药物制剂新技术

药物制剂新技术第一页，共四十二页，编辑于2023年，星期三第十章药物制剂新技术一．内容简介

1．掌握包合技术的定义、特点、制备；

2．掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制备、速效与缓释原理；

3．熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊评价

4.了解微球的种类及制备方法

5.了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法第二页，共四十二页，编辑于2023年，星期三二．包合技术（一）定义、特点与制备方法定义一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）空穴结构内，形成包合物的技术特点增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物不良气味及味道；液体药物固体化；调节药物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。制备饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）；研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。第三页，共四十二页，编辑于2023年，星期三按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥

研磨法药物冷冻干燥法

包合材料饱和水溶液法包合材料

加水成糊状包合材料饱和水溶液

加入药物饱和水溶液加入药物

研磨包合加入药物搅拌包合

干燥搅拌包合冷冻干燥

洗涤洗涤

干燥干燥

喷雾干燥法冷冻干燥法研磨法药物第四页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1．饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖凝胶，纤维素，淀粉等，常用环糊精极其衍生物1.1.2环糊精来源：

环糊精葡萄糖转位酶淀粉环状低聚糖（嗜碱性芽胞杆菌）

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证第五页，共四十二页，编辑于2023年，星期三

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证结构：环糊精由6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔

穴的内部呈疏水性。第六页，共四十二页，编辑于2023年，星期三品种：

6、7、8个葡萄糖分子

、、三种环糊精

-环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。性质：

P352

表16-1

表16-2

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证第七页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.1.3环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证溶解度（g/L）β-CYD18.52HP-β-CYD750DMβ-CYD570Gβ-CYD9702Gβ-CYD1400第八页，共四十二页，编辑于2023年，星期三疏水性环糊精衍生物

E-β-CYD：微溶于水比β-CYD吸湿性小具有表面活性在酸性条件下比β-环糊精稳定具有一定的缓释作用

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证第九页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.2β-环糊精饱和水溶液将β-环糊精溶解于水制成饱和溶液，通常在高于室温下进行，可增加β-环糊精的溶解度，提高药物包合率1.3加入药物药物可直接加入β-环糊精饱和水溶液中，难溶性药物也可用少量有机溶剂溶解，以提高其分散度，有利于提高包合率。

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水

溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证第十页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.4搅拌包合加入药物后应搅拌足够时间，促使药物被包合，30min~数h药物的包合率与搅拌时的温度有关，药物对热稳定，可在较高温度下包合，以提高包合率1.5洗涤、干燥包合物滤过后，用适当的溶剂洗涤，将未包封的药物除去，干燥即得。

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证第十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期三１.６验证包合物特点：主分子不同单分子：环糊精、笼状多分子：尿素、晶格洞穴

大分子：葡聚糖凝胶、纤维素，多孔结构

组成比例摩尔比1：1对药物的要求原子数>5溶解度<10g/L稠环数<5分子量100~400

药物极性是形成包合物的重要因素

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证第十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期三验证X-射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证第十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期三2．研磨法特点:操作简单，研磨程度难控制，包合率重复性较差。2．研磨法β-环糊精糊状物加入药物研磨包合干燥洗涤干燥验证第十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期三适于不容易析出沉淀热不稳定药物包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。3.冷冻干燥法

包合材料

饱和水溶液

加入药物

搅拌包合

冷冻干燥第十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期三干燥温度高，受热时间短适合大批量生产适合于难溶性、疏水性药物4.喷雾干燥法

1.1包合材料

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5喷雾干燥

1.6验证第十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期三二．固体分散体技术

(一)定义、特点、制备方法定义药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固态分散技术。特点高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的化学稳定性；液体药物固体化；老化特性制备方法熔融法；溶剂法；溶剂-熔融法；喷雾干燥法；冷冻干燥法。常用载体水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆188、枸橼酸，酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇）。难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类第十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期三（二）制备流程

喷雾（冷冻）干燥

溶解

药物+载体

溶剂喷雾（冷冻）干燥法

溶剂-熔融法小剂量药物热不稳定、易挥发溶剂法

热稳定药物载体熔融法药物+载体

有机溶剂熔融药物+载体有机溶剂

混合熔融蒸发

骤冷固化骤冷固化骤冷固化

第十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1．1药物与载体1.1.1药物本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。1.1.2载体（1）水溶性载体高分子化合物：表面活性剂：有机酸：

糖与醇：1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融1.3骤冷固化1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质聚乙二醇：PEG4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散；聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有机溶剂，对药物有抑晶性，易吸潮析出药物结晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性强，毒性小。第十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期三（2）难溶性材料纤维素类：EC聚丙稀酸树脂类：Eudragit(RL,RS)蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸（3）肠溶性材料纤维素类：CAP；HPMCP，聚丙稀酸树脂类：

