抗肿瘤药奥沙利铂的现有制剂及其展望

抗肿瘤药奥沙利铂的现有制剂及其展望摘要：本文主要关注了近几年来抗肿瘤药在中国的市场的总体销售情况，并着重分析了抗肿瘤药奥沙利铂的结构，药理作用及近几年来国内外对其新剂型的开发与研究，并结合已有文献展望了将奥沙利铂制作为泡囊的方法及可能所需进行的一系列验证试验。关键词：奥沙利铂、泡囊、抗肿瘤药、新剂型一、抗肿瘤药的市场现状流行病学研究提示：近年来，我国肿瘤发病率和死亡率不仅呈现出明显上升的趋势，而且癌症死亡已经居各类死因排序的首位，有预计，如不进行早期干预加以控制，20年后我国癌症死亡人数将上升1倍。可以预见，抗癌药市场的竞争将会更加激烈。在我国医院用药市场上，名列三甲的大类药物与排名多年变化不大，依然是全身用抗感染药物、心血管系统药物、抗肿瘤和免疫调节剂。近几年，抗肿瘤药物的医院购药金额不断增长，逐渐赶超心血管系统药物，排序第二位。2006年抗肿瘤药物的医院购药金额增长率为20.46%，高于15个大类的整体水平。按照ATC分类，抗肿瘤药物包括抗代谢药、烷化剂类、细胞毒素类抗生素和相关物质、植物生物碱和其他天然药、其他抗肿瘤药五个亚类。2007年1季度植物生物碱和其他天然药以35.68%的市场份额排在首位，其他抗肿瘤药在奥沙利铂领军下紧随其后，市场份额与排序第一位的植物生物碱和其他天然药仅相差1.13个百分点。二、奥沙利铂的基本信息奥沙利铂是是继顺铂、卡铂之后上市的新型的铂类抗癌药，由瑞士Debiopharm公司研发，1996年首次在法国上市，目前已在包括美国在內的许多国家获准使用。其化学分子式如下：奥沙利铂通过铂原子与DNA链交联阻断其复制和转录，从而产生抗癌活性。其对肠癌、非小细胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞抑制作用显著，与许多抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺等都有较好的相加或协同作用。对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂、卡铂明显减轻，耐受性良好[1,2]。三、奥沙利铂的现有剂型奥沙利铂近几年来研究人员较多，各种新剂型也层出不穷。3.1脂质体3.11长循环脂质体长循环脂质体又称立体稳定脂质体、隐形脂质体,其表面用亲水聚合物修饰,形成一种立体屏障,防止生物分子、细胞与脂质体发生作用,使脂质体在体内环境中稳定。Suzuki等[3]将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺2聚乙二醇2000(DSPE2PEG2000)和DSPC,2CH一起混合后按照逆相蒸发法制备,得到奥沙利铂长循环脂质体(PEG2脂质体);在PEG2脂质体的基础上,又将转铁蛋白与其偶联,制备成转铁蛋白偶联长循环脂质体(Tf2PEG2脂质体),并且比较了奥沙利铂溶液、普通脂质体、PEG2脂质体、Tf2PEG2脂质体的体内药动学和药效学。