉、L舱BM插41财5丢(N颗VP厚-P叮DF君38队6,维V俗RC拌18追87笑)、慌VR抵C-炭33箩24赏与枣VR虫C-户48夏87走等多蹈种异网羟肟间酸与笼N-测甲弟酰羟魄胺类悲化合依物对授呼吸蒸道革摸兰阳句性细僚菌包象括耐忌喹诺假酮、静青霉庸素的胜肺炎艳链球冻菌与捧MR获SA砖等卵有良词好抗妄菌作犁用，姻其中寻LM贴B4躬15非与B电B-递38搭69帽8麦已进暑入临肚床试未验。哭②闯硫内孙酯霉尿素(桌th植io议la胆ct煎om或yc突in址)抑泰制细甘菌脂帽肪酸欠合成疮途径粗中的叶Fa防bB搞、F凝ab碰F与引Fa网b菠H唱酶，愤在体剩内外倒都有员较强亩的抗得结核权杆菌态作用哈分子脏量低燃，是尸一良欣好的所药物盐化学派先导劝物。冠③欺近年仅在国辈内外钢抗微热生物录药物柄与化厉疗学蹦术会寻议上撤还报袜道了蛮20辛余敌种作件用于缸新靶且位的练化合郑物的叹筛选燥与其铃产物蓬的结完构修拿饰，赛但研阳究大网都处许于初丹始阶僚段。北第三掠节核细菌来耐药贝性睁1联．细摸菌耐叛药性农的产止生搞细菌虫耐药谣性举(b盘ac烧te体ri留al致r喇es移is瞎ta正nc以e)猫是细怨菌产芬生对导抗生讯素不绢敏感轿的现图象，签产生名原因标是细甚菌在暮自身陆生存速过程歉中的悠一种鼓特殊助表现种形式劳。天蛙然抗肠生素混是细奥菌产惧生的蜻次级污代谢晓产物杨，用论以抵所御其刑它微费生物某，保穷护自铲身安盐全的径化学奏物质前。人另类将撕细菌发产生灿的这宪种物刻质制决成抗储菌药异物用牙于杀嫌灭感柜染的州微生乘物，齐微生销物接赛触到越抗菌卸药，加也会考通过茶改变道代谢沉途径粒或制鞭造出青相应炭的灭泪活物在质抵惭抗抗骑菌药恭物，球形成窝耐药雕性。夸骡2学．耐却药性勇的种瞒类针耐药辣性可往分为罪固有丙耐药它（竭in锋tr劲in欺si誉c丧re留si驶st束an挨ce职霸）和像获得欠性耐雷药（蓬ac庆qu卡ir溪ed缩r括es台is抹ta出nc古e渴）。柏固有查耐药凳性又益称天捡然耐嫩药性原，是成由细蝶菌染储色体横基因我决定久，代病代相寒传，勺不会开改变茫的，计如链峡球菌办对氨己基苷泽类抗收生素晋天然题耐药释；肠请道阴里性杆触菌对拿青霉兵素巨G蔽天然衡耐药哄；铜赵绿假每单胞巨菌对渠多数哪抗生增素均击不敏这感。尺获得婚性耐巨药是斜由于铁细菌探与抗川生素凳接触刮后，饥由质情粒介帮导，疑通过肢改变塞自身贿的代控谢途卡径，叨使其元不被鸟抗生千素杀义灭。仆如金岩黄色挪葡萄救球菌巨产生府β承-格内酰短胺酶茧而对矿β桐-罚内酰绘胺类勉抗生粘素耐若药。蔑细菌领的获役得性介耐药瞎可因画不再颗接触划抗生沟素而妹消失企，也世可由随质粒亭将耐息药基资因转园移给破染色李体而斩代代女相传锹，成谈为固衰有耐吓药。商3粮．耐素药的群机制=1\*GB2尚⑴划产生算灭活滋酶：右使抗描菌药环物失券活细去菌产露生的件抗菌启药物伸灭活淹酶是邀耐药视性产示生的沈最重动要机持制之满一，摆使抗特菌药池物在杜作用勉于细摄菌之渣前即终被酶仇破坏悬而失浑去抗五菌作吓用。救这些喇灭活讨酶可良由质冤粒和四染色膝体基四因表扶达。=1\*GB3蜘①丹β串-载内酰出胺酶寇：由鹅染色珠体或兄质粒微介导见。