Eudragit(L,S)

丙稀酸树脂II、III1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融1.3骤冷固化1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质第二十页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.2熔融熔融温度取决于药物及载体的熔点。1.3．骤冷固化关键操作高温迅速冷却:达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈高度分散。1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融1.3骤冷固化1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质第二十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.4检查1.4.1验证固体分散体热分析法、X-射线衍射法、红外谱法、核磁共振法1.4.2溶解性质速效原理：

药物的分散状态:分子，胶态、微晶、无定形态分散，溶出速率大大提高；

载体材料对药物溶出的促进作用:增加药物的可湿性、分散度，抑制药物结晶性。缓释原理：载体材料的疏水性，使药物溶出减慢，呈现缓释作用。1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融1.3骤冷固化1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质第二十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期三适宜:对热不稳定易挥发药物常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸.常用有机溶剂:氯仿、无水乙醇、丙酮。可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。2.溶剂法

2.1药物+载体

2.2有机溶剂

2.3蒸发

2.4骤冷固化

第二十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期三适宜剂量小于50mg液体药物常用材料：PEG糖类有机酸3.溶剂-熔融法

3.1药物+载体

3.2有机溶剂

3.3蒸发

3.4骤冷固化

第二十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期三适宜连续生产溶剂-冷冻干燥法适宜对热不稳定药物。4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法4.1药物+载体

4.2溶解4.3蒸发4.4喷雾（冷冻）干燥

第二十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期三三、微型包囊技术（一）定义、特点与微型包囊技术定义利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术称为微型包囊技术或微囊化。特点掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；液体药物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释放速度（控释）与释放部位（靶向）。微型包囊技术物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法化学法：界面缩聚法、辐射胶联法物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法、锅包衣法。第二十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期三（二）微型包囊技术制备流程

物理机械法药物化学法

物理化学法

单凝聚法复凝聚法

溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法第二十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1．单凝聚法1.1药物（囊心物）药物:不溶性固体或液体附加剂:稳定剂、稀释剂增塑剂、阻滞(促进)剂1.2囊材天然高分子：

半合成高分子：

合成高分子：

1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价明胶（两性电荷），壳聚糖（正电荷），阿拉伯胶（负电荷），海藻酸盐（负电荷）。MC，HPMC，CMC-Na，CAP，EC，非生物降解:聚酰胺、硅橡胶；可生物降解降解:聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟基乙酸（PLAGA）；不同pH下降解:聚丙稀酸树脂(Eudragit)，聚乙烯醇（PVA）第二十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.3混悬液或乳剂不溶性固体或液体药物适当分散（混悬或乳化），才能使药物得到有效包封，并有较小的粒径。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价第二十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.4凝聚囊凝聚剂夺取明胶分子中水化膜，明胶溶解度下降从溶液析出而凝聚成囊成囊的关键:凝聚系统:最佳组成需要通过绘制三元相图来决定。成囊温度:影响产率及微囊粒径，温度低，易胶凝，产率高，粒径大，一般在50C药物:1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价第三十页，共四十二页，编辑于2023年，星期三药物:不溶于水，应有一亲水性，并与囊材有一定亲和力凝聚剂:强亲水性电解质(硫酸钠、硫酸铵)，凝聚能力较强。强亲水性非电解质(乙醇、丙酮)调节pH:降低微囊-水界面张力，同时电荷排斥作用使得微囊具有较好的囊型。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价第三十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.5沉降囊加入稀释液(Na2SO4溶液)，浓度:凝聚体系中Na2SO4浓度+1.5%，浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。体积:凝聚体系总体积3倍，目的:分离凝聚囊，防止加入固化剂时产生粘连。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价第三十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.6固化囊加入交联剂得不可逆微囊。甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联交联程度受甲醛浓度、反应时间、介质pH值等因素的影响，交联最佳pH范围是891.7微囊用水洗至无甲醛，即得微囊1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价第三十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期三1.8微囊的评价（1）微囊的与粒径形态:

园形或椭圆形粒径:因处方\工艺而改变影响微囊粒径的因素：囊的囊心物大小囊材的用量制备方法制备时的搅拌速率附加剂的浓度1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价第三十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期三（2）微囊的载药量与包封率载药量=(微囊内药量／微囊总重量)×l00％包封率=[微囊内药量/(微囊内药量+介质中药量)]×l00％1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊水洗至无甲醛1.7微囊1.8微囊的评价第三十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期三(3)微囊中药物释放释放机理：扩散:药物透过完整的囊壁，属于物理过程；囊壁溶解:囊壁在溶液的体积、温度及pH（与酶无关）的作用下溶解，药物释放，属于物理化学过程；囊壁消化与降解:囊壁在酶作用下消化降解，药物释放，属于生化过程。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊稀释液1.5沉降囊

15C37%甲醛溶液

20%Na