北中大中药化学讲义05苯丙素类化合物

1COOHCOOH COOHandCOOHCOOH第五章苯丙素类化合物COOHCOOH COOHandCOOHCOOH苯丙素类(phenylpropanoids)是指基本母核具有一个或几个C6-C3单元的天然有机化合包括了简单苯丙素类(simplephenylpropanoids，如苯丙烯、苯丙醇、苯丙醛、苯丙coumarinslignans和木质素类(lignins)、黄酮类(flavonoids)，amicacidpathway体而言，碳水化合物经莽草酸途径(shikimicacidpathway)合成苯丙氨酸(phenylalanine)，COOHCOOHcoumarinsOOOglcOOHOHlignansHOH H丙素类化合物生物合成的关键前体是对羟基桂皮酸(p-hydroxycinnamicacid)，单纯氨而来。但有研究表明，在高等植物中，苯丙氨酸脱氨酶(PAL)是广布性的酶，而酪氨酸ropanoids2HCO3COOHO酸(rosmarinicacid)。 OHOHOHCH2OHCHOH3COCH2OHOOH O COOOOHOH OOO(一)苯丙烯类HCO3COOHO酸(rosmarinicacid)。 OHOHOHCH2OHCHOH3COCH2OHOOH O COOOOHOH OOOH3CO(二)苯丙醇类松柏醇(coniferol)是常见的苯丙醇类化合物，在植物体中缩合后形成木质素。紫丁香酚苷(syringinoside)是从刺五加中得到的苯丙醇苷，均属苯丙醇类化合物。H3COglcglc(1--6)glc-OOCH3松柏醇紫丁香酚苷桂皮醛(三)苯丙醛类桂皮醛(cinnamaldehyde)是桂皮的主要成分，也是中药复方麻黄汤的有效物质，属苯(三)苯丙酸类咖啡酸(caffeicacid)存在于蒲公英中，阿魏酸(ferulicacid)是当归的主要成分，丹参素(danshensu)是丹参活血化瘀的水溶性成分，均属苯丙酸类。COOHHOHO咖啡酸H3COOCOOHOHOHO胆成分绿原酸(chlorogenicacid)，金银花的抗菌成分3，4-二咖啡酰基奎宁酸(3，4-dicaffeoylquinicacid)，南沙参(Adenophoratetraphylla)AHOOCHOcO HO3，4- HOOOHHOHOOHOOHCCOOOOH3以适量热水溶解2%的碳酸钠萃取蒸干溶剂异阿魏酸(无色针晶)异阿魏酸(无色针晶)咖啡酸(白色针晶)阿咖啡酸(白色针晶)45O28OOOOHOOOOOOOOOOOOOOO5O28OOOOHOOOOOOOOOOOOOOO香豆素类(coumarins)成分是一类具有苯骈α-吡喃酮母核的天然产物的总称，在结构分66774433OO11香豆素glc-O的植物类群有伞形科、芸香科、菊科、豆科、茄科、叶、茎、皮、果(种子)、根等各个部位，通常以根、果(种子)、皮、幼嫩的枝叶中含量较香豆素类成分具有多方面的生物活性，是一类重要的中药活性成分。秦皮中七叶内酯 (aesculetin)和七叶苷(aesculin)是治疗痢疾的有效成分。茵陈中滨蒿内酯(scoparone)、假蜜环菌中亮菌甲素(armillarisinA)具有解痉、利胆作用。蛇床子中蛇床子素(osthol)可5OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO侧链异戊烯基片段的结构衍生与变化是香豆素类化合物结构多样化、复杂化的主要途OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO(一)简单香豆素类(simplecoumarins)n酯(daphnetin)等均属简单香豆素类。OOglc-OOOOOO(二)呋喃香豆素类(furanocoumarins)存在于补骨脂中的补骨脂素(psoralen)，牛尾独活(Heracleumhemsleyanum)中的佛手bergapten芹属乙素(imperatorin)均属线型呋喃香豆素类。