实验表明：在血液中长循环脂质体比普通脂质体的清除速率显著降低,PEG2脂质体和Tf2PEG2脂质体能相应的减少网状内皮系统对脂质体的吸收,改变了药物的体内分布情况,使得更多的药物参与体内循环和全身分布。3.12阳离子脂质体阳离子脂质体又称阳性脂质体、正电荷脂质体,是一种本身带有正电荷的脂质体。它可作为荷负电物质的传递载体,特别适用于蛋白质、多肽和寡核苷酸类物质、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)等。Amr等[4]和Lila等[5]用逆相蒸发制得奥沙利铂阳离子长循环脂质体。经注射给药后，实验表明：在靶组织中的浓度长循环阳离子脂质体>长循环中性脂质体>溶液型。赚3.族13李撑温敏栏型脂羊质体肌温敏呼型脂幸质体俗作为旧一种技新型铸脂质藏体槐,过能在快特定厨的肿辅瘤部础位释折放药有物老,肚成为备靶向梢研究风的又流一热众点。丛温敏葡型脂她质体筹的磷刻脂具校有温贞度敏岩感性果,兴当温撞度达戒到相喂变温常度时毛,鲁磷脂钟从胶高晶态母过渡酸到液围晶态速,燕膜的稍通透受性增潮加至,污此时玉药物皆迅速绿释放傻,径低于份相变友温度恢时则粱释放戚减慢城。杨半美燕植[佩6蜂]隆报道狱选用蹄DP汗PC条为脂纱质材茄料蓬,柳采用漂薄膜贝分散苗法或巩逆相抹蒸发汁法将株奥沙富利铂基制成仪长循乎环热烘敏脂挨质体旧,振其包疗封率动可达永90哪%毯以上趁,床粒径巩小于陷20较0鸭nm床,村体外未释放郑试验吨表明借,株在载37蔑℃姨条件甩下赛,扒药物身释放东较少科,农而在氧41修℃捕的条姻件下反释放雪绝大奴部分逝药物寨。眠3.火2喷微轿球熔微球乱指药醉物与折高分努子材件料制伯成的稻基质斯骨架蛮的球屈形或倾类球祝形实学体。背将药切物制男成微画球书,痕可以挨提高乔药物类的稳婆定性征,酿使液晋态药桐物固督态化密,乡便于饼药物愁的储兴存韵,蹲也可跟以将蛛药物瓣制备誓成缓睛控释析制剂微,执使药笔物浓缘集于彩靶区沿,觉提高亲疗效际,像降低滋药物粥的不朗良反焰应。吩La粪ga也rc改e右等在[诉7诸]蔬利用长高分战子材角料聚脾乳酸亿-姥乙醇费酸共芳聚物漠(P莫LG呈A)穗制备散的微挨球直庙接注抗射于涂肿瘤笛部位会附近视,劈通过姨调节贤高分咸子材悠料的寸用量组和载肯药量块来控程制药茧物的耻释放跟。以源PL访GA足高分撑子材书料私RG职50假3,蓝R狐G5如02扬(费相对针分子低质量物分别送约为辞40桥0暗00宫和缓10杏0笼00投)简和役PL吴A犹低聚生物忧(葱相对垂分子恢质量巨约为寒2斑00深0)津为材尾料币,稻乙酸街乙酯厦为溶世剂描,罢采用岔溶剂陪萃取息工艺纹制成主奥沙杠利铂撒微球宗。其膀包封止率为及75营%鸭～怠90馅%,捷平均继粒径刘在含(6锁0迁±阁25精)覆μ慌m,鞠不同筝处方循的体踪外释葱放曲返线显脚示摔,骨释放脾药物餐时间题长短搭可以背通过仓调节负PL营GA姥中的欺低相敢对分桥子质阀量材台料来榆控制遭。垦3.碌3拍纳米稿混悬畏剂设纳米仪混悬返剂是凉一种蚂纯药类物纳谦米颗除粒的流亚微编细粒成胶态隆分散痒体致,碌以表是面活锄性剂就为助踩悬剂递。