胃癌围手术期治疗新进展-内科视角2016.5.27

胃癌围手术期治疗新进展—内科视角浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科

郑宇目标受众：仅供医学、药学专业人士参考P-XLD-2016.05-021ValidUntil2018.05(GLOBOCAN2002,2004)中国胃癌发病绝对数世界第一18%15%39%27%80.2%-93.7%65.7%23.1%-44.8%<5%Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期胃癌各期占比分期5年生存率晚期胃癌占比高且生存率低近年来单纯通过手术提高生存遇到瓶颈标准D2手术可以带来较好的局部控制，甚至III期胃癌患者也可获益，但近年来几项大型研究单纯D2手术5yOS未见提高。

AJCCCancerStagingManual,7thedition,2009YohIsobe,etal.GastricCancer2011;14:301–16.LeeHK,etal.BrJSurg2001;88:1408-12.胃癌围手术期治疗5-FU/LV放化疗

(45Gy)(n=281)RINT0116分期Ib–IV(M0)胃腺癌或胃食管接合部癌

n=556(<D154%D1=36%,D2=10%)观察组

(n=275)MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–303年DFS:

48％VS31%;P<0.001中位DFS:30个月vs19个月;p<0.0013年OS:50%vs41%;P<0.001中位OS：36个月vs27个月;p=0.005北美治疗模式：术后同步放化疗StephanR.Smalleyetal.JClinOncol2012;30:2327-2333INT0116的10年随访数据更新复发类型术后同步放化疗单纯手术总体复发比例52%76%局部复发2%8%区域复发22%39%远处转移16%18%部位不明确11%11%中位生存时间基本维持了和之前的5年随访一致的结果复发转移的统计结果显示，术后同步放化疗的主要意义在于局部控制，对降低远处复发作用有限。INT0116带来的思考8D2术后化疗联合放疗可以继续提高生存期？2012年最新ARTIST研究结果公布随机D2根治术IB~IV期M0胃腺癌XP组顺铂60mg/m2卡培他滨2000mg/m2/d

x6cyclesXP/RT/XP组XP*2+Xeloda-CCRT*5+XP*2分层因素:1)分期2)手术(大部切除vs全胃)Leeetal.JCO,30:268,2012ARTIST研究主要研究终点：3年DFS次要研究终点：安全性整体人群中

XPRT并不能进一步改善患者的DFS和OS1.LeeJ,JClinOncol2011(2014年更新).2.2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.DFSOS复发情况XP组（n=228）XPRT组（n=230）P值局部复发*29(13%)15(7%)0.033远处转移ϯ62(27%)56(24%)0.55682014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.肠型患者淋巴结阳性患者亚组分析：获益人群是淋巴结转移、肠型患者3年DFS76%3年DFS72%Leeetal.JCO,30:268,20123年DFS94%3年DFS83%P=0.01ARTIST研究带来的思考14ARTIST2研究设计900例进行D2根治术胃腺癌患者II－III期，LN＋分层因素：疾病分期、手术类型（全胃切除术V胃次全切除术）和Lauren分型主要研究终点：DFS随机S-1组（S-1治疗1年）S-1:40-60mgbid,4/2周，每6周一周期SOX:S-140mg/m2bid,2/1周，每3周一周期+奥沙利铂130mg/m2，D1S-1/RT:40mgbid,每日1次，同步，5周45Gy放疗SOX组（SOX治疗6个月）S-1/RT组（SOX2周期→S-1/RT→SOX4周期）2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.QunZhao,YongLi,JunWang,etc.ForthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Thirdsurgerydepartment,Hebei,ChinaCONCURRENTNEOADJUVANTCHEMORADIOTHERAPYFORSIEWERTIIANDIIIADENOCARCINOMAOFTHEGASTROESOPHAGEALJUNCTION:SHORTTERMEFFICACY2014ESMO,Abstract:630P对SiewertⅡ/Ⅲ型胃食管结合部腺癌患者行同步新辅助放化疗的短期疗效Poster研究设计可切除胃食管结合部腺癌患者（T3/4，N+，M0）N=450对照组（单纯手术）XELOX（q3w，2个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14XRT45Gy，5周D2根治术XELOX（q3w，6个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14随机化主要终点：3年DFS率次要终点：5年OS率，R0切除率，副反应2012年8月至2013年8月，共招募76名患者2014ESMO,Abstract:630P结果表1：同步放化疗组的肿瘤缓解情况（n=36）表2：同步放化疗组的肿瘤病理学缓解情况表3：R0切除率2014ESMO,Abstract:630P围手术期并发症并发症同步放化疗组（n=36）单纯手术组（n=40）淋巴瘘n（%）1（2.8）0胸腔积液和腹水n（%）1（2.8）0食管-空肠吻合口瘘

