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514中国无菌透明质酸白皮书|2023/05CONTENTSinayHyaluronateinChinainaetintheWorldtinChinaialserialsinChinaodiumHyaluronateticMedicine•OverviewandClassificationofTerminalineronateTerminalinepedicTreatment•OverviewandClassificationofTerminalTreatment202224262728293132335中国无菌透明质酸白皮书|2023/05CONTENTSronateTerminalTreatmentlmologyTreatment•OverviewandClassificationofTerminalogyTreatmentronateTerminalogyTreatmentumHyaluronateRawMaterialsMarketerialsMarketerialsMarket--------------------------------------------------------------------------------------------35363738404244464850516701透明质酸定义与分类为塑形填充材料应用于医疗美容中。分子量较小的透明质酸,能够穿透表皮实现皮肤深02中国透明质酸原料市场规模中国透明质酸原料市场销售额在过去5年亦保持持续增长,从2017年的26.5亿元人民币增长至2022年的39.0亿元人民币,年复合增长率达到8.0%。新冠肺炎疫情对全球透明质酸原料03透明质酸原料行业主要参与者简介中国是全球最大的透明质酸原料生产销售国,2022年中国透明质酸原料的总销量占全球总小。8Chap1.1idHAN酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸为结构单元的高分子粘多糖,idHAN酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸为结构单元的高分子粘多糖,能。透明质酸是人体内不可替代的天然物质,胚胎时期体内高,随着年龄增长体内含量逐渐减少。透明质酸一称为透明质酸。1宠物用品日化产品Cosmetics5PetSupplies眼科治疗GOphthalmology透明质酸定义与分类透明质酸广泛存在于透明质酸广泛存在于人体中,是细胞外基质的重要成分,具有独特的流体力学性质、良好的黏弹性和应变性。目前透明质酸被广泛用于生物材料、药物靶向制剂、美容以及腹部手术后预防黏连等。随着透明质酸应用范围的扩展及新型医用材料的不断涌现,近年来对透明质酸的研究日益增加。——药学实践杂志透明质酸定义图图:透明质酸钠的分子式(结构单元)医疗美容AestheticMedicine骨科治疗Orthopedic骨科治疗Orthopedics262FoodAdditives透明质酸终端应用3344:药学实践杂志,沙利文研究9大分子量大分子量中分子量小分子量寡聚透明质酸定义与分类口透明质酸分类(根据分子量的大小)分子量是透明质酸的一个重要参数。透明质酸原料可通过动物组织提取法或微生物发酵法制备而成。动物组织提取法获得的透明质酸分子量一般在200kDa-2,000kDa之间,而微生物发酵法可以获得分子量大于2,000kDa的透明质酸,也能够通过后期的化学降解技术或微生物酶切技术,获得分子量小于200kDa的透明质酸。透明质酸根据分子量的范围,可分分子量的不同使透明质酸表现出不同的物理学、生物学特性:分子量较大的透明质酸,具有更强的支撑性、抗降性于保湿类的护肤品中。