紫花前胡 (Peucedanumdecursivum)中的紫花前胡苷(nodakenin)及其苷元(nodakenetin)，云前胡 (Peucedanumrubricaule)中的石防风素(deltoin)均属线型二氢呋喃香豆素类。OOOOOglcOCH3OOOOHOOOOOOOOOC6OCH3OOCH3COOHOHOOOCHOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOHglcOOCCOOOOCCH3OOC存在于当归中的当归素(angelin)，牛尾独活中的虎耳草素(pimpinellin)、异佛手柑内酯(isobergapten)均属角型呋喃香豆素类。独活中的哥伦比亚内酯(columbianadin)，旱前胡(Ligusticumdaucoides)中的旱前胡甲素、乙素(daucoidinA，B)均属角型二氢呋喃香豆OCH3OOCH3COOHOHOOOCHOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOHglcOOCCOOOOCCH3OOCH3COOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOHOOC哥伦比亚内酯旱前胡甲素OOOOOOOOHOHOCH2OOC(三)吡喃香豆素类(pyranocoumarins)素。从紫花前胡中得到一系列具有抗血小板聚集活性的线型吡喃香豆素，如紫花前胡素 eOOCCH37OHOOOHOOOOOOOOOOHOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOHOOOHOOOOOOOOOOHOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO(四)其它香豆素类(othercoumarins)天然发现的香豆素类成分，有的化合物结构不能归属于上述三个类型，主要包括在α-吡喃酮环上有取代的香豆素类，如从胡桐中得到的(+)calanolideA在4位是烷基取代，具到的茵陈内酯(capillarin)是异香豆素类成分。OOOO(+)calanolideAOOO(一)性状(二)溶解性(三)内酯的碱水解皮8HNCH[O]COO___OX[H]__OOOOOCOOHOOO HOOOHOOOOOOOOH_HNCH[O]COO___OX[H]__OOOOOCOOHOOO HOOOHOOOOOOOOH[OH]HOHO(四)与酸的反应[H][H]或或(五)显色反应 _OOOHOHOOCOOOOOHOHOOHOOHHOOFeFe32．酚羟基反应香豆素类成分常具有酚羟基取代，可与三氯化铁溶液反应产生绿色至对位(6位)无取代，与2，6-二氯苯醌氯亚胺(Gibb’s试剂)反应而显蓝色。利用此反应可+HClN+ pH9~10NONOONONO篮件下开环后与Emerson试剂(4-氨基安替比林和铁氰化钾)反应生成红色。此反应可于判断23NCH++ (六)双键的加成反应K3Fe(CN)6O3NCHNCH3NCH9(七)氧化反应(一)香豆素类的提取方法可采用乙醚等溶剂先提取脂溶性成分，再用甲醇(乙醇)或水提取大极性部分。也可先用甲醇(乙醇)或水提取，再用溶剂或大孔吸附树脂法划分为脂溶性部位和水溶性部位。溶分因香豆素类的开环产物顺式邻羟基桂皮酸在碱液中长时间加热会异构为反式邻羟基桂豆(二)香豆素类的分离可用环己烷(石油醚)-乙酸乙酯、环己烷(石油醚)-丙酮、氯仿-丙酮等。氧化铝一般不用polJShimpackPREPSILRp-18，豆(一)理化检识香(二)色谱检识:1~1:1)、氯仿-丙酮(9:1~5:1)等溶剂系统展开。