第二章药物设计的基本原理和方法

目录先导化合物发现的方法和途径先导化合物的优化绪论当前第1页\共有40页\编于星期六\16点

1、药物化学的根本任务：设计和发现新药。

2、新药设计的目的：寻找具有高效低毒的新化学实体。

3、药物设计的两个阶段（1）先导物的发现

（2）先导物的优化

4、先导物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

5、先导物的优化：先导物的缺陷：活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性性质不合理等。----------化学修饰，成为理想药物。

6、靶点：（1）受体：设计受体拮抗剂和激动剂。

（2）酶：设计酶抑制剂。

（3）离子通道：设计Na﹢K﹢Ca2=通道的激活剂和阻断剂。

（4）蛋白质、核酸：设计蛋白质、核酸合成的抑制剂。第一节绪论当前第2页\共有40页\编于星期六\16点治疗药物的作用靶点总数483据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。当前第3页\共有40页\编于星期六\16点药物设计方法：以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂。以酶为靶点，设计酶抑制剂。以离子通道为靶点；则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。药物设计的两个阶段：先导化合物的发现（leaddiscovery）和先导化合物的优化（leadoptimization）先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。当前第4页\共有40页\编于星期六\16点第二节 先导物发现的方法和途径

一、从天然药物的活性成分中获得p17

（1）植物来源

青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；

青蒿素系列：当前第5页\共有40页\编于星期六\16点来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现多西他赛等。

紫杉醇：当前第6页\共有40页\编于星期六\16点（2）微生物来源p18

美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）（3）动物来源

九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。当前第7页\共有40页\编于星期六\16点（4）海洋生物来源

海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。

海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生物的多样性，复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。从海洋苔藓虫中分离得到的苔藓抑素Ⅰ(BryostatinsⅠ)具有蛋白激酶C的部分激动作用在抗肿瘤方面有着发展前景当前第8页\共有40页\编于星期六\16点二、通过分子生物学途径获得生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。又称：基于结构的药物设计组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。当前第9页\共有40页\编于星期六\16点1、1929年青霉素的发现2、苯二氮卓的发现：3、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，三、通过随机机遇发现当前第10页\共有40页\编于星期六\16点四、从药物代谢产物中发现

药物进入人体后发生的过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外，但有些药物却发生代谢活化或产生其它新作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导物。药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。（1） 最经典的例子是磺胺类药物的发现。（2） 苯二氮卓类-----地西伴（安定）当前第11页\共有40页\编于星期六\16点百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。

从代谢产物开发的新药:（1）非索那定（2）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定当前第12页\共有40页\编于星期六\16点五、从临床药物的副作用或者老药新用中发（1）异烟肼（抗结核）-异丙烟肼（抗抑郁）（单胺氧化酶抑制剂类）使情绪高涨（2）异丙嗪-氯丙嗪有精神抑制作用抗过敏药---→抗精神病药（吩噻嗪）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。当前第13页\共有40页\编于星期六\16点（3）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。当前第14页\共有40页\编于星期六\16点六、从药物合成的中间体中发现

药物或天然活性物质在合成的过程中，产生许多中间体，其化学结构和目标合成药物或天然活性物质具有相似或相关性.因而可能产生新的先导物。一些药物合成的中间体,由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。(1)安西他滨:环胞苷是阿糖胞苷的中间体,不仅具有抗肿瘤作用,且副作用轻,体内代谢比阿糖胞苷慢,故作用时间长,治疗各种白血病。当前第15页\共有40页\编于星期六\16点七、通过计算机辅助药物筛选寻找

利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选类药五规则（Roleoffive，Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选（4）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究当前第16页\共有40页\编于星期六\16点八、通过其他方法得到（1）组合化学：利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。（2）反义寡核苷酸：基因工程（生命科学）（3）综合技术平台：最快的发现先导物的途径。当前第17页\共有40页\编于星期六\16点第二节

先导化合物的优化

对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法（2）现代的方法:包括CADD和3D-QSAR

（在第三章介绍）当前第18页\共有40页\编于星期六\16点一、烷基链或环的结构改造

1、同系物：

先导物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是最常用的设计方法。

先导物中引入甲基，特别是在氮、氧原子或芳环上取代氢原子。由于氢键的形成，位阻的增加，电性和立体化学的变化，可能导致代谢改变，生物活性改变亦较大。

对单烷基：R-X→R-CH2-X→R-CH2-CH2-X

对环烷烃：--（CH2)nX→-（CH2)n+1X

当前第19页\共有40页\编于星期六\16点2、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键）插烯原理：分子A-B可以制成A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B处于苯环的邻位或对位，在电性分布上A、B基团犹如直接相连。设计新药时根据插烯原理，有时可以得到活性相似或活性更强的药物抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物当前第20页\共有40页\编于星期六\16点3、环结构的变换（1）环的分裂变换：将先导物的不同环系分别剖裂：镇痛药吗啡的优化