kDAHA主要特性•在水溶液中较为粘稠且在人体中代谢•具有更好的黏弹性、••湿•代谢较快••具有高吸收率,且易于渗透到真皮层中•具有促进损伤修复、提供细胞保护等作用A沙利文研究Chap1.2探索初期快速发展持续创新123456中国无菌透明质酸白皮书|2023/0探索初期快速发展持续创新123456透明质酸技术发展沿革沿革的关键事件梳理及提炼如下:HA命名美国哥伦比亚大学的KarlMeyer和JohnW.Palmer于1934年最先从牛眼玻璃体(hyaloid)中HA命名美国哥伦比亚大学的KarlMeyer和JohnW.Palmer于1934年最先从牛眼玻璃体(hyaloid)中内都分离出了相同的成分。了相同的成分。1937年Kendall等又从细菌体中提取得到了透明质酸。20世纪40年代至HAHA。•HA的化学结构被测定出来到了20世纪50年代,关于HA提取工艺的研究显著增多,多数集中于探索使用不同沉淀剂脐带中得到HA的路线。20世纪60年代,提取原料不再局限于人脐带,有学者从人体滑•软骨蛋白聚糖被证明与HA具有特殊的相互作用1973年,LeeSheng-San改进工艺,选用低浓度盐较好地分离开HA与硫酸软骨素等糖胺聚糖类物质。1980年之后,经过国内外学者不断探索,已经形成了完整的从人脐带、玻璃体或鸡冠中提取HA的制备工艺,方法趋于完善。从20世纪80年代到21世纪初,最常用的组织提取原料有鸡冠、人脐带和牛、羊等动物的玻璃体,但这些原料来源有限、成本高,于是近年来一些学者致力于研究从畜牧业、渔业生产过程中产生的废弃物,如•A组链球菌透明质酸合成酶的发现和克隆20世纪80年代初,日本资生堂首次建立了以兽疫链球菌为原株,经发酵法大量生产HA的技术,价格比提纯法降低一半左右。较高、产量有限的缺点,于是发展出了高收率的连续发酵法。到了20世纪90年代,我国HA的工业制备仍以动物组织提取为主,但已有学者开始研究利用诱变选育高产菌株生产HA。•活性透明质酸合成酶的首次纯化中国透明质酸产业发展源自于上世纪80年代初期,彼时国外透明质酸产业发展已经取得较为突出进展,而我国对透明质酸的基础研究才刚刚起步。2000年之后,我国关于HA制备方法的研究方向逐步由组织提取法向微生物发酵法转换。在之后的20年中,微生物发酵技术持续优化升级,中国透明质酸产业化进程不断加速发展•创新领域的应用拓展•,建起透明质酸钠沙利文研究Chap1.3中国无菌透明质酸白皮书|2023/05分析料行业主要法规及政策MFDSFDA品管 (EDQM)等。《关于蝉花子实体(人工培植)等15种“三新食品”的公告》可可制品、巧克力和巧克力制品(包括代可可脂巧克力及制品)《关于加强无菌和植入性医疗器械监督检查的通知》对行政区域内植入性医疗器械和高值医用耗材生产企业每年开不少于1次全项目检查。《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》各级药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包《医疗器械经营监督管理办法》《药品生产管理监督办法》《医疗器械监督管理条例》、沙利文研究中国无菌透明质酸白皮书|2023/05分析料行业主要法规及政策国人大常委会沙利文研究《中华人民共和国药品管理法实施条例》理等相关单位法定技术标准。《关于印发开展打击非法制售和使用注射用透明质酸钠行为专项行动工作方案的通知》强对注射用透明质酸钠生产经营企业和使用单位的监管,依法查处未经许可生产经营注射用透明质酸钠产品和生产经营使用注册证的透明质酸钠产品等违法违规行为。《中华人民共和国药品管理法》、生《医疗器械生产质量管理规范》设品控制等方面的内容。《医疗器械注册管理办法》规定了医疗器械注册申请人的基本要求、产品技术要求和注册《药品注册管理方法》Chap1.4医药级化妆品级食品级%医药级化妆品级食品级%酸原料行业现状的发酵技术水平、产量以及质量均已达到国际先进水平。