晚期一线化疗的规范化详解演示文稿

晚期一线化疗的规范化详解演示文稿当前第1页\共有50页\编于星期日\3点（优选）晚期一线化疗的规范化当前第2页\共有50页\编于星期日\3点Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驱动基因为靶点**以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR

野生型EGFR

突变鳞癌MET+EGFR

突变KRAS

突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌目前NSCLC的标准治疗治疗选择正从以组织学为基础的模式转变为以致癌驱动因子为靶点的模式当前第3页\共有50页\编于星期日\3点当前第4页\共有50页\编于星期日\3点NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.2013WCLC：加拿大癌症登记进行回顾性分析晚期NSCLC一线治疗：立即化疗Vs“观察并等待”当前第5页\共有50页\编于星期日\3点NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.等待后错失治疗机会“等待并观察组”错失化疗的患者：死亡风险显著上升200%晚期NSCLC患者：应该立即一线治疗晚期NSCLC一线治疗：立即化疗Vs“观察并等待”当前第6页\共有50页\编于星期日\3点汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p≤0.0001；MST增加1.5个月；1年生存率提高9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OS化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立当前第7页\共有50页\编于星期日\3点晚期NSCLC治疗的转折以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗DelbaldoC.etal.JAMA2004;292:470当前第8页\共有50页\编于星期日\3点PartI基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选PartII肺癌的个体化化疗PartIII一线化疗药物的选择内容：当前第9页\共有50页\编于星期日\3点PartI基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选PartII肺癌的个体化化疗PartIII一线化疗药物的选择内容：当前第10页\共有50页\编于星期日\3点肿瘤异质性肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变当前第11页\共有50页\编于星期日\3点EGFR敏感突变未知型各种指南均不推荐TKINCCN：对EGFR突变阴性或未知的患者，厄洛替尼不应作为一线治疗肺癌高峰论坛共识：对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物；EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗

当前第12页\共有50页\编于星期日\3点对EGFR野生型的患者，如使用EGFR-TKI，

患者可能出现迅速进展Mut+ve吉非替尼vs.化疗HR=0.48p<.0001

Mut–ve吉非替尼vs.化疗HR=2.85p<.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.当前第13页\共有50页\编于星期日\3点EGFR敏感突变野生型/未知型一线治疗尝试TKI增加风险IPASSEGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加18%，进展风险增加185%First-SIGNALEGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%，进展风险增加50%TORCHEGFR突变未知人群一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加24%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.当前第14页\共有50页\编于星期日\3点TORCH研究：研究设计试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1吉西他滨1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂+吉西他滨顺铂80mg/m2D1吉西他滨1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层因素组织学吸烟状态性别国家年龄种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含吉西他滨方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E首要终点：OS次要终点：毒性、RR和PFS等GridelliC,etal.JClinOncol2012;30(24):3002-11.当前第15页\共有50页\编于星期日\3点研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKIGridelliC,etal.JClinOncol2012;30(24):3002-11.OSPFS当前第16页\共有50页\编于星期日\3点吉西他滨/顺铂一线治疗的ORR是

二线治疗的近3倍标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)吉西他滨+顺铂厄洛替尼厄洛替尼吉西他滨+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(<1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脱落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508当前第17页\共有50页\编于星期日\3点主要终点：PFS(预期两组的PFS相似)次要终点：RR、6周DCROS、EGFR突变型与野生型患者的OSPFS初治IIIB/IV期非鳞癌ECOGPS0-1可接受顺铂治疗顺铂/吉西他滨/贝伐单抗(PGB)厄洛替尼/贝伐单抗(EB)RPD或不可耐受的毒性PD或不可耐受的毒性顺铂：80mg/m2d1qd22吉西他滨：1.25g/m2d1+8qd22 最多6周期贝伐单抗：15mg/kgd1qd22厄洛替尼：150mg/dThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.INNOVATIONS：研究设计当前第18页\共有50页\编于星期日\3点ThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.PFSOS研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKI当前第19页\共有50页\编于星期日\3点一项韩国回顾性真实世界研究纳入1164例：EGFR突变型166(14.3%)EGFR野生型275(23.6%)EGFR未知型723(62.1%)SunJM,etal.Lung

Cancer.