当前第21页\共有40页\编于星期六\16点（2）开环与闭环：遵照两个原则①开环化合物在体内代谢时可以环化形成原来的化合物，实际上把开环化合物视为原药的前体药物②开环与闭环和代谢无关，但在结构中有相似的构象、相同的药效如：中枢降压药可乐定咪唑环开环衍生物与其有相似的药理作用当前第22页\共有40页\编于星期六\16点4、官能团的改变：对相似结构的化合物，改变功能团的位置或方向，或改变先导化合物某个取代基的电性如：克林霉素是林可霉素的半合成优化产物

当前第23页\共有40页\编于星期六\16点二、生物电子等排1、电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体.凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。2、生物电子等排可分为：①经典电子等排②非经典电子等排。当前第24页\共有40页\编于星期六\16点①经典电子等排体：取代基团的形状大小和外层电子构型大致相等，在组成基团的原子数、价键、不饱和程度以及芳香性等方面极其相似。可分为：

一价：CH3-,NH2-,OH-,SH-,F-,Cl-,Br-

二价：-CH2-,-NH2-,-O-,-S-.

三价：-CH=,-N=,-P=

四价：,环等价体（苯环、噻吩环、吡咯环、呋喃环等）

②非经典电子等排体：取代基的原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的立体和电性规则，形状和大小的变化也较大，但保留了Pka值、静电势能、分子轨道等性质，因此仍具有生物活性。包括可变换基团、环与非环的替代等。

•非经典的电子等排体范围较广，包括

（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；

（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体

当前第25页\共有40页\编于星期六\16点（a）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。

（b）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。

如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.3、生物电子等排体在药物设计中的应用当前第26页\共有40页\编于星期六\16点（c）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑硫吗唑——伊索吗唑当前第27页\共有40页\编于星期六\16点（d）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。头孢西丁——拉氧西丁——氯碳头孢血药浓度增加,作用时间延长.当前第28页\共有40页\编于星期六\16点4、生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：（2）环等当体（ringequivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。当前第29页\共有40页\编于星期六\16点环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁（3）环与非环的等排体以下化合物均具有抗炎活性：当前第30页\共有40页\编于星期六\16点（4）极性效果相似的基团羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。又如:氯沙坦-替米沙坦

当前第31页\共有40页\编于星期六\16点（5）官能团的反转当前第32页\共有40页\编于星期六\16点三、前药原理1、定义：某些在体外无活性或活性低的药物，在体内可经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起治疗作用，该药物在体内转化后起作用的活性形式称作原药。而相应的体外无活性或低活性的药物称做该药物的前药。酸碱水解或酶促转化前药载体＋（或经修饰后）原药2、设计目的：（a）改变理化性质，提高对靶标作用的选择性。（b）改善在体内的吸收、分布、转运和代谢等药代动力学过程。当前第33页\共有40页\编于星期六\16点（c）延长作用时间。（d）提高生物利用率。（e）降低毒副作用。（f）提高化学稳定性。（g）增加水溶性。（h）改善药物不良气味。（i）消除特殊味道及不适宜的制剂性质。3、特征：（1）活性前药＜原药共价键（2）原药——————载体（3）前药产生原药的速率要快，保证靶位有足够浓度。当前第34页\共有40页\编于星期六\16点4、中心问题：选择合适的载体，并根据机体组织中的酶、受体、PH等条件，使在合适的作用部位能释放原药。5、前药修饰的目的和作用（1）提高药物的选择性

•5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。（2）

增加药物的稳定性•前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。前列腺素E2——缩酮前药（将羰基变成缩酮基）当前第35页\共有40页\编于星期六\16点（3）延长药物的作用时间p33•氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2~4周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。氟奋乃静（含有羟基）——氟奋乃静癸酸酯（4）改善药物的吸收，提高生物利用度

•雷米普里拉（含有羧基）——雷米普利（酯）（5）改善药物的溶解性

•扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，