香豆素苷类可依极性选(一)IR光谱cm类(二)UV光谱 (logε4.03)和311nm(logε3.72)处分别有最大吸收，前者由苯环、后者由α-吡喃酮所致。(三)NMR谱核磁共振谱是香豆素类化合物结构测定的重要光谱，包括1H-NMR、13C-NMR及H6.70~7.20，具有特征的偶合常数(2.0~2.5Hz)。芳环上如有甲氧基取代，一般以单峰出现在HNMR供确定。下面列出伞形花内酯等五个化核的特征之一。下面列出伞形花内酯等五个化合物(结构式见前文)的13C-NMR数据供参考 RH36.27(d)(9.6Hz)6.21(d)(9.5Hz)6.28(d)(9.9Hz)6.18(d)(9.5Hz)6.20(d)(9.5Hz)47.63(d)(9.6Hz)7.88(d)(9.5Hz)8.15(d)(9.9Hz)7.89(d)(9.5Hz)7.64(d)(9.5Hz)57.35(d)(8.2Hz)7.40(d)(8.5Hz)66.82(d)(8.5Hz)86.69(d)(2.5Hz)2’7.64(d)(2.5Hz)4.71(t)(7.6Hz)3’7.04(d)(2.5Hz)3.22(d)(7.6Hz)5.34(d)(5.6Hz)4’6.62(d)(5.6Hz)OO-CH+m/z++〕〕 〕COOOOOOOOH3CO -CH3-CO(br.s)]OO-CH+m/z++〕〕 〕COOOOOOOOH3CO -CH3-CORC234567892’3’4’qq](四)MS甲193(27%)HH248(17%)179(33%)-CO69(75%)+m/z69(75%)208(100%)CO180(26%)HH3CO+〕+OO+OOOOOOm/z201(35%)m/OO+OOOOOOm/z201(35%)m/z188(13%)-CH3O-CH3+〕-CO〕-CO〕-CO+〕-CO〕-CO〕-CO+C7H5C8H5O+C7H5OOOOOOOOOOOO结构研究举例紫花前胡素D的结构研究vum，紫花前胡素D(decursitinD)是从中国产紫花前胡药1H-NMR谱(CDCl3)δ在7.63、6.26(各1H，d，J=9.5Hz)处的AB信号是香豆素母sOC[OH]OOOO (＋)反式紫花前胡素主要产物OO(－)顺式紫花前胡素物(+)反式紫花前胡醇[(+)-trans-decursidinol]，次要产物(-)顺式紫花前胡(一)秦皮皮的来是从秦皮(苦枥白蜡树皮)中提取分离七叶内酯和七叶苷的一般方法如下：秦皮粗粉(500g)七叶苷(浅黄色针状晶体)七叶内酯(黄色针状结晶)(二)前胡Oyl2R=acetylangeloyl11R=R=R=OH21OOOOOOR1=angeloyl,R2=acetylR=HR=glcdecurosideiR=glcOyl2R=acetylangeloyl11R=R=R=OH21OOOOOOR1=angeloyl,R2=acetylR=HR=glcdecurosideiR=glc(6--1)glcdecursitinF前胡的植物来源主要有白花前胡(Peucedanumpareruptorum)和紫花前胡(Peucedanum白花前胡中部分香豆素成分及结构如下：OOROR1R1=angeloyl,R2=acetylR1=angeloyl,R2=angeloylR=praerosidekR=praerosidekOR2R1OORORR1=acetyl,R2=senecioylR1=angeloyl,R2=acetyl重结晶丁素母液(乙素)甲素母液(丙素)1 OHH3COCOH3脂素 OHH3COCOH3木脂酸(dihydroguaiareticacid，DGA)是一个具有广分类组成木脂素的单体有四种：桂皮酸(cinnamicacid)，偶有桂皮醛(cinnamaldehyde)；桂皮醇(cinnamylalcohol)；丙烯苯(propenylbenzene)和烯丙苯(allylbenzene)。前两种单体的侧链γ-碳原子是氧化型的，而后两种单体的γ-碳原子是非氧化型的。