首都医科大学附属北京友谊医院课件

他汀药物的肾脏保护作用和机制首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心李虹伟脂质与肾脏的“渊源”？NatureReviewsNephrology4,424-425(August2008)1827185819161982Bright首先提出脂代谢异常与肾功能的关系Virchow描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系；Munk首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质沉积；Moorhead等提出脂质肾毒性学说血脂异常肾脏疾病他汀他汀在CKD临床应用的考量针对CVD患者他汀是CVD患者的基础治疗之一，而CVD+CKD患者广泛存在因此，CKD患者可能被动暴露于他汀治疗针对CKD患者鉴于CKD的发生、发展机制CKD患者主动接受他汀治疗可能获益4D研究URANUS研究AURORA研究HPS研究SHARP研究PPP研究PREVENDIT研究JUPITER伴中度CKD亚组分析他汀的肾脏影响是近年来的热点作用机制、临床疗效和安全性评估问题1：他汀对肾脏的作用CKD：延缓CKD肾功能恶化的进展CIN：降低CIN发生率，改善预后透析患者：安全性值得信赖肾功能：他汀显著延缓eGFR降低JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项研究荟萃分析，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他汇总JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项研究荟萃分析，39,704名受试者白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)汇总肾功能：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿

MDRD评估法(mL/min/1.73m2)

Cockcroft-Gault公式评估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比的变化阿托伐他汀10mg(n=3977)阿托伐他汀80mg(n=3988)10eGFR肾功能：TNT-肾功能亚组

他汀改善肾功能，强化治疗更显著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CIN：ARMYDA-RENAL

前瞻性评估PCI术前他汀治疗对CIN的影响准备行PCI的患者N=434PCI他汀治疗组（n=260）无他汀治疗组（n=174）PCI术前测定血清肌酐PCI术后24小时测定血清肌酐对比剂肾病发生率随访4年终点：评估术后1，3，6，12个月及以后每年的主要心血管事件（死亡、心梗、冠脉血运重建）AmJCardiol2008;101:279–285CIN：ARMYDA-RENAL

PCI术前他汀治疗，CIN发生率显著降低AmJCardiol2008;101:279–285对比剂肾病发生率他汀治疗无他汀治疗AmJCardiol2008;101:279–285A.他汀治疗，无CINB.他汀治疗，有CINC.无他汀治疗，无CIND.无他汀治疗，有CINPCI术后随访时间（月）无主要心血管事件存活率CIN：ARMYDA-RENAL

无主要心血管事件存活率随访分析随访4年，他汀治疗且无CIN的患者无主要

心血管事件存活率显著提高AURORA研究设计：评估瑞舒伐他汀在接受常规血液透析患者中

应用的生存和心血管事件

†研究药物持续使用直至约805例患者出现了主要心血管事件安慰剂(n=1350)筛选6个月6

结束†入选患者(n=2750)纳入标准：终末期肾病患者(ESRD)，接受血液透析治疗≥3个月50–80岁排除标准6个月内他汀治疗1年内可能进行肾移植的患者肌酸激酶>3xULNALT>3xULNTSH>1.5xULN–14天

1026

4月:随访:瑞舒伐他汀10mg/天(n=1350)3

312

5治疗随机分组1:1FellströmBetal.CurrControlTrialsCardiovascMed2005;6:9

FellströmBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407透析患者：安全性评估-60-50-40-30-20-1001020LDL-CTCTGHDL-C-42.9%-16.2%-1.9%-0.5%-26.6%0.9%0.8%2.9%他汀治疗3个月，有效控制透析患者的血脂情况*****瑞舒伐他汀安慰剂*与安慰剂比较：p<0.001**与安慰剂比较：p=0.045FellströmBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407AURORA研究结果：血脂变化0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件横纹肌溶解新诊断的癌症肌病发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀(n=1389)0.18.624.9安慰剂

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULNFellströmBetal.CurrControlTrialsCardiovascMed2005;6:9

FellströmBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407安全性评估：来自AURORA研究的结果血液透析患者使用他汀治疗是安全的，不良事件发生率与安慰剂相似NEnglJMed.2004;351(13):1296-1305CKD患者的CVD风险高CVD是CKD患者的首位死亡原因AmericanJournalofKidneyDiseases,2010:pp399-417心血管事件风险(HR)N=1,120,295问题2：他汀对CKD患者的心血管保护KDOQI指南：所有CKD患者，无论是否合并CVD，均是CVD高危人群他汀显著降低CKD患者的心血管风险BMJ.2008;336(7645):645-651.19%致死性CV事件(95%CI0.73-0.90)22%非致死性CV事件(95%CI0.73-0.84)8%全因死亡(95%CI0.82-1.03)50项研究(N=30144)，荟萃分析32%0.200.100.050发生主要心血管事件*的患者比例0.15阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mgShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.P=.00030123456TNT-CKD亚组分析：CHD合并CKD患者

从他汀积极治疗更多获益*主要心血管事件：CHD死亡、非致死性非手术操作相关性MI、心脏骤停后血运重建、致死或非致死性卒中时间(年)

