第四章新药研究概论

化学研究

药理筛选

急性毒性研究

深入药理研究

临床研究及慢性毒性研究

当前第1页\共有74页\编于星期六\18点新药研究的基本过程当前第2页\共有74页\编于星期六\18点

新药的创制是一个系统工程，涉及多种学科与领域，包括有分子生物学，生物信息学，分子药理学，药物化学，计算机科学以及药物分析化学，药理学，毒理学，药剂学，制药工艺学等。

新药创制过程：（1）生物靶点的选择；（2）检测系统的确定；（3）先导化合物的发现；（4）先导化合物的优化。（1）、（2）属药理学；（3）、（4）属药物分子设计学。

当前第3页\共有74页\编于星期六\18点

药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生和先导化合物的优化。

先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。

先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的

当前第4页\共有74页\编于星期六\18点第二节先导化合物的产生

先导化合物产生的途径：

天然生物活性物质,动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分组合化学的方法产生先导物基于生物大分子如核酸、酶、受体、生物膜等的三维结构进行分子设计，即基于结构的分子设计重要的内源性物质如与疾病相关酶系的底物，受体的配体等当前第5页\共有74页\编于星期六\18点基于临床副作用观察产生的先导物先导化合物产生的途径：

药物合成的中间体作为先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸、幸运发现的先导物。当前第6页\共有74页\编于星期六\18点一、天然生物活性物质

（一）青蒿素

青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明是必要的药效团。由于青蒿素的生物利用度较低，而且复发率较高，对其进行优化获得一些更好的治疗各种疟疾的药物。

当前第7页\共有74页\编于星期六\18点（二）长春花生物碱

长春碱和长春新碱从长春花中分离出来。具有抗癌作用但都有神经毒作用。长春地辛是它们的半合成产物，具有相同的作用。诺维本是化学合成物，其药效学和药代动力学限制均强于天然的生物碱，临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。

当前第8页\共有74页\编于星期六\18点【药理毒理】（二）长春花生物碱

长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。当前第9页\共有74页\编于星期六\18点（三）喜树碱

喜树碱具有强效抗癌作用，但毒性较大，水溶解度较低。

当前第10页\共有74页\编于星期六\18点【药理毒理】羟基喜树碱具有显著的抗癌活性。10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基取代。因此可认为是CPT的天然衍生物。

羟基喜树碱的抗癌作用与抗代谢药及烷化剂不同。动物实验证明，羟基喜树碱作用于S期为细胞周期特异性药物。对S期的作用较G1期和G2期明显。对G0期细胞无作用。在较高浓度时对核分裂有抑制作用。阻止细胞进入分裂期。（三）喜树碱

当前第11页\共有74页\编于星期六\18点（四）紫杉醇

紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种具有紫杉烷的新型抗癌药。自1992年12月底，美国FDA正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌，至今已在40多个国家上市。目前，国产紫杉醇的纯度在95%以上，已用于临床，并获新药证书。紫杉醇独特的抗癌机制使之成为全球抗癌药物研究热点。预测在今后10-15年内，紫杉醇是最畅销的植物药之一，年销售额将达10亿美元。红豆杉生长极其缓慢，紫杉醇含量又相当低，1kg树皮仅能获得50-100mg紫杉醇，加之植物资源破坏严重，更加剧了紫杉醇供应危机。

当前第12页\共有74页\编于星期六\18点对此，科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组织培养、真菌发酵和人工栽培等方面的广泛研究。尤其是紫杉醇结构与药效是近年来紫杉醇化学研究最活跃的领域，可以通过化学结构的改造修饰，有望能获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物，如含叔丁基的类似物（Docetaxel）增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药性，已于临床使用。

当前第13页\共有74页\编于星期六\18点(五)大环内酯类抗生素R=H红霉素R=CH3克拉霉素由链霉素产生的弱碱性抗菌素，具有14或16员内酯环，环上一般连有2个或多个糖基，用于上、下呼吸道感染其作用机理是抑制细菌依赖于RNA的蛋白质合成，与细菌的核糖体50s亚基发生可逆结合，抑制蛋白质的合成当前第14页\共有74页\编于星期六\18点二、以生物化学为基础发现先导物

生物化学和分子生物学的发展，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物，如激素、神经递质和维生素的功能等，都可作为设计药物分子的出发点，对这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原生理生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的或失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。当前第15页\共有74页\编于星期六\18点（一）吲哚美辛类非甾体抗炎药