2013;80:191-6.EGFR未知型TKI治疗未获益当前第20页\共有50页\编于星期日\3点EGFR(+)EGFR(-)EGFR未知PORR73.2%18.1%28.1%<0.001PFS10.4m1.8m2.9m<0.001未知型与野生型疗效更接近治疗方案参照野生型更合理SunJM,etal.Lung

Cancer.

2013;80:191-6.EGFR未知型TKI治疗未获益当前第21页\共有50页\编于星期日\3点未知人群：能否基于临床特征来选择靶向药物？36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变JackmanDM,etal.ClinCancerRes.2009;15(16):5267-73.在辨别哪些患者适用TKI治疗时，依据临床特征来筛选并不准确！当前第22页\共有50页\编于星期日\3点PartI基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选PartII肺癌的个体化化疗PartIII一线化疗药物的选择内容：当前第23页\共有50页\编于星期日\3点RRM1,ERCC1与DNA损伤修复当前第24页\共有50页\编于星期日\3点ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制JournalofClinicalOncology,2013,31(8):1050-1060.ERCC1mRNA表达与铂类疗效负相关当前第25页\共有50页\编于星期日\3点早期NSCLC预测标志物研究TranslLungCancerRes2013;2(3):208-221当前第26页\共有50页\编于星期日\3点ClinCancerRes.2002Jul;8(7):2286-91.ERCC1低表达的NSCLC接受含铂类方案生存期延长当前第27页\共有50页\编于星期日\3点NEnglJMed.2006Sep7;355(10):983-91.ERCC1阴性的NSCLC接受含铂类治疗获益显著当前第28页\共有50页\编于星期日\3点Customizingcisplatinbasedonquantitativeexcisionrepaircross-complementing1mRNAexpression:aphaseIIItrialinnon-small-celllungcancer.MCoboetal,JCO2007RANDOMASSIGNMENTControlarmGenotypicarmERCC1levels1:2Docetaxel/cisplatinLowgenotypicgroupDocetaxel/cisplatinHighgenotypicgroupDocetaxel/cisplatin当前第29页\共有50页\编于星期日\3点Customizingcisplatinbasedonquantitativeexcisionrepaircross-complementing1mRNAexpression:aphaseIIItrialinnon-small-celllungcancer.MCoboetal,JCO2007当前第30页\共有50页\编于星期日\3点ASCO2013：基于ERCC1和RRM1表达的

个体化化疗选择并不可靠BeplerG,etal.JClinOncol.2013;31:2404-12根据预测标志物选择方案的试验组疗效劣于对照组或相当当前第31页\共有50页\编于星期日\3点PartI基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选PartII肺癌的个体化化疗PartIII一线化疗药物的选择内容：当前第32页\共有50页\编于星期日\3点ECOG1594:化疗疗效达到平台药物ORRmOSmTTP顺铂/紫杉醇21％7.8m3.4m顺铂/吉西他滨22％8.1m4.2m顺铂/多西他赛17％7.4m3.7m卡铂/紫杉醇17%8.1m3.1mTTPECOG1594SchillerJHetal.NEnglJMed2002;346:92-8.OS0510152520300.01.00.80.20.40.6(月)顺铂紫杉醇顺铂吉西他滨顺铂多西他赛卡铂紫杉醇当前第33页\共有50页\编于星期日\3点SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98.无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09健择/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594研究：

组织学类型－既往的研究无显著差异当前第34页\共有50页\编于星期日\3点JMDB研究

培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)当前第35页\共有50页\编于星期日\3点晚期NSCLC非鳞癌（尤其EGFR突变未知）患者：