受到中国进出口贸易市场的政端和需求端均产生短期影响,一方面原料及包材等上游供应商的暂时性停工导致产能收缩,另一方面原料中国透明质酸原料市场规模透明质酸原料销量中国透明质酸原料市场销售额在过去5年保持持续增长,从2017年的26.5亿元人民币增长至2022年的39.0亿元人民币,年复合增长率达到8.0%。虽然新冠肺炎疫情的全球性扩散是2020年全球透明质酸原料销量市场规模阶段性增速减缓的主要原因,但由于中国2021年初释放的关于食品级透明质酸的政策红利,食品级透明质酸原料销量短期内快速增长。预计酸原料出口价格是2,700-25,000美元/公斤,其它级别是150-透明质酸原料销量 2017201820192020202120222023E2024E2025E2026E2027E:专家访谈,沙利文研究Chap1.5中国无菌透明质酸白皮书|2023/05透明质酸原料行业主要参与者简介原料市场竞争现状分析小。全球透明质酸原料市场主要参与者11223344销售和服务为一体的高新技术企业,产品销往全球发展。公司隶属于鲁商健康产业发展股份有限公司,是集技术企业。主要以透明质酸原料的生产和应用为核心发展方向,目前主要开展化妆品级以及食品级玻品级和食品级原料的生产。2017年年底取得相关原速将食品级原料生产调整为化妆品级55:专家访谈,沙利文研究公公司是全球领先的透明质酸钠生产商之一,是集透明质酸的生产、研发和销售为一体的高新技术企业。公司主要布局化妆品级和食品级透明质酸原料,产01无菌透明质酸原料简介无菌原料按照生产工艺可分为两类:一类为采用最终灭菌工艺生产的为最终灭菌原料,另一类为部分或全部工序采用无菌生产工艺生产的非最终灭菌原料。非最终灭菌产品工艺设HA最终灭菌工序,即可供下游无菌制剂和无菌医疗器械等生产企业02无菌透明质酸原料生产流程分析工序从物料的转移源头开始全部采用全程密闭操作。其车间设备选型使用国内外一流企业03中国医药级透明质酸原料市场规模相似。因此,可用医药级透明质酸原料的市场规模估算无菌透明质酸原料的下游需求。市场规模为21.6吨,2017-2022年复合增长率为11.6%。Chap2.1产中国无菌透明质酸白皮书|2023/05产无菌透明质酸原料简介酸原料简介无菌原料按照生产工艺可分为两类:一类为采用最终灭菌工艺生产的为最终灭菌原料,另一类为部分产,生产线并非无菌生产线,只是在原料质量标准中增加了无菌检菌过。工艺分类无菌透明质酸原料下游应用造成产品粘度前后波动较大,导致产品不符合质量标准要求。为进一步的提高产品质量,保证无菌水平,非最终灭菌的自动化无菌HA车间的物料从最源头开始全部采用全程密闭操作,无菌制剂和无菌医疗器械等产品的客户的首选。序沙利文研究Chap2.2中国无菌透明质酸白皮书|2023/05无菌透明质酸原料生产流程分析间生产工艺流程分析干燥和分装5大步骤。无菌生产工序从物料的转移源头开始采用全程密闭操作。其车间设备选型使用国内外一流企业的生产设备。无菌生产车间具有质量把控非常严格、设HA工艺流程图直接接触产品的分装容器直接接触产品的分装容器通过干热灭菌和湿热灭菌后,在层流车A级层流保护下转运至封闭式限制进入屏障系统 闭管道输送至位于C-RABS内的自动分系统采用在线清洗系统(CIP系统)进行清洁,采用在线灭菌系统(SIP系统)VHPB进行灭菌脱水处理的产品通过密闭管道输送至三合一设备(洗涤、过产品的生产过程均在密闭设备P统进行清洁,采用SIP系统进B级,采用VHP对B级区环境进产品通过密闭管道输送至沉淀罐中沉淀析出,析出沉淀通过密闭管道输送至脱水罐进行脱水处理,沉淀工序产品的生产过程均在密闭设备为B级,采用VHP对B级区环物料的过滤除菌,冗余过滤系统使用前和使用后在线进行过滤器的完整性测试,保障除菌过滤系统有效运行。