由于组成木脂素的C6-C3单体缩合位置不同及其侧链γ-碳原子上的含氧基团相互脱水缩合等反应，形成了不同类型的木脂素。最早Haworth把C6-C3单元侧链通过β-碳聚合而成的化合物称为木脂素类，后来Gottlich把新发现的由其他位置连接生成的化合物称为新木脂素(neolignan)类。近年来出现的另一种分类法是将由γ-氧化型苯丙素生成的木脂素称为定义中有些化合物如奥托肉豆蔻脂素(otobain)应归属于新木脂素类。1．简单木脂素(simplelignans)简单木脂素由两分子苯丙素仅通过β位碳原子(C8-C8/)727汕汐汕7'65H3COOCH3CH2OHCH2OHOCH3OCH3叶下珠脂素二氢愈创木脂酸、叶下珠脂素(phyllanthin)是分别从愈创木树脂及珠子草 (Phyllanthusniruri)中分得的简单木脂素类化合物。2．单环氧木脂素(monoepoxylignans)单环氧木脂素结构特征是在简单木脂素基础上，还存在7-O-7′或9-O-9′或7-O-9′等四氢呋喃结构。77OO O合99O'O77OO'O合如恩施脂素(enshizhisu)是从翼梗五味子(Schisandrahenryi)中分离得到的7,7′位环氧；毕澄茄脂素(cubebin)是从毕澄茄(pipercubeba)果实中分得的9,9′位环氧的单环氧木脂素类。而从中药祖师麻的原植物之一陕甘瑞香(Daphnetangatica)中分得的落叶松脂素 (lariciresinol)则为7,9′位环氧的单环氧木脂素。愈创木树脂中的愈创木酯酸(guaiaconicacid)也是一种有呋喃环结构的单环氧木脂素。2OOOHOOOOOHOOOOOOOOOOOCH3H3．木脂内酯(lignanolides)木脂内酯的结构特征是在简单木脂素基础上，9、9位环OOOOOO牛蒡子(Arctiumlappa)的主要成分牛蒡子苷(arctiin)和牛蒡子苷元(arctigenin)属和台湾脂素A(taiwaninA)都是侧链去氢的木脂内酯。OORH牛蒡子苷元R=glc牛蒡子苷OOOOOOOOOOO4．环木脂素(cyclolignans)在简单木脂素基础上，通过一个苯丙素单位中苯环的6位与另一个苯丙素单位的7位环合而成的环木脂素。此类又可进一步分成苯代四氢萘、苯代二氢萘及苯代萘等结构类型，自然界中以苯代四氢萘型居多。如从中国紫杉(Taxuscuspidata)中分得的异紫杉脂素(isotaxiresinol)和从鬼臼属植物中分得的去氧鬼臼毒脂素葡萄糖酯苷都具有苯代四氢萘的结构，来自奥托肉豆蔻(Myristicaotoba)果实中的奥托肉豆蔻烯脂素 (otoboene)具有苯代二氢萘的基本结构。3CH2OHCH2OHOOOCH2OHCH2OHOOO苯代四氢萘型H3COOHOHOH苯代萘型CH2OHCOOCOO-glcOCH3OCH3酯苷OOO5．环木脂内酯(cyclolignolides)环木脂内酯是环木脂素C9-C9′间环合成的内酯环。向及其葡萄糖苷属1-苯代-2,3-萘内酯；赛菊芋脂素(helioxanthin)属4-苯代-2,3-萘内酯。O 12O34代-2,3-萘内酯OROROOOOOCH3OCH343O21O1OOOOOR=Hl-鬼臼毒脂素赛菊芋脂素R=glcl-鬼臼毒脂素-β-O-葡萄糖苷6．双环氧木脂素(bisepoxylignans)这是由两分子苯丙素侧链相互连接形成两个环氧(即具有双骈四氢呋喃环)结构的一类木脂素，存在许多光学异构体。常见的有以下4Ar6OArOH518HHH4O2ArOAr3OOArAOOArHHHHHHHArOOAArOO OOH8．联苯型木脂素(biphenylenelignans)这类木脂素中两个苯环通过OO4HHOOOAr为芳香基 OOH8．