优选培美曲塞NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.当前第36页\共有50页\编于星期日\3点JMDB研究：基线特征与总生存期所有患者(N=1722)年龄<65岁(n=1116)年龄≥65岁(n=606)女性(n=514)男性(n=1208)高加索裔(n=1346)东南亚裔(n=220)其他种族(n=156)吸烟(n=1265)不吸烟(n=250)ECOGPS0(n=612)ECOGPS1(n=1110)组织学确诊(n=1145)细胞学确诊(n=577)IIIB期(n=414)IV期(n=1308)腺癌(n=846)大细胞癌(n=153)鳞癌(n=473)其他组织学类型(n=250)OverallSurvivalHazardRatiowith95%CIHazardRatio1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2FavorsCis/PemFavorsCis/GemScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(inpress).当前第37页\共有50页\编于星期日\3点培美曲赛顺铂/比较对象全组非鳞癌组鳞癌组吉西他滨-顺铂0.94（0.84,1.05）0.85（0.75,0.97）1.23（1.01,1.51）紫杉醇-卡铂0.91（0.71,1.17）0.78（0.58,1.05）1.34（0.84,2.11）长春瑞滨-顺铂0.80（0.62,1.03）0.67（0.50,0.91）1.25（0.78,2.02）TreatJ,etal.LungCancer2012;76(2):222-7晚期NSCLC非鳞癌患者一线化疗方案比较相比其他三代化疗药物，

培美曲赛/顺铂方案一线疗效更优当前第38页\共有50页\编于星期日\3点延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的当前第39页\共有50页\编于星期日\3点ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51培美曲塞+顺铂(N=512)吉西他滨+顺铂(N=488)Median
(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR
(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验P=0.00513.5%预设的非鳞癌亚组分析显示：

培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优当前第40页\共有50页\编于星期日\3点培美曲赛+顺铂(N=436)吉西他滨+顺铂(N=411)MedianOS12.6mos10.9mosAdjustedHR
(95%CI)0.84(0.71,0.99)优效性检验p=0.033腺癌亚组：

培美曲赛/顺铂显著延长OS16.0%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51当前第41页\共有50页\编于星期日\3点培美曲赛+顺铂(N=76)吉西他滨+顺铂(N=77)MedianOS10.4mos6.7mosHR
(95%CI)0.67(0.48,0.96)优效性检验p=0.027大细胞癌亚组：

培美曲塞/顺铂显著延长OS55.2%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51当前第42页\共有50页\编于星期日\3点Yangetal,JThoracOncol.2010;5(5):688–695.1.00.80.60.40.20.00612182430生存概率时间(月)PC21.2(17.1,28.2)GC17.7(11.7,22.0)中位OS(95%CI)CPvs.CG调整HR=0.7095%CI:0.39,1.24非鳞癌东亚裔亚组CPn=67CG,n=59无进展生存非鳞癌患者，n4746中位PFS时间，月6.45.6调整HR(CPvs.CG)(95%CI)0.61(0.39-0.96)鳞癌患者，n2013中位PFS时间，月4.25.3调整HR(CPvs.CG)(95%CI)2.03(0.70-5.85)ORR非鳞癌患者，n4341ORR(%)46.517.1鳞癌患者，n188ORR(%)33.362.5东亚裔亚组(EGFR突变状态未知)：

培美曲赛获益趋势与全球人群一致当前第43页\共有50页\编于星期日\3点一线方案的选择需考虑患者总生存获益培美曲赛/顺铂一线治疗唯一在非鳞癌患者中获得OS显著延长东亚人群OS获益与全组一致，且均较全组延长6个月以上东亚非鳞癌患者的OS达到21.2个月当前第44页\共有50页\编于星期日\3点延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的当前第45页\共有50页\编于星期日\3点化疗方案的选择PujolJL,etal.Oralabstractpresentedat2012ESMO.Vienna,Austria.中性粒细胞减少p<0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P<0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发

(任何分级)P<0.001疲乏P=0.143发热性中性粒细胞减少P=0.002患者(%)3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应培美曲赛/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著当前第46页\共有50页\