随刘伟袄等类[殿8哗]渡先将袄奥沙决利铂路制成竞磷脂机复合遇物狮,旧再向希其中绪加入宫等渗掠剂、贷抗氧稼剂、司缓冲妇剂等略作为漆水相箱,染采用寺逆相溜蒸发腿法将弓其制研成奥塌沙利闯铂纳讯米混贩悬液浸。纳饼米混拉悬剂布粒径驳为寻(沾12恋6粘±载17娘)克nm梦,渴载药查量提猜高至议10诸m浙g/驳ml执,羽由于化絮凝杆剂的怒加入曲,盖奥沙哥利铂独纳米爸混悬戚剂亦是表现粒出良裁好的立稳定抢性龟,晴溶血价性实租验表详明无抵血管墙刺激磨性。梢四都、奥遮沙利班铂甜制备料泡囊稍的背前景妈展望比4.逢1铲泡囊另泡囊号又称恩囊泡竖、类伟脂质裁体或老非离乎子型天表面纽活性稠剂泡挺囊牺,便具有央封闭筝的双俊层结茅构尽,童双层升壳层接内外种均是缠亲水赵基团仰,沸空腔户的中方心可灶容纳昆水性崭介质夹,街夹在鸽双层肺亲水紧基团泛中间周的是密疏水椅基团肥,筑示意村图见识图2驼。怀图2恐.泡摆囊结捡构示蛮意图芒4.着2朋奥沙翼利铂零泡囊坊拟制浸定方凉法倾奥沙蒜利铂朝是是循继顺培铂、主卡铂批之后会上市渐的新意型的捐铂类俩抗癌茶药剪，其迎抗癌姑作用各机制批与抗弹癌效卧果与岗顺铂扰，卡鸭铂相波近。妖且其薄与顺口铂结病构相瘦似，靠水溶你性也仍相近装，故梢其泡远囊制苍备方改面可植参考棵顺铂忆泡囊绑制备暴的方软法。测杨红情，陈支重华叛[休9秘]痕等人挺以惰Sp鸽an狂40爷和胆闪固醇参为主局要材钻料制嚷备泡扭囊慕：鹅称取索一定佣量的兆Sp圣an贪4灭0群、胆茂固醇突和亲棵水性桶聚合桌物等麻固体踏辅料伍,踢加入殃无水家乙醇未,副电磁症搅拌岂、塞(6辟0拒±对2)帽颤℃耐水浴钻加热乖使溶围解完学全后终,置加入菜顺铂眼并搅秒拌呈污均匀壳混悬驴状侍,顾注入清缓冲胶溶液炭(p汪H群6.承4塔)抄水浴制保温点搅拌取一定吴时间轻后取震出盟,铁边冷赶却边译搅拌抢,雀即形达成泡类囊。拨为均电匀微叉黄色禁混悬档液衔,掩放置太过夜活有分犬层现错象。咽奥沙肥利铂钢泡囊现的制听备也行可参培考以第上实漠验蔽：抹称取千一定暖量的稀Sp践an浓4膝0疲、胆换固醇秒和亲灰水性去聚合黑物等丛固体全辅料想,规加入曾无水辟乙醇置,导电磁螺搅拌名、型(6侄0画±全2)突怖℃娘水浴匆加热尼使溶诸解完象全后询,仗加入鹊奥沙榜利铂宋并搅柴拌呈务均匀撒混悬颠状拉,统注入鼓缓冲够溶液浮(p蓝H容6.窝4椅)就水浴统保温竞搅拌商一定册时间凑后取象出仗,而边冷未却边桃搅拌诵,集即形聋成泡蜡囊。萌奥沙投利铂惧泡囊擦包封回率的扬测定语检层测方计法的吧建立店：搂任鹏忧、翠孙坚呈彤站[枯10哲]立等算建立陷奥沙弄利铂袄反相差高效里液相被色谱采(R锋P-沿HP扑LC宅)含配量测刘定方型法。披方法砍:采杆用R誉P-急HP枕LC漂测定薯奥沙嘱利铂园的含制量,呜色谱忆柱:骆kr亦om浆as滨il暗C盏18旁柱(平15群0m础m绒×奥4.敬6m启m响),龟检测之波长便25骑0n扎m。奋流动须相:该甲醇冻-水典(5荐:9冤5)振,流渗速:奴1.列0m由l/刊mi挤n。绢该完法线理性范叮围为掠20肯μg欢/m椅l-湖10稠0μ胆g/你ml躺,r乞=0胆.9偷99可9。斧日内革和日环间精泉密度连RS点D分环别为避0.绘71酷％和疏0.勤97望％(畏n=扒5)电。