第五章药理课件

新药研究与新药临床试验谷莉临床药理教研室药品的注册分类

新药的定义未曾在中国境内上市销售药品注册分类（P54-56）中药、天然药物注册分为11类化学药品注册分为6类生物制品注册分为14类药物研究开发的主要类型药物研究开发—（ResearchandDevelopment,R&D）研究开发新原料药新化学实体（NewChemicalEntity，NCE）新分子实体（NewMolecularEntity，NME)新活性实体（NewActiveSubstances，NASs)

已知化学物用作新药已上市药物结构改造——me-too药已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应证新复方制剂新中药新工艺、新辅料药物研究开发的主要类型

新药开发——高风险药害事件不断，代价惨痛磺胺酏事件反应停事件斯蒙事件药品研究开发的特点药品研究开发的特点

成功率低一个处方药的研发费用约为8.2亿美元(2000年)平均5000多种备选化合物中得到一个NCE药物进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率上市后盈利的品种仅为3/10

新药开发美好的前景——高利润药品研究开发的特点托彻普（torcetrapib）是一种新型的降血脂药。辉瑞力图将其既作为单独治疗用药，也可与阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）联合用药。据咨询研究公司WoodMackenzie预计，到2010年，托彻普的销售额将达到30.8亿美元。

帕潘立酮（paliperidone）是强生利培酮（risperidone，Risperdal）的后续产品。帕潘立酮是作为缓释制剂进行开发的，比现有产品显示出更好的安全性与疗效。此外，公司还在开发一种肌内注射用剂型，以扩大患者适用人群。WoodMackenzie预计，到2010年，该药的年销售额将达到约17亿美元。

赛诺菲安万特的rimonabant（Acomplia）是由欧洲监管当局于今年6月批准的减肥药。美国监管当局尚未批准该药。WoodMackenzie预计，到2010年，该药的年销售额将达到9.07亿美元，近乎成为重磅炸弹级药物。福布斯全球制药企业十强药品研究开发的特点经验积累：原始时期的筛选：神农尝百草—神农本草经本草纲目、千金要方新药发现的主要途径荷兰显微镜学家、微生物学的开拓者。他的显微镜制法也由于保密，有些至今还是未解之谜。他制造的透镜小者只有针头那样大。适当的透镜配合起来最大的放大倍数可达300倍。巴斯德·路易斯(LouisPasteur,1822-1895)巴斯德·路易斯是法国微生物学家、化学家，近代微生物学的奠基人。像牛顿开辟出经典力学一样，巴斯德开辟了微生物领域，他也是一位科学巨人。

“巴氏杀菌法”科赫

诺贝尔生理学及医学奖世界上第一次发现了炭疽热的病原细菌——炭疽杆菌；

世界上第一次分离出伤寒杆菌；

世界上第一次发明了蒸汽杀菌法；

世界上第一次分离出结核病细菌；

世界上第一次发明了预防炭疽病的接种方法；

世界上第一次发现了霍乱弧菌；

世界上第一次提出了霍乱预防法；

世界上第一次发现了鼠蚤传播鼠疫的秘密；

保羅．奧利克（PaulEhrlich）免疫原理奠基者

保羅．奧利克（Dr.PaulEhrlich），時代（西元1892－1950年），是德國免疫學家、血液學家，亦是化學療法的奠基人之一。因對免疫學的貢獻，於1908年與梅契尼科夫共獲諾貝爾生理學或醫學獎。现代化学治疗之父。青霉素（盘尼西林）的发明史1945年诺贝尔奖获得者弗莱明(AlexanderFleming,1881-1955)1945年诺贝尔奖获得者钱恩(ErnstBorisChain,1906-1979)1945年诺贝尔奖获得者弗洛里(HowardWalterFlorey,1898-1968)