炎症的重要介质5-羟色胺的功能被揭示后，希望能够寻找其受体拮抗剂以治疗各种原因引起的炎症。在风湿性关节炎患者的尿中，有高水平的色氨酸的代谢产物。含吲哚环的化合物为先导物当前第16页\共有74页\编于星期六\18点吲哚美辛解热镇痛药和关节炎治疗药，但其对胃肠道有刺激作用,舒林酸消除或减轻吲哚美辛对胃肠道有刺激作用当前第17页\共有74页\编于星期六\18点（二）卡托普利类降压药

血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素转化酶（ACE）平滑肌收缩血压升高醛缁酮合成和分泌ACE抑制剂降压当前第18页\共有74页\编于星期六\18点羧肽酶A与血管紧张素转化酶的结构与功能有相似之处，参考对羧肽酶A有抑制作用的D-苄基琥珀酸的结构，设计了琥珀酰-L-脯氨酸，后者对ACE虽有较弱的抑制作用，但作为先导物，经侧链的变换，优化出降压药卡托普利。

（二）卡托普利类降压药

卡托普利分子中的巯基可引起副作用，且化学性质不稳定。进一步变换结构得到依那普利，它对ACE抑制作用的IC50强于卡托普利19倍当前第19页\共有74页\编于星期六\18点三H2受体拮抗剂的抗溃疡作用组胺布立马胺西咪替丁组胺在体内有H1、H2、H3受体，其中H2受体与胃液分泌有关，以组胺为起始物，寻找H2受体拮抗剂当前第20页\共有74页\编于星期六\18点三、基于临床副作用观察产生的先导物

先导化合物常具有多种生物活性——易产生副作用然而通过对副作用的密切观察和对作用机理的深入研究，该临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。

当前第21页\共有74页\编于星期六\18点（一）磺酰脲的降血糖作用

20世纪40年代用磺胺异丙噻二唑治疗伤寒病，当使用大剂量时会造成死亡，死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。然而，这并没有引起人们利用此副作用研究口服降血糖药的注意。

当前第22页\共有74页\编于星期六\18点临床又发现氨磺丁脲的降血糖作用强于磺胺异丙噻二唑，开始作为治疗糖尿病的药物。自此以后合成了大约10000个磺酰脲化合物。发明了许多磺酰脲类治疗糖尿病的药物.（一）磺酰脲的降血糖作用

当前第23页\共有74页\编于星期六\18点格列齐特除具有降血糖作用外，还可阻止血小块聚集，因而，可阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。（一）磺酰脲的降血糖作用

当前第24页\共有74页\编于星期六\18点（二）单氨氧化酶抑制剂的发现异烟肼异丙烟肼患者服用异丙烟肼后情绪增高。研究表明，异丙烟肼可以抑制单胺氧化酶，临床上用于治疗抑郁型精神病患者。构效关系表明，酰基未非必要基团，但肼基和酰肼基的必须有烷基或环烷基取代。司来吉兰当前第25页\共有74页\编于星期六\18点四、基于生物转化发现先导物

药物进入人体后经I相和II相代谢，转化为易溶于水的化合物，以利于排出体外。经代谢后，多数药物活性降低或失去活性，少数经代谢后活性提高，经生物转化作用产生药理作用更强的代谢产物可作为先导化合物。当前第26页\共有74页\编于星期六\18点四、基于生物转化发现先导物

（一）抗疟药环氯胍

环氯胍是二氢叶酸还原酶的强效抑制剂，以此为先导物研制出更强抗疟作用的乙胺嘧啶环氯胍

氯胍

乙胺嘧啶

当前第27页\共有74页\编于星期六\18点四、基于生物转化发现先导物

（二）维生素D3

R1=R2=H，维生素D3R1=OH，R2=OH，骨化三醇R1=OH，R2=H，骨化二醇维生素D3与骨骼形成有关，促进钙和磷酸根在软骨组织中沉积，维生素D3在体内转化为骨化三醇，骨化三醇是活化钙和磷酸的主要物质，具有维生素D的全部功能。骨化三醇是活性更强的D3当前第28页\共有74页\编于星期六\18点四、基于生物转化发现先导物

（四）消炎、镇痛药保泰松的代谢活化

当前第29页\共有74页\编于星期六\18点五、药物合成的中间体作为先导物

（一）抗结核药异烟肼和抗抑郁药异丙烟肼阿密硫脲异烟肼异丙烟肼抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨硫脲，经筛选发现对结核杆菌有强抑制作用，并最终研制出抗结核药阿密硫脲。在合成硫代缩氨脲类化合物时，发现中间体异烟肼抗结核作用更强。当前第30页\共有74页\编于星期六\18点五、药物合成的中间体作为先导物

（二）降转氨酶药物联苯双酯

由北五味子果实中分离的一种木质素五味子丙素，具有肝脏保护作用，可护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。联苯双酯具有肝保护作用和降低转氨酶活性。当前第31页\共有74页\编于星期六\18点六、组合化学的方法产生先导物