平清均回际收率燥为9臂9.叫82蛾％,技RS述D为疏0.混89微％。夏且其枣实验凡结果哥显示定该测贿定方瑞法专秧属性回强,吓操作守简便辩,准辛确度剥高,舟精密耗度高骆,可宫作为胳奥沙壶利铂搅的含冬量测唉定方嘴法,致以控蜘制其拌原料嗽及制瓣剂的鸭质量栏。爽包封裕率口=股(交泡囊和中含劫药量湾/掠泡囊衡和介面质中准的总挨药量芒)择×蔑10彻0%暴;塔参考滨顺铂绿泡囊睡的破宗坏方俯法微[圾9歪]午用酸脂性异视丙醇尽将奥择沙利券铂泡姑囊破伴坏后议，用及反相漂高效那液相沫色谱因法测贫定泡护囊中栗的含挥药量滴，可辰求得夕其包词封率惨。招奥沙做利铂洞泡囊士体外陈抗肿除瘤拟除实验蛮奥沙欠利铂皮泡囊屋的体伯外抗托肿瘤这实验益拟以验人霞直肠惨癌细讨胞母株（脾HC婆T1椒16队）钩为实讽验细谨胞株着进行皆。患4.猛41写啄肿瘤肺细胞剖对病奥沙围利铂倦泡囊非的摄旨入鉴取对境数生箭长期劈HC萝T1特16乖细胞粪置培湾养瓶尤中，段设三很组：甜空白肚组（大培养慰基）鱼、对沟照组理（市落售奥阴沙利糕铂原妙料药概）、墨实验遥组(投奥沙景利铂它泡囊梁)，购细胞姜数为边1竟×屋10取5个缺/瓶株。加暗药后车将培叠养瓶搅置吃37圈℃培、5塔%军CO集2培摧养箱化中孵侨育4凡8h矛后，呢收集贞细胞建，用吴P捎BS姻洗涤素3次唐，破冻碎细啊胞，懒用反断向高妄效液免相色福谱法禾测定蔑细胞丸中奥堪沙利君铂药喇物的贞含量或，比卷较原诵料药帮与泡饶囊药枯的摄蓄入多灭少。监4.召42旗纳米爱粒对羞肝肿破瘤细邮胞的炉毒性游细胞钟毒性铁测定菊采用尝噻唑劝蓝M蜡TT钥比色僻法。说收集伸对数缩生长宁期左HC废T1学16龟细胞阿，调分整细累胞悬庸液浓耽度，盖铺板拢，使合细胞凉密度活至1消00蒙0感～歉10贤00突0祝/饿孔，写边缘眠孔用止PB层S填蜡充。芦孵育克4斧～造6h商，至雪细胞乖单层恰铺满违孔底画。9钳6孔口板分症3俩组，疲每组临4孔顾分别形加入领不同揪浓度戴梯度肉的袋空泡欧囊、优奥沙躁利铂瓶原料哑药，造奥沙钻利铂祸泡囊蛾各纵10授0μ驰L，侧培养月液茎作叛调零新孔。治培养迹36铺~恭48坏h甩后，叔每孔兴加入丰5园mg梨·m果L-截1特M钳TT贯溶液罢20线μL慧，继住续孵顿育4葵~心6h之。终酸止培储养，闪小心穗吸去教上层宽液体犁，P纯BS绝溶液病冲洗金3次础。每索孔加抵入D散MS汇O但10坚0μ我L，谁置摇臭床低陪速振救荡1治5m屑in腰，在日酶联绵免疫竞检测失仪4浊90晴nm记波长备处测滨各孔辫的吸防光值氧。计始算饮泡囊境对肿析瘤细尤胞生缺长的无抑制应率拦(疲in访hi索bi叔ti朽on逝r舟at沾e艇,锈IR局)诞4.浊5脸奥沙与利铂盈泡囊思在小断鼠体本内判抗肿霉瘤拟他实验替将一摄定数以量的倘昆明患鼠心经直怠肠注浊入装大剂写量的割小鼠捷结肠安腺癌昆细胞涛(C卵T2葡6)屈悬液鲜，筛昨选出州具有单结肠镰癌症件状的桑动物富模型泽作为质模型扑动物窝。考旗察奥炮沙利极铂泡绵囊在祸小鼠竞体内添的抗别肿瘤累活性昨，包爷括肿眨瘤生猎长、使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