n（%）01（2.5）伤口裂开n（%）01（2.5）2014ESMO,Abstract:630P研究结论对SiewertⅡ或Ⅲ型胃食管结合部腺癌患者，同步新辅助放化疗提高了R0切除率，安全性可控。本研究对胃食管结合部腺癌患者的新辅助放化疗提供了依据。有必要在此基础上入组更多患者进行研究。2014ESMO,Abstract:630P胃或III型OGJ可切除的腺癌计划入组N=788术前ECX×3术前ECX手术切除术后CX+RT45GyCRITICS：手术切除术后ECX×3随机NCT00407186正在进行的研究（辅助放化疗）食管癌/EGJ腺癌cT1N1-2,T2-3N0-2入组N=480随机术前PC5wRT50.4Gy赫赛汀手术切除手术切除主要终点DFSRTOG1010：NCT01196390术前PC5wRT50.4Gy赫赛汀q3w×13次要终点pCR,OS,AE,QOL胃癌围手术治疗欧洲治疗模式：围手术期化疗DavidCunninghametal.NEnglJMed2006;355:11-20围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024OverallsurvivalEstimatedprobability月MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌

(n=503)RSURGERYX3cyclesX3cycles

within6–12weeksECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200mg/m2CId1-21ECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200mg/m2CId1-21OSHR=0.75;95%CI:0.60–0.93;p=0.009中位OS:24vs20月5年OS:36%vs23%ECF组13%OS获益MAGIC研究带来的思考24FNCLCC&FFCD5年OS:38%v24%HR0.69,p=0.025年DFS：34%v19%HR0.65,p=0.003MYchouetal.,JCOMay1,2011vol.29no.131715-1721XELOX-T围手术期治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌

NeoHx研究的R0切除/pCR/毒性分析－研究设计西班牙、多中心、开放性、II期研究RiveraF,etal.2013ASCOAbstract4098.*HER-2+(IHQ3+或IHQ2+/FISH+)HER2+局部晚期，潜在可切胃癌卡培他滨(1000mg/m2bidd1-14q21d)+奥沙利铂(130mg/m2d1q21d)+曲妥珠单抗(8mg/kg,随后6mg/kgd1q21d)3周期手术如果R0或R1:卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单抗3周期曲妥珠单抗12周期入组标准：18岁局部晚期(T3-4N0-3,M0)可切除胃腺癌或胃食管结合部腺癌(SievertI,II,III型)HER2阳性(HER23+[IHC]或HER22+[IHC]且FISH+)可测量或可评估疾病ECOGPS0-2预期生存12周足够肝肾骨髓功能书面知情同意NEOHX：评估围手术期XELOX-曲妥珠单抗治疗

可切除胃或胃食管结合部腺癌DFS的多中心、开放性II期研究基线特征N=36组织学(n)肠型:弥漫型:混合:未定23:4:1:8ECOGPS(n)0:1:216:19:1中位年龄(岁)65TNM分期(n)T4:N+7:31肿瘤部位(n)GC:EGJ21:15RiveraF,etal.2013ASCOAbstract4098.术前XELOX-TN=36缓解,nPR14(39%)SD18PD0NE43/4级毒性(≥5%),%腹泻(%)22无力(%)5手术及术后R0切除率*,%91pN0,%61pCR,%8DFS和OS结果中位随访24.1个月，

18个月DFS率71%(95%CI:53-83%)，24个月DFS60%;mDFS,mOS未达到2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107DFSOS600.500.000.751.000.251218243036263624221310600.500.000.751.000.251218243036263624221410删失生存删失生存时间(月)时间(月)DFSOS风险患者风险患者赫赛汀联合化疗围手术期治疗HER2阳性胃癌的结果值得期待正在进行的研究（辅助vs围手术期化疗）JCOG0501