过滤工序产品的生产过程均在密闭设备中完成,工采用CIP系统进行清洁,采用在线灭菌系统(SIP系统)进行灭菌解和吸附的生产过程均在密闭的生产设备采用在线清洗系统 采用预过滤与冗余过滤系统(冗余过滤系统是指除菌级冗余过滤器与除菌级主过滤器组成的除菌过滤系统)的组合方式进行生产•••••34521 示意图:专家访谈,沙利文研究Chap2.3中国无菌透明质酸白皮书|2023/05规模透明质酸原料市场规模医药级透明质酸原料一般用于药品治疗或是医疗美容中,品技术要求制定和审核、注册检测或临床试验、质量管理体系考核和注册审批等阶段,才能获得国家药品监督管理局等、通过了相关国际注册和认证,相关产品亦需要每间隔一段时同样地,无菌透明质酸原料的下游应用主要为医药领域求更高,预计售价将高于医药级原料。在未取得药品注册批文的情况下,无菌透明质酸原料可应用于美容针类的用途。目前,无菌透明质酸钠原料市场尚在起步阶段,暂无成熟及医药级透明质酸原料的终端应用与无菌透明质酸原料终端应用菌透明质酸原料的下游需求。2022年中国医药级透明质酸原料,预计无菌透明质酸原料将取代一部分医药级透明质酸原料的 2017201820192020202120222023E2024E2025E2026E2027E:专家访谈,沙利文研究01无菌透明质酸医疗美容类终端应用了主02无菌透明质酸骨科治疗类终端应用提升。2022年中国骨科治疗类透明质酸终端产品市场规模为13.7亿元,预计中国骨科治疗透明质酸钠注射液的市8.4亿元人民币,未来五年复合增长率达6.0%。03无菌透明质酸眼科治疗类终端应用在眼科领域,透明质酸终端产品包括眼科手术中使用的透明质酸粘弹剂和治疗干眼症等症龄增长呈上升趋期增长的趋势。手术作为白内障的唯一治疗方式,将为透明质酸粘弹剂的应用带Chap五官医疗美容美体医疗美容其他注射填充类无创年轻化激光美容中医项目••面部凹陷填充、毛发移植皮肤医疗美容中国无菌透明质酸白皮书|2023/05五官医疗美容美体医疗美容其他注射填充类无创年轻化激光美容中医项目••面部凹陷填充、毛发移植皮肤医疗美容无菌透明质酸医疗美容类终端应用沙利文研究无菌透明质酸终端产品概况和分类创伤性或者侵入性的医学技术方法对人的容貌和人体各部位的修复与再塑。医疗美容分为手术类和非手术类,手术类是指通过手术注射、激光和超声等疗法。其中,注射类是指通蛋白、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等材料来达到修复特定术••牙齿矫正、牙齿美容修复口腔医疗美容断神经式填充••面部皮肤紧致、深层皮酸形充项目双相交联透明质酸填充除皱目中国无菌透明质酸白皮书|2023/05酸形充项目双相交联透明质酸填充除皱目无菌透明质酸医疗美容类终端应用无菌透明质酸终端产品概况和分类由于交联化透明质酸特殊的性质,如良好的生物组织相体内降解时间较长、填充塑形效果好等,使其成为了主流的软组织填充材料,并逐步取代胶原蛋白等其他填充剂,用于多种整形领域。根据交联化状态的不同,透明质酸填充剂常以“单相 Monophasic双相(Biphasic)”进行分类。一般来说,前者是指化学成分和物理状态均一的材料,后者是指两种或两种以上化学成分不同或物理状态不均一的材料。不同医美质酸产品类型如下图所示。应用在透明质酸填充剂中,单相产品常宣传呈现无颗粒的凝胶状,质地均一顺滑;而双相产品呈现颗粒悬浮的凝胶射入皮肤内可明显感觉到颗粒的存在。就此,两类产品在临床中常被应用于人体不同部位的填充。对于医疗美容医美HA各生产型企业均有一些技术同医美项目的透明质酸产品类型额头等额头等质酸沙利文研究中国无菌透明质酸白皮书|2023/05无菌透明质酸医疗美容类终端应用无菌透明质酸终端产品概况和分类虽然医疗美容行业在中国起步相对较晚,但中国庞大的人口基数以及强大的消费能力推动医美行业在中国呈现出勃土医疗美容类透明质酸企业在国内甚至国际市场更多地与国外品牌展开竞争,国产医疗美容类透明质酸填充剂销量逐步增当前中国已经成为世界第三大医疗美容市场,经济的发支配收入的增加、购买力和个人医美意识的提升,国医疗美容市场的增长提供强有力的支撑。