冠心病合并CKD患者(MDRDeGFR<60mL/min/1.73m2,N=3107)AmJKidneyDis54:810-819.970名eGFR中度降低(30-60mL/min/1.73m2)的糖尿病患者，阿托伐他汀治疗使：主要心血管事件风险↓42%(P=0.03)卒中风险↓61%(P=0.04)CARDS-亚组分析：他汀治疗显著降低DM+CKD患者的心血管事件风险012345随访年数0510152025事件发生率（%）风险比0.83(0.74–0.94)P=0.0022安慰剂依折麦布/辛伐他汀SHARP：主要动脉粥样硬化事件SHARP:重大动脉粥样硬化事件及主要血管事件

Riskratio&95%CIEventPlaceboEze/simv(n=4620)(n=4650)Majorcoronaryevent213(4.6%)230(5.0%)Non-haemorrhagicstroke131(2.8%)174(3.8%)Anyrevascularization284(6.1%)352(7.6%)Majoratheroscleroticevent526(11.3%)619(13.4%)16.5%SE5.4reduction(p=0.0022)Othercardiacdeath162(3.5%)182(3.9%)Haemorrhaghicstroke45(1.0%)37(0.8%)Othermajorvascularevents207(4.5%)218(4.7%)5.4%SE9.4reduction(p=0.57)Majorvascularevent701(15.1%)814(17.6%)15.3%SE4.7reduction(p=0.0012)0.60.81.01.21.4Eze/simvbetterPlacebobetterSHARP研究

即使在CKD患者中，联合治疗和安慰剂无明显差异依折麦布/辛伐他汀(n=4650)安慰剂(n=4620)肌病CK>10倍但≤40倍正常上限17(0.4%)16(0.3%)CK>4040倍正常上限4(0.1%)5(0.1%)肝炎21(0.5%)18(0.4%)ALT/AST持续升高>3倍正常上限30(0.6%)26(0.6%)胆结石合并症85(1.8%)76(1.6%)胆结石导致的其他住院治疗21(0.5%)30(0.6%)胰腺炎，不伴有胆结石12(0.3%)17(0.4%)2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：

伴中-重度CKD(2-4期)的血脂异常患者的降脂治疗推荐推荐推荐等级证据级别CKD是CAD的等危症，在这些患者中降LDL-C推荐作为首要治疗目标IA在CKD患者中降LDL-C以降低CVD风险，并应考虑使用IIaB他汀应考虑使用于适度地延缓肾功能下降率，从而阻遏进展至需要透析的ESRDIIaC因为他汀对于病理性蛋白尿（>300mg/d）有利，故应考虑用于2-4期的CKD患者IIaB在中-重度CKD患者中，应考虑使用他汀单药或联合其他药物治疗，以降低LDL-C<1.8mmol/L（<~70mg/dL）IIaCReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818.问题3：他汀肾保护作用的机制促进CKD发生、发展的因素脂质代谢紊乱血脂以外的因素……他汀用于CKD患者的理由改善CKD患者脂代谢紊乱、动脉粥样硬化他汀的肾脏保护作用降低CKD患者CVD事件和死亡风险CKD患者普遍存在脂代谢紊乱一般CKD血脂谱TG升高、HDL-C降低，LDL-C可正常或偏高肾病综合症患者血脂谱LDL-C明显升高透析患者血脂谱LDL-C升高，TG升高；HDL-C降低小而致密的LDL-C含量升高血脂代谢紊乱、AS是促进CKD发生、发展的重要因素他汀肾脏保护作用的位点他汀:降低肾损伤鼠模型氧化应激反应AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.高血压Dahl盐敏感性小鼠模型肾脏NADPH氧化酶活性尿游离8-异构前列腺素*P<0.05vs.HSorHS/NSNS:正常盐饮食;HS:高盐饮食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高盐换成正常盐饮食计数/min/mgng/mg,他汀:减少TGF-β1/细胞外基质积聚AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.NS:正常盐饮食;HS:高盐饮食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高盐换成正常盐饮食*P<0.05vs.HSorHS/NS与NS组相比增加倍数与NS组相比增加倍数TGF-β1蛋白表达纤连蛋白表达他汀:降低肾皮质LOX-1表达

从源头上阻断ox-LDL对肾脏血管内皮的损伤LOX-1：血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1AmJPhysiolRenalPhysiol2008;295:F53–F59高盐正常饮食高盐+阿托伐他汀高盐恢复正常高盐恢复正常+阿托伐他汀LOX-1mRNA表达倍数适当阻断LOX-1与ox-LDL的结合,将会从源头上阻止ox-LDL对内皮细胞的损伤,从而保护血管功能*P＜0.05与高盐或高盐恢复正常组相比他汀:升高肾脏内皮型NOS活性AmJPhysiolRenalPhysiol2008;295:F53–F59高盐正常饮食高盐恢复正常+阿托伐他汀高盐+阿托伐他汀高盐恢复正常14C-L-瓜氨酸形成(nmol/min/g蛋白质)*P＜0.