（一）组合化学基本原理

当前第32页\共有74页\编于星期六\18点当前第33页\共有74页\编于星期六\18点动态组合化学当前第34页\共有74页\编于星期六\18点动态组合化学与静态组合化学比较当前第35页\共有74页\编于星期六\18点七、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物HIV蛋白水解酶（一）HIV蛋白水解酶抑制剂取代环脲当前第36页\共有74页\编于星期六\18点双香豆素（一）HIV蛋白水解酶抑制剂当前第37页\共有74页\编于星期六\18点

如果设计能够与DNA或信使RNA发生特异结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质（例如酶或受体）的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。

八、反义核苷酸

当前第38页\共有74页\编于星期六\18点

许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今完全清楚DNA结构与功能的改变同临床表现的相关疾病是癌症和病毒性疾病。反义寡核苷酸所带的碱基与DNA或信使RNA片段呈互补时，可与之结合，形成DNA-寡核苷酸或mRNA-寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。八、反义核苷酸

当前第39页\共有74页\编于星期六\18点八、反义核苷酸

反义寡核苷酸用作药物的标准：容易合成并可大量制备在体内稳定，能够忍受核酸酶对磷酸二酯键的水解能够进入并停留在靶组织处当前第40页\共有74页\编于星期六\18点反义核酸在人体基因中约有3x109碱基对，在统计学意义上一个17个碱基的寡聚核苷序列只在人体基因中出现一次11217HIV原病毒DNA大肠杆菌DNA人DNA7103106109基因中碱基对的数目各种基因的大小及其对应的寡聚核苷酸的长度寡聚核苷酸的长度如果靶分子的核酸序列已知，就可以根据碱基配对原理，直接写出抑制剂反义核苷酸的化学结构，这就是理想的药物设计，它不同于以蛋白质为靶点的传统的药物设计模式，不需要以X射线衍射和NMR分析数据为基础当前第41页\共有74页\编于星期六\18点九、幸运发现的先导物

（一）青霉素的发现

（二）苯二氮卓的发现

氯氮卓（利眠宁）于1960年用于临床作为安定药。

当前第42页\共有74页\编于星期六\18点（三）铂配合物

在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，观察到菌体细胞变大了，后证明是铂电极在电流的作用下生成了铂配合物，释放到溶液中影响了大肠杆菌的生长。进而在细胞培养液中加入顺式构型的铂配合物就会使细胞变大。用顺铂，研究对移植性肿瘤试验表明，有强效细胞毒作用，从而开辟了顺铂类化疗药物。（1969年）当前第43页\共有74页\编于星期六\18点（四）降转氨酶药物联苯双酯

当前第44页\共有74页\编于星期六\18点先导物的优化

为什么要进行先导物的优化？

先导物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型；不足之处：可能药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等。

优化的方法？

对先导物进行结构改造或修饰。一般方法有剖裂和类似（引入烯键；合环和开环；大基团的引入、去除或置换；改变基团的电性，生物电子等排）等。

当前第45页\共有74页\编于星期六\18点二、先导物优化的一般方法

（一）剖裂物

先导化合物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。

例如，对镇痛药吗啡进行优化中，累计合成了1000多个化合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。剖裂操作：五环——四环——三环——二环。

当前第46页\共有74页\编于星期六\18点（一）剖裂法当前第47页\共有74页\编于星期六\18点（二）类似物

类似物变换——先导物优化最常用的方法。是对先导物结构作局部变换或修饰。

包括改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子的同系化合物，引入双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分子开环成链状物，柔性-刚性分子的变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态的变换等。当前第48页\共有74页\编于星期六\18点1．同系物的变换

分子间的差异只是亚甲基的数目不同。

如拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与分配系数相平行。

同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，无普遍规律可循。

烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。当前第49页\共有74页\编于星期六\18点2．引入烯键

生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在饱和碳链上引入双键，另一是形成插烯物。由于双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合物有较大的差别，因此，生物活性会有较大的变化。

具有植物生长调节作用当前第50页\共有74页\编于星期六\18点3．合环和开环

饱和链状化合物合环成环状化合物，或环状化合物开环成链状物，是分子设计中常见的方法。由于合环或开环，分子的形状、构象和表面积发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变代动力学性质。

N,N-二甲基多巴胺N,N-二甲基-5,6-二羟基四氢萘N,N-二甲基-6,7-二羟基四氢萘当前第51页\共有74页\编于星期六\18点4．大基团的引入、去除或置换