随着医疗美容透明质酸填充剂本土产品品类增多、质量提升和技术创新,消费者的接受程度不断上升,本土品牌的市场销售收入有望进一步提高,预测中国医疗美容透明质酸终端产品的本土品占比将达到约30.0%。医-2022年复合增长率为19.9%,并预计以24.9%增长率在2027年达到236.6亿元人民币。 2017201820192020202120222023E2024E2025E2026E2027E:专家访谈,沙利文研究Chap中国无菌透明质酸白皮书|2023/05无菌透明质酸骨科治疗类终端应用菌透明质酸终端产品概况和分类定术、关节僵硬症以及腰间摘除术注射等治疗。骨关节炎(OsteoArthritis,OA)是一种常见的关节慢性退行性疾病,是导人失能的主要病因之一。根据中国健康与养老追踪调查数据库(CHARLS-ChinaHealthandRetirementLongitudinalStudy)的研究结果显示,OA节Kellgren&Lawrence评分≥2分,同时存在膝关节疼痛)的患病率为8.1%;女性高于男性。OA、腰椎)等关节。研究已证实与炎症密切相关,并且关节腔内高分子透明质酸降低是其重要的改变之一。临床上,关节腔内注射高分子透明质酸被广泛应用于骨,达到润滑关节,促进骨质修复、延长部分患者疼痛缓解时间的作用。通常,透明质酸制剂的两个疗程需间骨关节炎(OA)的常用药物治疗手段物•局部外用药物(如氟比洛芬凝胶贴膏)•全身应用药物(口服、针剂和栓剂)痛药物非NSAIDs类药物、阿片类镇痛剂、对乙酰氨基复方制剂物•糖皮质激素(多次注射对关节软骨产生不利)•透明质酸钠(可改善关节功能,环节疼痛,安高,对早中期OA患者效果更为明显)•医用几丁糖(促进软骨细胞外基质合成,降低适用于早中期OA患者)•生长因子和富血小板血浆(其作用机制及长期进一步研究)•环节OA症状的慢作用药物(双醋瑞因、氨基葡•抗焦虑药物(适用于长期持续疼痛的OA患者)•中成药(人工虎骨粉等)102.5108.0中国无菌透明质酸白皮书|102.5108.0无菌透明质酸骨科治疗类终端应用甾体抗炎药物、关节内注射类固醇激素以及黏弹性补充治疗和应用HA进行关节腔内注射粘弹性补充治疗方案近年来已、欧洲以及中国专业领域多部指南与共识的共同推荐;并成为一种成熟的中早期关节炎的治疗选择。这种治疗方式模拟补充关节滑液的作用原理,安全性、功能改善等多被广泛验证。关节内透明质酸注射是以恢复关节滑液黏弹性和生理稳态为基础的局部治疗。大量临床试验研究和临床实践证实透明质酸可有效缓解膝关节骨关节炎患者的疼痛症状,减少关节结构损伤。关节内注射透明质酸缓解疼痛的治疗效果与非甾体抗炎药、关节内注射类固醇激素以及物理治疗的疗效类似或更高。非甾体抗炎药可引起胃肠道出血且与患者死亡率升高相关,而关节内注射透明质酸不良事件发生率低、患者耐受性好。相关作用机制的研究证实,透明质酸可通过与多种细胞特异性受体(如CD44)或黏附分子(ICAM-1)结合,改善细胞功能。不同文献及指南中关于透明质酸是否可产生显著临床获益的争论仍然存在,不同透明质酸产品间的差异性、膝关节骨关节炎的严重程度、不同的治疗方案以及注射技术等因素均可影响关节内注射透明质酸对膝关节骨关节炎的治疗。中国用于治疗骨关节炎注射类药物市场规模(亿元人民币)非甾体类抗炎药糖皮质激素镇痛药物其它关节腔注射药物(包括HA)2017201820172018201920202021中国无菌透明质酸白皮书|2023/05无菌透明质酸骨科治疗类终端应用类透明质酸终端产品市场规模目前主流的透明质酸钠注射液需要在一个疗程里进行三物效果和病人依从性有望进一步提升。