对富β匀-精内酰互胺类臣抗生兽素耐超药，应使卸β库-蜘内酰坛胺环窃裂解普而使搬该抗猎生素芳丧失胸抗菌版作用川。昨β着-殿内酰祖胺酶均的类岩型随吼着新候抗生奴素在嗽临床拖的应脂用迅梁速增捕长，器详细险机制类见枝β蜡-币内酰乐胺类挠抗生馋素章台。=2\*GB3览②肝氨基乘苷类艇抗生凑素钝酬化酶凑：细毁菌在梨接触座氨基贼苷类筝抗生啊素后砖产生知钝化方酶使棍后者楼失去售抗菌责作用店，常变见的咽氨基舌苷类涝钝化索酶有较乙酰黎化酶将、腺生苷化拳酶和电磷酸娇化酶勉，这川些酶样的基宝因经内质粒炭介导湿合成辰，可笛以将无乙酰严基、斜腺苷拿酰基毕和磷扣酰基初连接持到氨过基苷兽类的闻氨基金或羟航基上蚁，使塘氨基厅苷类蒜的结攻构改戚变而额失去哨抗菌商活性感。=3\*GB3取③赵其它渠酶类株：细宰菌可适产生聚氯霉贼素乙县酰转桶移酶王灭活睬氯霉枪素；充产生胖酯酶赔灭活良大环鲜内酯丝类抗鲁生素狱；金波黄色嚼葡萄钉球菌套产生员核苷叠转移蔬酶灭们活林占可霉辣素。=2\*GB2岁⑵僵抗菌昌药物排作用脑靶位漂改变舅：=1\*GB3映①狮由于犬改变已了细蒙胞内枯膜上凉与抗投生素蹈结合兰部位剪的靶衰蛋白穴，降吸低与召抗生舒素的桶亲和提力，瞧使抗全生素雀不能档与其新结合拆，导谷致抗企菌的唇失败艰。如输肺炎施链球趣菌对升青霉翅素的卷高度亦耐药肺就是践通过讯此机术制产汁生的横。=2\*GB3副②求细菌泻与抗聪生素套接触宿之后营产生荷一种湿新的嗓、原脆来敏剥感菌逆没有沈的靶浩蛋白煎，使然抗生地素不裹能与绒新的原靶蛋遭白结坊合，贸产生萝高度芬耐药鹊。如遍耐甲营氧西流林金挽黄色郊葡萄涌球菌梅（臂MR两SA雅）比吸敏感饰的金主黄色岁葡萄天球菌硬的青渠霉素柳结合猎蛋白集组成伯多一乡个青目霉素荣结合掏蛋白战2a绪（粉PB基P省2a好）。=3\*GB3犯③藏靶蛋鼓白数谢量的哭增加健，即息使药生物存闹在时欧仍有既足够陵量的镜靶蛋应白可剩以维育持细拐菌的否正常钱功能菊和形铲态，确导致找细菌铲继续掠生长诉、繁状殖，如从而峡对抗丑菌药化物产觉生耐碧药。越如肠姓球菌欢对皇β竖-伯内酰店胺类珍的耐朵药性庭则是牙既产餐生野β依-馅内酰筹胺酶震又增储加青据霉素劳结合所蛋白糊的量送，同宇时降昆低青玩霉素榆结合也蛋白以与抗何生素酸的亲迫和力阀，形爬成多虏重耐凡药机梅制。=3\*GB2辨⑶版改变慨细菌爆外膜仗通透摔性：省很多梢广谱等抗菌假药都誉对铜伞绿假悄单胞慈菌无案效或督作用嫌很弱波，主买要是抄抗菌纵药物对不能泊进入赤铜绿拿假单斧胞菌河菌体跑内，刻故产沾生天炼然耐嫁药。晚细菌捉接触除抗生懂素后着，可驱以通瞒过改嗓变通霜道蛋失白（弦po美ri旬n组）的舅性质倦和数桐量来岂降低述细菌筒的膜树通透鲜性而膏产生浇获得雨性耐耻药。阿正常爪情况敞下细柄菌外椅膜的辰通道吨蛋白占以晕Om袄pF疮和足Om开pC呀组成却非特请异性吓跨膜县通道烘，允惧许抗量生素鲜等药陕物分如子进利入菌问体，畜当细期菌多戴次接纯触抗幼生素丙后，贡菌株绪发生姥突变衣，产突生协Om苗pF右蛋白迎的结潜构基岸因失纽活而艇发生慨障碍茎，引壁起翅Om挑pF还通道匀蛋白啊丢失垒，导丧致勤β块-柜内酰哥胺类发、喹驳诺酮音类等父药物僵进入鹊菌体画内减另少。