：S-1胃癌计划入组N=316皮革胃/大溃疡肿瘤术前S-1/CDDP手术切除手术切除S-1随机PRODIGY：S-1×1年可切除胃癌计划入组N=640T2-3/N(+),T4/N(+/-)术前DOS×3手术切除手术切除S-1×1年随机NCT01515748新辅助治疗的挑战现有证据有限，仅有英国的MAGIC和法国的FNCLCC/FFCD两项研究结果，不包括亚洲人群新辅助化疗的候选人群尚不十分明确（T3/4,N+）新辅助化疗最佳方案胃癌TNM分期采用不同的评估方法，准确度相对较低尚未确定最佳疗效评估指标靶向药物的价值胃癌围手术治疗亚洲治疗模式：获得的生存期显著提高32消灭肿瘤微病灶彻底清扫转移淋巴结5年OS获得持续延长DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20,;MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20;BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.荟萃分析证实辅助化疗显著改善总生存期TheGASTRICGroup.JAMA2010;303(17):1729-1737. 5年OS单纯手术：49.6%辅助化疗：55.3%5.7%1.0总生存率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P<0.001辅助化疗单纯手术自随机时间(年)暴露患者辅助化疗 1,924 1,688 1,385 1,217 1080 929 709 526 390 297 243单纯手术 1,857 1,568 1,300 1,092 952 782 583 407 267 172 13810年OS37.5%44.9%7.4%7.8年4.9年N=3838(19项研究)D2手术后辅助化疗的探索性研究研究名称发表年份参与国家方案ACTS-GC2007日本D2+S-1单药CLASSIC2012韩国、中国、台湾地区D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今为止仅有的2个胃癌辅助化疗的III期临床研究ACTS-GC试验设计*日本胃癌分期，第13版，1999年**根据体表面积(m2)决定S-1首次给药量<1.25m280mg/day1.25-<1.5m2100mg/day≥1.5m2120mg/dayACTS-GC研究证实D2术后辅助化疗能获益5年OS降低死亡风险33%降低复发风险34%5年RFSS-1组手术组5年RFS65.4%

HR0.653(95%CI:0.537-0.793)53.1%5年OS71.7%

HR0.669(95%CI:0.540-0.828)61.1%S-1辅助化疗获得了稳定持久的生存获益S-1并不能使所有人群一致获益370.10.5123HRnHR95%CI0.518

0.356–0.7530.665 0.460–0.9620.855

0.510–1.431538318106IIIIIAIIIB分期(AJCC6版分期)720.784

0.422–1.458IV年龄组,岁<6060-6970-803834042470.5500.378-0.7990.6780.467-0.9830.779

0.527-1.1515年OSACTS-GC带来的思考38CLASSIC试验设计II,IIIA

/IIIB*

期胃癌D2切除术患者

既往未接受过化疗和放疗XELOX8周期（6个月）手术后观察随机分组主要终点：3年无病生存（DFS）‡次要终点：OS及药物安全性n=1035n=520n=515*第6版AJCC/UICC肿瘤分期手册（2003-2010）†根据分期、国家及年龄、性别和淋巴结分期等分层分析‡GASTRICproject:3年DFS与5年OS极为相关（Burzykowskietal.ASCO2009）希罗达（卡培他滨）:1000mg/m2bidd1–14q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w1：1†

Bangetal.Lancet2012;379:315-21.CLASSIC研究由韩国、中国参加研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究国家中心数韩国21中国（含台湾）10(6)Total37BangYJ,etcASCO2011LBA4002.XELOX辅助化疗能显著延长3年DFS和OS观察组(n=515)

DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%XELOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OSITT人群60%XELOX部分亚组不具优势2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013]XELOX亚组分析:OSXELOX组对中国人群无统计学获益XELOX组对ⅢA期、ⅢB患者无统计学获益XELOX组对淋巴结状态N0患者无统计学获益XELOX3YDFS的部分重要亚组优势

未能延续至5YOS3YDFS5YOSNHR(95%CI)HR(95%CI)国家中国/台湾1250.66(0.33-1.32)0.66(0.35-1.27)韩国9100.56(0.43-0.73)0.67(0.51-0.88)年龄<65岁7660.62(0.47-0.83)0.67(0.50-0.91)≥65岁2690.48(0.30-0.78)0.70(0.44-1.12)性别女性3040.83(0.54-1.27)0.93(0.57-1.51)男性7310.49(0.36-0.66)0.60(0.45-0.81)分期II期5150.55(0.36-0.84)0.54(0.34-0.87)IIIA期3770.57(0.39-0.82)0.75(0.52-1.10)IIIB期1430.57(0.35-0.95)0.67(0.39-1.13)淋巴结N01030.90(0.41-1.97)0.79(0.32-1.95)N16210.62(0.44-0.89)0.67(0.51-0.88)N23110.45(0.31-0.66)对以上结果的几个猜想为何两药联合疗效似乎没有胜过单药?给药时间：1年vs0.5年，是否时间才是关键因素?如果需要更长时间的给药，耐受性与安全性更加重要为何双药方案对III期患者3YDFS的优势没有延续到5YOS?是否双药辅助化疗影响到了复发后的治疗?所有的猜想都需要后续的研究来证明Neo-CLASSIC研究设计主要研究终点：客观缓解率(根据Recist1.1评价)次要研究终点肿瘤原发病灶的pRR(病理缓解率)(根据日本胃癌分类：英文第三版)R0切除率(进一步根据