第二次世界大战中,青霉素挽救了很多士兵的生命,图为以此为主题的广告画新药发现的主要途径BadWars,GreatInventions

糟糕的战争，伟大的发明

意外发现

60年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。

80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。

单模筛选特定模型针对性多模筛选多种模型多个药理作用新药发现的主要途径天然药物化学研究方法

测定生物活性成分，建立生物检测方法，检测个分离组分保留有效组分，获得单体测定单体化学结构新药发现的主要途径紫杉醇的发现

1967年:美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士。

1992年：FDA批准；

1994年：首次全合成。新药发现的主要途径--天然产物定向合成在先导化合物分子结构上进行各种化学修饰，研究化学结构与生物效应关系，通过药理实验与数学计算，确定最佳结构，选定设计新药。吗啡morphine镇痛新pentazocine哌替啶pethidine新药发现的主要途径新药发现的主要途径定向发掘组胺histamine西咪替丁ximetidine体内过程缓控释小丸/胶囊缓控释骨架片亲水凝胶缓释片胃内滞留片新药发现的主要途径药理作用抗抑郁药血清素摄取抑制剂：属5－HT能药物，近年来这类药物发展迅速，目前已达30多种，主要应用的有氟西汀（氟苯氧丙胺、忧克、百忧解）、帕罗西汀、氟优草胺、舍曲林及氨肽氟苯胺五种高血压β受体阻滞剂，钙拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂新药发现的主要途径毒副作用阿托品抑制腺体分泌-----麻醉阿托品的抑制腺体分泌作为解除平滑肌痉挛的副作用，可用作吸入性全身麻醉药的术前常规处理。源于海洋和陆地的天然动植物毒素中研制新药水蛭→水蛭素→抗栓河豚→河豚毒素→镇痛砒霜→治疗白血病三尖杉→三尖杉碱→抗肿瘤老药新用--失之东隅,收之桑榆起死回生--代表作：反应停另辟途径--代表作：Naproxcinod化毒为宝--代表作：砒霜节外生枝--代表作：阿瓦斯丁歪打正着--代表作：万艾可中药新药研制思路西药研制思路中药研制思路中药复方研制思路坚持化学成分研究和药理研究相结合讲清中药复方药效化学成分和作用机制在药物粗制剂、有效部位和有效成分3个层次进行药学、药理和毒理研究整体动物、组织器官、细胞亚细胞和生物学4个水平进行药效和作用机制研究未来新药研发模式

突破性新药研究模仿性新药研究延伸性新药研究开发新生化药物开发新制剂产品改造老产品生产工艺本书共分为八部分43章，包括了从新药发现到新药上市的所有内容，不仅系统阐述了药物化学的传统内容，也详细介绍了新药研究与开发的最新技术和方法，以及各位作者在应用这些方法和技术时的切身体会和独到见解。新药开发过程构想---合成药物的临床前研究和临床实验

药物临床前研究内容

文献研究药学研究药理毒理研究

Drugsafetyelvaluation，DSE

药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）临床前药物的安全性评价从事药物研究开发的机构的要求研究用原料药的规定境外药物试验研究资料的处理技术指导原则委托研究申报资料项目—P59临床前研究的要求SFDA批准后实施。临床试验和生物等效性试验。临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。

药物的临床研究

临床试验（ClinicalTrial）

指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。《药物临床试验质量管理规范》临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例数：20-30例药物的临床研究Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。病例数：≥100例药物的临床研究Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。病例数：≥300例Ⅲ期临床试验结束可申请新药生产药物的临床研究Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数：≥2000例药物的临床研究随机性（randomization）合理性（rationality）重复性（replication）代表性（representativeness）药物的临床试验原则生物等效性试验用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。病例数:18-24例药物的临床研究生物等效性试验药学等效性：指如两药品含有相同量的统一成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准，则可认为它们是药学等效。治疗等效性：指如两制剂含有相同活性成分，并在临床上显示有相同安全性和有效性，则可认为它们具有治疗等效。实验方法药代动力学药效学方法临床实验方法体外研究方法药物的临床研究保障受试者安全临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省FDA，可以责令暂停或终止临床研究。药物的临床研究药物的临床研究有关规定(P62-65)耐受性试验药代动力学研究对照实验盲法试验安慰剂患者依从性药物不良反应疗效判断耐受性试验急性、亚急性对象：健康人20-30例试验分组：最小初试剂量（同类临床治疗量1/10）最大初试剂量（同类临床单次治疗量）结束：第一个轻微不良反应药物的临床研究有关规定(P62-65)对照试验平行对照试验试验药A对照药B交叉对照试验A-BB-A两次试验间歇要设计合理药物的临床研究有关规定(P62-65)盲法试验单盲试验：医护不设盲，患者设盲。双盲试验双盲双模拟试验服药分组服药种类试验组对照组