昆在铜芦绿假筝单胞议菌还乳存在评特异别的纯Op页rD确蛋白递通道染，该裙通道词允许题亚胺诉培南匹通过狂进入赞菌体泼，而张当该台蛋白椅通道爆丢失浙时，饼同样拿产生垃特异桐性耐半药。=4\*GB2观⑷婶影响挺主动回流出旁系统鼻：某壮些细塑菌能仇将进篇入菌拦体的羊药物竭泵出驾体外母，这怖种泵亚因需菊能量乌，故表称主与动流武出系闯统比(a锁ct讨iv咬e颂ef肺fl彻ux识s催ys虏te膨m)繁。由推于这仁种主骂动流最出系委统的快存在刊及它削对抗茎菌药栋物选拐择性船的特泛点，总使大赖肠埃乞希菌车、金盲黄色倒葡萄乘球菌讲、表挺皮葡咬萄球狼菌、封铜绿君假单殃胞菌稻、空怨肠弯诉曲杆植菌对待四环悄素、符氟喹拳诺酮亩类、夸大环盘内酯荐类、竭氯霉债素、叙β途-饼内酰挂氨类语产生棋多重用耐药欧。细葡菌的逐流出谈系统塘由蛋座白质眼组成其，主拔要为债膜蛋度白。循这些报蛋白捧质来赞源于稻4薄个家隐族妥①古AB躬C坛家族逼（息AT甘P-星bi吵nd数in裁g喝ca串ss踢et动te菜s离tr拜an私sp谋or住te箩rs惑）；含②卸MF嗽家族垄（疮ma泳jo赖r券fa放ci表li控ta信to溜r惑su霞pe妥rf骗am弦il刑y耕）；牲③紧RN锄D恰家族楼（或re衰si语st征an忠ce没-n垫od博ul燕at注io收n-订di哑vi香si轿on税f股am委il铁y厦）；御④柿SM坡R灯家族雷（债St币ap略hy梳lo弹co验cc接al衡m惩ul么ti丈dr桑ug裂r揭es赚is映ta者nc咏e皮fa朵mi列ly殃）。轻流出痛系统伸由三串个蛋言白组种成，哀即转授运子虎(e离ff坊lu杀x权tr扰an愿sp们or苗te阁r)刮、附农加蛋赛白稻(a隶cc左es准so兼ry市p阻ro须te稀in糊)沾和外见膜蛋淘白我(o脆ut逼er付m戏em计br爷an绪e颠ch妹an惜ne降l)房，三木者缺敬一不装可，危又称叮三联耻外排负系统拒（得tr柄ip分ar杰ti虾te退e控ff垫lu垃x扒sy燕st顾em祝）。励如图聋35歌-4律所示峰。外撞膜蛋图白类朱似于排通道蜂蛋白刑，位器于外场膜（递G鞭-横菌）灰或细冈胞壁质（胶G究+秒菌）拨，是睁药物殊被泵锅出细寸胞的洋外膜蔽通道流。附妖加蛋雷白位郑于转穿运子能与外揪膜蛋葬白之纯间，台起桥踢梁作铸用，很转运抄子位棉于胞惨浆膜敲，它弟起着险泵的志作用呼。磁（颈5贪）生烛物被切膜的阁形成矛：生燕物被俩膜贷:帮是细监菌在著不利统于其柔生长莲环境悼下产汇生藻桃酸盐汤多糖慰(粱多捡糖蛋顺白复末合物蠢)极使细张菌自防身包卧裹其产中形嗓成膜泛状物柴附着槐于细蛇菌表屡面执,装细菌郊间多普糖蛋床白复年合物窜形成叼孔道刊维持剩细菌仰物质货代谢堤,熊但可感阻止垒巨噬础细胞震、抗椅体、战药物劳作用援于菌幕体。裳铜绿撑假单听孢菌烟细菌杰被膜亲最常宾见。俗葡萄彩球菌辣、克斩雷伯萍氏杆懂菌、光肠球葡菌、蜘沙门掠氏菌反属、脖肺炎滋链球鹊菌可竹产生串细菌挪生物燥被膜疮。有闸细菌聪生物匆被膜配的细旁菌对访抗菌傲药物晶产生宣耐药铃,羽其机愉制为签:税①滥细菌冤生物拢被膜舰阻止抓药物瘦渗透念。嘱②举吸附风抗菌使药物辽钝化刷酶逗,润促进砖抗菌怒药物茧水解钩。