联苯型木脂素(biphenylenelignans)这类木脂素中两个苯环通过OO4HHOOO从连翘中分得的连翘脂素(phillygenol)及连翘苷(phillyrin)，刺五加中的丁香脂素(syringaresinol)，细辛中的l-细辛脂素(l-asarinin)都是双环氧木脂素。2' O2'' OOCH3OCH3OCH3RHR=glcOOHHH O OO7．联苯环辛烯型木脂素(dibenzocyclooctenelignans)这类木脂素的结构中既有联苯的结构，又有联苯与侧链环合成的八元环状结构。至今已发现60多个化合物，其主要来源是五味子属植物。如五味子醇(schizandrol)，五味子素(schizandrin)。研究表明五味子的降转氨酶作用与其中所含有的联苯环辛烯型木脂素有关，且其含量与降GPT作用成正比。ORORHOHOHOH成，其侧链为未氧化型。从中药厚朴树皮中分到的厚朴酚(magnolol)及日本厚朴树皮中的和厚朴酚(honokiol)是典型的联苯型木脂素。结构的木脂素，本书统称为其他木脂素。如得自澳大利亚植物Eupomatialaurica树皮中的eupomatene一类木脂素。樟科植物中分得的burchellinseOOOeupomateneeupomateneburchellinCHCH2OHOOMOOO5OOHOOHOOOCH3OHROROO1OCH3OOHOOHOOOCH3OHROROO1OCH3牛蒡根中的拉帕酚A(lappaolA)、拉帕酚B(lappaolB)都是由3分子C6-C3单体缩合而三聚物的木脂素作为倍半木脂素(sesquilignans)。OOOCH2OHCHCHCHOHHOCH3OCH3OCH3OCH3HOAmanassantinB度多数木脂素化合物是无色结晶，一般无挥发性，少数具升华性，如活性与分子中C1-C2顺式和C2-C3反式的构型有关，在光学活性上为左旋性[α]D－133°。如在碱溶液中其内酯环很容易转变为2β，3β的顺式结构，所得异构体苦鬼臼脂素(picropodophyllin)的旋光性为右旋性[α]D+9°，即失去抗癌活性。OH43OONaOAcㄛ3OONaOAcㄛEtOHOO2OO2OOOCH3OCH36OOHHOOOOO苦鬼臼脂素OOHHOOOOO作用下，呋喃环上的氧原子与苄基碳原子之间的键易于开裂，在重新闭环时构型即发生了变化。例如从麻油的非皂化物中提得的右旋d-芝麻脂素(d-sesamin)在盐酸乙醇中加热时，部分转变为立体异构体d-表芝麻脂素 (d-episesamin)，即d-细辛脂素(d-asarinin)而达平衡。又如左旋的l-表芝麻脂素(或l-细平衡。OOHH+HHHOOOOH+ 即部分转变为立体异构体左旋的l-芝麻脂素OOOHHHOOOOOH OOHH OOHOO的提取与分离游离的木脂素亲脂性较强，能溶于乙醚等低极性溶剂，在石油醚和苯中溶3．色谱法木脂素的进一步分离还需要依靠色谱分离法。常用吸附剂为硅胶和中性氧CO。一些功能基如酚羟基、亚甲二氧基及内酯结构等，可如如以变色酸代替没食子酸，并保持温度在70~80℃20分钟，可产生蓝紫色，此反应称检识木脂素类成分一般具有较强的亲脂性，常用硅胶薄层色谱，展开剂一般(9∶1)和乙酸乙酯-甲醇(95∶5)等系统。钼778OOA2O3汛7.6~7.7BO2178OOA2O3汛7.6~7.7BO21(一)化学方法利用氧化反应对木脂素进行化学降解，可以获得保持原取代模式的降分析V吸收强度也具有加和性。一般在220~240nm(lgε>4.0)和280~290nm(lgε3.5~4.0)出现紫外吸收确定其骨架类型。O芳环及内酯环等基团，在IR光谱中均可呈现其特征吸收峰。例如O2.IR光谱芳环及内酯环等基团，在IR光谱中均可呈现其特征吸收峰。例如O扁柏脂素(hinokinin)除具有苯环的特征吸收(1600cm-1，1585cm-1和1500cm-1)外，还含有亚甲二氧基的特征吸收峰936cm-1及饱和O五元内酯环的吸收峰1760~1780cm-1。