药物分子中引入体积较大的基团，会阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变。

a-肾上腺能激动剂a-肾上腺能拮抗剂当前第52页\共有74页\编于星期六\18点5．改变基团的电性

基团的变化引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。诱导效应：分子内电荷沿着单键移动所产生的静电力共轭效应：分子中存在共轭电子，因离域化而至电子流动当前第53页\共有74页\编于星期六\18点6．生物电子等排

生物电子等排体指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排体的相似性一般指原子或基团的价电子的数目和排布，而并不要求电子总数相同。一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用。当前第54页\共有74页\编于星期六\18点三、挛药

两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作挛药。其设计，是基于两种考虑：一是挛药在体内重新分裂成原来两个药物，是为了改善药代动力学或药剂学性质，因此，挛药可以认为是前药；另一类则在体内不裂解，虽然设计的根据不足，但可认为组成挛药的两个药物结合受体的不同位点，产生新的或更强的作用。

当前第55页\共有74页\编于星期六\18点三、挛药

钙拮抗剂尼群地平当前第56页\共有74页\编于星期六\18点四、定量构效关系

五、Topliss决策法

当前第57页\共有74页\编于星期六\18点六、前药的设计

前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经生物转化释出活性物质而发挥药理作用的化合物。

当前第58页\共有74页\编于星期六\18点为什么要将原药制成前药？

目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题：

口服吸收不完全体内分布不理想，产生非期望的毒副作用水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛首过效应大总之，体外活性高，而体内活性低

前药须具备什么样的条件？

当前第59页\共有74页\编于星期六\18点（1）原药与暂时转运基团以共价键连接形成前药，并且前药可在体内断裂，又形成原药。前药须具备什么样的条件？

（2）前药应无活性或活性低于原药。（3）前药与暂时转运基团应无毒性。（4）前药在体内产生原药的速率需是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且应尽量减低前药的直接代谢。

当前第60页\共有74页\编于星期六\18点（一）提高生物利用度的前药

氨苄西林匹氨西林增加酯溶性当前第61页\共有74页\编于星期六\18点（二）用于定位到达靶器官的前药

理想的药物（进入机体后，按治疗要求转运）到预定的部位产生疗效。

以多巴胺药物为例

多巴胺发现（2000诺贝尔医学或生理学奖）

帕金森病

当前第62页\共有74页\编于星期六\18点直接使用多巴胺存在的问题

在帕金森综合症病人的基底神经节中缺乏多巴胺。但多巴胺由于其结构性质，难以穿过血脑屏障，进入脑部的药量甚微，达不到治疗效果。与多巴胺不同，左旋多巴可穿过血脑屏障进入中枢，作为多巴胺的直接代谢前驱物，它使多巴胺替代疗法变得可行。可是，左旋多巴在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，而进入脑内的药物仅为给药剂量的1%，不仅达不到治疗浓度，且在外周生成大量多巴胺可产生恶心、呕吐、心律失常、血压降低等多种副作用。左旋多巴当前第63页\共有74页\编于星期六\18点如何改进？

当前第64页\共有74页\编于星期六\18点（三）利用特异酶降低药物毒副作用的前药

大多数抗肿瘤药物的选择性不高，不仅能抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞，对其它增生较快的骨髓细胞和淋巴细胞等正常细胞也有较强的抑制作用，因而对机体的造血功能和免疫功能产生毒性，限制了它们的广泛应用。

利用适当的前药形式，可使药物选择地到达病变部位，避免或减少药物对非靶部位的作用，从而可消除或降低毒副作用，同时还可在病灶区浓集药物，增强药理作用。

当前第65页\共有74页\编于星期六\18点5-氟尿苷的前药3′-去氧-5-氟尿苷，即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释放出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。（三）利用特异酶降低药物毒副作用的前药

当前第66页\共有74页\编于星期六\18点（三）增加药物的稳定性前列腺素E2可促使子宫成熟，在酸催化下易失水成不饱和环酮前列腺素A2而失效。当前第67页\共有74页\编于星期六\18点（四）消除不适宜的制剂性质

（五）延长作用时间

（六）增加水溶性

当前第68页\共有74页\编于星期六\18点七、软药

如何衡量一个药物？

评价一个药物，应从它的药效和毒性两方面来衡量，而不能只根据药效的强弱下结论。因为在临床上往往有这种情况：一个药效极强的药物，如果其毒性很大，并超过了一定限度，也就不能用于临床；相反，一个药物虽有一定毒性，但药效较好，使用较小剂量即可产生明显的疗效，而且如果该剂量所呈现的毒性，对安全并不构成威胁，则认为仍具有治疗价值。药效与毒性的关系，通常用治疗指数(therapeuticindex,TI)来表示。TI=