扭③茄细菌骆生物企被膜斤下细绒菌代班谢低爹下旺,闪对抗坦菌药嘴物不丑敏感传。回④孟阻止蚀抗体值对细黑菌的滥免疫思力清,痒产生独免疫役逃逸留。秧4壁．耐筝药基加因的怪转移摩方式唱获得灯性耐芬药可谢通过推突变挡或垂著直传嫌递，尿更多回见的役是水版平转盘移，筐即通竞过转纯导、吩转化彻、接索合等霸方式程将耐膜药性龙从供赶体细哭胞转教移给球其它陈细菌畅。坟突变亦（散mu华ta既ti竞on差）：该对抗霉生素翠敏感禁的细欠菌因万编码黑某个笨蛋白毅的基凝因发棋生突凭变，义导致止蛋白学质结较构的被改变朋，不诚能与冤相应含的药伙物结帜合或巡结合颤能力轨降低涨。突魔变也崖可能珠发生桌在负茧责转殊运药们物的尤蛋白袜质的袍基因秀、某芽个调陈节基障因和婚启动梢子，希从而革改变哑靶位桥、转属运蛋均白或躲灭活雨酶的婚表达亏。喹丽诺酮秘类（革回旋倡酶基缺因突丝变）系、利纳福平崭（冒RN容A足聚合杜酶基缎因突党变）蛾的耐恋药性哪产生亿都是同通过视突变殿引起矮的。坛转导式（蚕tr把an春sd轧uc恢ti意on捞）：屡转导那由噬房菌体腰完成报，由碗于噬厅菌体渐的蛋添白外注壳上伴掺有在细菌丘DN涝A那，如瓣这些监遗传值物质谈含有均药物北耐受爆基因呜，则可新感配染的愉细菌舅将获辰得耐看药，洪并将誉此特助点传思递给挣后代忙。博转化番（梢tr绢an还sf待or易ma斤ti以on各）：沃细菌冷将环驻境中免的游宏离饺DN黎A捏（来斯自其诊它细窜菌）像掺进诞敏感螺细菌遮的牙DN钻A甚中，览使其厦表达速的蛋贴白质思发生寸部分净的改泽变，子这种才转移惜遗传鸟信息演的方迎式叫粉做转抓化。捐肺炎虑球菌务耐青昆霉素蚁的分兼子基获础即绑是转垦化的坛典型纳表现杀，耐杨青霉崇素的堵肺炎穗球菌恩产生诉不同拣的青啦霉素狗结合蓄蛋白遣（洞PB爱P插S华），宫该协PB势P胞S岁与青认霉素涂的亲爽和力秧低。习对编坛码这淘些不硬同的科PB辨P垄S畅的基洋因进支行核问酸序刘列分语析，罪发现届有一按段外承来的堂DN睛A犹。姜接合咳（史co含nj珍ug火at本io幕n园）：昌细胞竟间通它过性绩菌毛禁或桥仙接进佩行基纠因传盒递的染过程恭。编裁码多洒重耐绵药基斤因的包DN华A阿可能那经此硬途径袄转移您，它骆是耐竭药扩凉散的疮极其购重要鞋的机剃制之长一。裕可转历移的绪遗传贱物质盏中含疼有质崖粒的朗两个色不同油的基麦因编禾码部嗓位，拘一个校编码立耐药爪部分缎，叫切耐药跑决定畏质粒数（冬R-候de猛te赚rm货in傅an弦t手pl修as档mi纪d恩）；蓝另一血个质盟粒称换为耐敌药转北移因漠子（疾re妇si良st沿an系ce阅t漂ra惊ns打fe盈r槐fa浊ct鹿or竞）辅,设含有衰细菌劝接合交所必笼须的氧基因际。两货个质辅粒可笑单独败存在阁，也低可结松合成会一个晌完整铜的珠R洽因子式。某虑些编究码耐利药性紫蛋白汇的基白因位降于转脸座子怕，可奸在细奸菌基赶因组共或质吉粒泉DN仇A冰的不抱同位站置间驼跳动随，即景从质校粒到朗质粒去，从渗质粒匹到染庆色体赏，从燕染色幻体到馆质粒妨。糠由于路耐药踢基因都的多珠种方搅式在鼻同种纹和不口同种疗细菌稻之间曾移动欲，促吩进了圾耐药貌性及迟多重岭耐药猴性的阔发展错。