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A药A药安慰剂B药B药安慰剂安慰剂：指没有药理活性物质如乳糖、淀粉。患者依从性：指患者遵照医嘱，按给药方案用药并完成整个疗程。药物不良反应：指服用规定剂量和正常用药过程所产生的，有害而非期望的与药品应用有因果关系的不良反应。疗效判断：痊愈-显效-进步、好转-无效临床试验事件-卡诺试验2000《华盛顿邮报》经过一年调查，发表了一篇有关发展中国家药品实验的报道，揭开了辉瑞公司在尼进行药品实验的黑幕。辉瑞公司在一份声明中否认利用尼日利亚儿童试药的意图，称脑膜炎才是孩子死亡原因，因为该病死亡率较高《华盛顿邮报》说，美国食品和药物管理局（FDA）一直禁止美国儿童服用“Trovan”。试验进行时，没有多少医学知识的患儿家长口头答应“试药”，他们以为大公司的药物可以挽救自己孩子的生命。在试验期间，他们不允许进入自己孩子的病房。试验结束后幸存的189人，或多或少出现了后遗症——有的聋了、有的瞎了、有的瘫痪在床、有的大脑受损……

《不朽的园丁》2005”在非洲没有谋杀，只有哀漠的死亡，从那些死者身上我们获得文明的利益……”美国版"欣弗"事件:

世界最大制药公司面临危机调节胆固醇类药物Torcetrapib的临床试验(2007)所有的临床试验小组停止试验，并要求患者立即停止服用这种药物临床试验中同时服用Torcetrapib与另一种调节胆固醇药物利普妥的82名病人死亡，而只吃利普妥的病人的死亡人数为51。据悉，每组参与研究的人数都为7500人。印度成西方药物试验基地印度试药环境吸引欧美制药公司

最近几年，美国和欧洲的制药公司纷纷把临床试验移往印度，其中不乏英国葛兰素史克公司、德国拜耳公司、法国安万特公司和美国辉瑞公司这些全球制药业的“大腕”。西方制药公司之所以把试药基地放在印度，主要是看中这里的试药环境“优越”。

最重要的是印度的试药成本非常低廉。

政府从试药服务中创收

试药服务面临道德难题

中国将成全球最大新药临床试验基地

外国药厂近年涌往中国投资，令中国变成全球最大的新药临床试验基地每年有多达八百种新药在内地进行人体试验既便宜，试药的人又多，因而造就了一个“以身试药”赚钱的新兴行业，单单在北京，估计至少有一万人甘心以试药维生目前内地仍未有特定法规，保障替药厂试药的人士权益，许多临床试验也只是靠「口头协议」来约束双方，即使签定《知情同意书》，出了事也无法索偿，过去就发生多宗试药致死的意外试药：透过公开招募的阳光我们也尊敬那些志愿的试药者，因为他们同样在为全人类迈向更健康的道路而努力着。我们同样希望我们的试药机制更加完善，使试药者的付出能得到更好的回报。关于试药，你需要了解的临床试药整体流程

医院或学校专设的医药临床试验个基地办公室与医药企业接洽并合作，将这项新药物试验项目报送到医院伦理委员会审批(伦理委员一般由院校领导和律师组成)。伦理委员会判定该药是否属于国家规定可以试验、有药监局管理批准证件的医药，若是，可审批通过。

通过后，院校基地即召开医药临床试验启动大会，向执行该试验的临床医生们解释药物情况和用药注意事项。临床医生开始寻求适合该项试验的入组人员，对报名者做常规的检查如抽血、拍片和全身检查等，通过筛选确定体检合格的受试人。与受试者签订《知情同意书》后，给其服药，并随时观测其身体状况，多次抽血检验或进行心率监测等。

试药结束后，受试者领到营养费即可离开。一些基地会对受试者做随访，按自愿原则受试者3个月可回到基地做身体检查。试药体检要求严格

1.要是决定报名参加体检，要提前一天打电话联系基地负责试药的医生。

2.患有大、小三阳等肝病及一些过往病史的人不招。

3.体检前3个月不能献血，否则抽血检验指标会异常。

4.体检前1个月能不得口服或注射药物，常见感冒药前2周