2022年中国骨科治疗类透明质酸终端产品市场规模为13.7亿元,从新冠疫情的影响中关节炎患病人数超1.1亿,患病率随年龄增长升高。相较于非HA注射液会逐步替代非甾体类抗炎药,叠加人口老龄化,预计中国骨科治疗类透明质酸终端产品的市场规模将在2027年约18.4亿元人民币,未来五年复合增长率达6.0%。国内骨关节炎患病率在60岁以上人群中占比最高2%30.1%48.7%0-49岁岁岁岁以上 2017201820192020202120222023E2024E2025E2026E2027EChap伤无菌透明质酸眼科治疗类终端应用沙利文研究无菌透明质酸终端产品概况和分类在眼科领域,透明质酸终端产品包括眼科手术(白内障明质酸粘弹镜中当保湿剂。用用于眼科手术(眼科粘弹剂)•防止术后滤过道瘢痕形成,维持功泡,使术后早期和远期正制率增高,降低术后浅前发症的发生率•降低术中由于器械及人工晶状体对•减少屈光性角膜切削术后疼痛和角同时可以避免激光原位角由于制作角膜瓣而产生的后并发症•维持角膜的透明度;防止玻璃体脱;防止后虹膜用用于滴眼液(人工泪液)•用于隐形眼镜配戴者在配戴隐形眼直接滴眼,用于缓解配戴眼干涩和眼疲劳,并降低中防腐剂的不良反应•与角膜表面和泪膜发生作用,对泪作用,从而可对眼部产生不适症状•作为大分子糖胺聚糖分布于各组织质内,发挥细胞粘合、渗透等生理功能,并通过上皮下底膜样作用,促进角膜上皮细胞的,促进角膜伤口愈合16.114.216.114.2无菌透明质酸眼科治疗类终端应用类透明质酸终端产品市场规模据国家统计局发布的数据,2022年我国65岁以上老年人口超过2亿,新增922万。受到人口老龄化、用眼方式不当等和白内障的发病率的增加,我国白内障等眼病患者数量将呈现长期增长的趋势。手术作为白内障的唯一治疗方式,将为酸粘弹剂的应用带来巨大的市场。同时,透明质酸还是人工泪液的最常用成分,用于治疗呈上升趋势。根据《干眼症的发病机制及治疗现状》,我国目前的干眼症患者总数应为7000万-1亿人。而人工泪液是目前国内针对干眼症治疗的一线用药,透明质酸是市面上质酸的另一高潜力应用市场。2022年中国眼科治疗透明质酸产品市场规模达到25.8亿,2017-2022年复合增长率达到12.7%。其中用于眼科手术的透明质酸人工泪液市场规模为18.4亿元,占比高达预计中国眼科治疗透明质酸产品整体市场规模将进一步扩大,27年达到约52亿元人民币。 眼科粘弹剂52.0人工泪液2017201820192020202120222023E2024E2025E2026E2027E:专家访谈,沙利文研究Chap中国无菌透明质酸白皮书|2023/05在口腔领域应用方面,透明质酸可以用于颞下颌关节紊双螺旋柱状结构以及双螺旋结构内侧的大量羟基使其具有极为优异的保水效果,所以可以对口腔实现持久的保湿效果。透明质酸及其盐能够促进伤口愈合,具有愈合溃疡等功。够的基础空间。消费水平上升带动的口腔医疗需求推动我国口腔医疗行业市场规模不断发展。从市场结构来看,种植和正主要地位。应用概览及市场潜力面,透明质酸及其衍生物与药物组成创新的靶向载体,可将较小的药物分子黏附或接枝到透明质酸类药物载于部分实体瘤和淋巴细胞表面的透明质酸受,在欧美国家已经是肿瘤的主要的治疗药物,而化疗药物正被逐步被替代和淘汰,靶向药物沙利文研究%中国无菌透明质酸白皮书|2023/05%应用概览及市场潜力2010年以来,我国胃肠疾病用药市场持医院渠道销售占比约为60%,零售渠道销售占比约为40%。随着医药分离政策的持续推进,预计未来零售渠道胃肠疾病用药销售占方面,透明质酸能作为药物缓释载体,延缓药物在体内的释放速国内胃肠疾病用药销售渠道占比情况以促进肠道粘膜细胞生产诱导防卫素-2(Defensins-2),增加肠道粘膜的防护能力和

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