多烫重耐迎药性损已成怖为一青个世忍界范甚围内繁的问霉题，铸致使顿新的牺抗菌鬼药物睡不断找涌现诞仍追突不上伏耐药续性的浙产生要。遗生物爷被膜鉴:异是细途菌在属不利演于其羡生长羊环境振下产班生藻阳酸盐石多糖睛(牌多糖溜蛋白戏复合盖物独)饰使细庭菌自推身包员裹其派中形盐成膜拍状物誓附着驳于细吵菌表戏面比,包细菌厦间多样糖蛋笋白复揉合物漆形成何孔道垒维持嘱细菌村物质怀代谢炒,榆但可袍阻止棕巨噬亦细胞值、抗毕体、层药物氧作用肉于菌剑体。磨铜绿梢假单宗孢菌缩细菌智被膜药最常米见。赌葡萄杂球菌式、克样雷伯驻氏杆材菌、壁肠球吼菌、卸沙门踩氏菌她属、程肺炎腿链球也菌可侍产生批细菌务生物寻被膜码。有支细菌剑生物笛被膜咱的细垂菌对硬抗菌耍药物范产生插耐药惰,穴其机凑制为夹:本①巷细菌默生物唉被膜俊阻止追药物引渗透勺。税②掀吸附茄抗菌臭药物祥钝化郊酶值,愧促进悼抗菌测药物音水解预。播③叛细菌衰生物敬被膜联下细臭菌代付谢低怎下呈,最对抗精菌药释物不莲敏感碌。戒④勉阻止搬抗体扣对细淡菌的倍免疫龄力完,孩产生此免疫复逃逸估。派因此辱，临怨床医渐生必蝶须严水格掌尺握使傍用抗按菌药寒物的揪适应偶症，称合理压地使址用抗摊菌药眯物可普降低匀耐药泊的发扛生率法和危军害性议。侨5梦．多功重耐佳药的话产生飞与对砖策=1\*GB2盆⑴主多重钳耐药诉的概恐念：燕细菌汗对多伴种抗防菌药雨物耐疾药称咏为多滑重耐洽药点(m愉ul华ti座-d柱ru狸g昏re涌si龄st晃an顿ce忆，扰MD湾R)轨，又锋名多剂药耐鸟药。巴细菌砍的多瞎重耐驼药问壁题巳攻成为全全球蹈关注骗的热掌点，倡也是穴近年妈来研泳究和稠监测旦的重宰点。=2\*GB2善⑵碰产生痛多重丽耐药舅的主剥要细免菌及呼机制姥：=1\*GB3碑①亦甲氧戴西林鹅耐药散金黄境色葡歉萄球郑菌浑(m待et铅hi掀ci淡ll谦in哑—怖re绳si匠st姨an坏t肤St洒ap援hy缝lo迈co畏cc镇us识a捕ur携eu洞s基，照MR绩SA窝)外与甲扫氧西巴林耐找药凝瓣固酶粗阴性伐的葡挡萄球校菌家me链th微ic晨il绪li央n压—免re存si拔st础an跃t系co议ag雷ul糟as叠e预ne骄ga凝ti仗ve岔S缸ta席ph垦yl更oc顺oc痰ci沾，职MR烂CN篮S)来(仓凝固卫酶阴川性，牵耐甲碰氧西融林的过表皮滑葡萄射球菌蝴和溶败血葡府萄球鱼菌直)健。金醋黄色倡葡萄推球菌肚不仅灰产生排β恋-绢内酰筛胺酶味对捎β痕-址内酰摩胺酶廉类抗仔生素掉耐药穗，更外可改缺变青猫霉素艇结合氧蛋白破，产播生新桶的宾PB斜P撑2a陆，对鞭β寺-潮内酰崇胺类蓄抗生局素高辜度耐拒药，艘并且构对万烫古霉婆素以普外的东所有柿抗金需黄色蛮葡萄便球菌垄的抗群菌药谁物形肥成多独重耐改药。茄敏感等的金弊黄色砍葡萄咬球菌市有乡5宏个孟PB旅Ps组(P牙BP浴-1化，厘2坚，嚷3肯，货3缺’撇，示4)恋，本洁来并户无练78跌KD捷的弓PB使P播2a居，是刚细菌躬在宿β抵-宫内酰董胺类耕抗生事素的撑诱导捞下，稀由结砌构基钱因弯me齿cA航表达刘产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