苯代萘型木脂素中，多数有OOmNMR谱木脂素的结构类型较多，其NMR光谱特征常因结构而异。下面仅就木脂素(1)1H-NMR谱R1.05(6H,d)1.78(2H,m)4.61(2H,d)5.96(4H,s)6.82~6.9399OO8'9'OO加尔巴新②环木脂内酯用1H-NMR谱可以区别上向和下向两种类型的环木脂内酯。内酯环上质子的δ值与环的方向也有关，下向者δ值为5.32~5.52，而上向者其δ值为5.08~5.23。这是因为C(苯)环平面与A、B(萘)环平面是垂直的，内酯环上向时，环中亚甲基BB4CC代萘内酯汛汛5.32~5.523AAOCC8297865IMeOMeOOeOMeee(III)ArArHHHHArAr的异构体中，根据1H-NMR谱中H-2和H-6的J值，HH及H-6与H-5均为反式构型，其J值相同，约为4~5Hz；如两个芳香基位于异侧，则H-2与H-1为反式构z297865IMeOMeOOeOMeee(III)ArArHHHHArAr7 6 6OOOArAr4ArArH51HH4ArArOOO2OOO3异侧 (2)13C-NMR谱异侧MeO11O'eMeOOMeO(II)(II)ⅠⅡⅢ.0C-8.7.9.2.7.5 9aOCH3++ OCHb3CHOCH3OCH3OCH3Om/z181m/z151aOCH3++ OCHb3CHOCH3OCH3OCH3Om/z181m/z1513OCH glc3CHO3CHO33CHO33CHO33CHO3OCH3M+448M+448OCHOCHOOm/z424(M+162)OOM+586thostatinA(三)结构测定举例滇白珠木脂素苷的研究MeCOHO脱，每50ml收集一份，用聚酰胺薄膜检测，合并相同组分。其中，组分23~28再经聚酰胺柱色谱得化合物D1；组分31~37经Me2CO重结晶得DMeCOHOD3和dJHH5CHOCHOH632327CHO182355CHOCHOH632327CHO18235NMR在D1的HMBC谱中，可见δ4.61处归属于木糖端基质子的信号和δ4.50(1H，d，H谱在205nm处有正Cotton效应(＋9.3)，在218nm处显示负Cotton效应(-5.9)，与文献报道的(－)异落叶松脂素[(－)-isolariciresinol]一致。综上分析，确定化合物D1的结构为(－)异落叶松脂素-2a-O-β-D-木吡喃糖苷[(－)a442a2a9911266OH4OCH4表5-5化合物D1的1H－NMR谱数据(C5D5N)No.δNo.δ12345850(d,10.7Hz).36mmdd2Hz)ss5(dd,9.8,2.4Hz)1m7.27(d,1.8Hz)7.15(d,8.0Hz)6.98(dd,8.0,1.8Hz)4.61(d,7.3Hz)3.99(t,8.0/8.0Hz)4.06(t,9.0/9.0Hz)tHz4.24(t,10.0/10.0Hz)3.76(s)表5-6化合物D1的13C-NMR谱数据(C5D5N)NoδNo.δ14(CH)2.5(CH)3H433.9(CH2)56xyxy1〞7OCHCHCH3CHOCH3OOCH3R=HH3COR=OHH3COR=R=COPhOCH3HH8HHHCHOCHCHCH3CHOCH3OOCH3R=HH3COR=OHH3COR=R=COPhOCH3HH8的中药实例常用中药五味子系木兰科植物五味子[Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.]的干燥成熟果 (deoxyschisandrin)、γ-五味子素(γ-schisandrin)、五味子醇(schisadrol)、伪γ-五味子素(pseudo-γ-schisandrin)等联苯环辛烯型木脂素成分。以后又陆续分得五味子酚 五味子脂素H(benzoylgomisinH)等一系列木脂素化合物。3HCO3CCH3HCO3RO3HCO3OCH3R=H五味子酚R=CH3去氧五味子素