诊疗规范指南生长激素缺乏症龙殿法修订装订打印印刷版儿童早期发展中心儿童保健科三甲医院

类别儿童早期发展中心—诊疗规范编号EZZX-3-02名称生长激素缺乏症诊疗规范生效日期今年-12-31制定单位儿童早期发展中心修订日期今年-12-20版本第4版【概念】生长激素缺乏是由于腺垂体合成和分泌生长激素部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常所导致的生长发育障碍性疾病。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下或低于平均数减两个标准差，呈匀称性矮小，智力发育正常。【病因】下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为几类：原发性：下丘脑-垂体功能障碍：垂体发育异常引起生长激素合成和分泌障碍，下丘脑功能缺陷造成的生长激素缺乏症；遗传性生长激素缺乏：GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症，垂体Pit-1转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症。继发性：多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。暂时性：体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。【临床表现】1.特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女为3:1。患儿出生时身长和体重均正常，1岁以后出现生长速度缓慢，身高落后比体重低下更显著，身高低于第3百分位（或低于平均数两个标准差），身高年增长速率＜5cm，智能发育正常。患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。骨龄发育落后于实际年龄2岁以上，但与其身高年龄相仿，多数青春期发育延迟。2.部分生长激素缺乏症患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：（1）伴有促肾上腺皮质激素缺乏者容易发生低血糖；（2）伴促甲状腺激素缺乏者可有食欲不振、活动较少等轻度甲状腺功能不足的症状；（3）伴有促性腺激素缺乏者，出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。3.器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常有尿崩症，颅内肿瘤导致者则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。【实验室检查】1.生长激素激发试验：刺激试验药物:胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴(L-多巴)及生长激素释放激素(GHRH,用于鉴别诊断）。作用原理：抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸。促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴。两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴。结果判断：只要有一项试验GH峰值≥10μg/L，即排除GHD。完全性GHD：GH峰值<5μg/L。部分性GHD：5～9.9μg/L。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，方可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。2.胰岛素样生长因子（IGF-1）和IGFBP-3的测定目前认为IGF-1、IGFBP-3可作为5岁至青春期发育前期儿童生长激素缺乏症的筛查监测，但是正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各种因素的影响，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。3.其他辅助检查（1）X线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片测定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄发育落后于实际年龄2岁及以上。（2）MRI检查：以确诊为生长激素缺乏症的患儿，需行头颅MRI检查，以了解下丘脑-垂体有无器质性病变，尤其对检测肿瘤有重要意义。（3）其他内分泌检查：生长激素缺乏症一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。可测定TSH、T4或TRH刺激试验和GnRH刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺和性腺轴的功能。（4）染色体核型分析对矮身材具有体态异常的患儿应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应进行染色体核型分析，排除常见的染色体疾病，如Turner综合征、Noonan综合征等。（5）基因检测【诊断】匀称形身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位以下者（或低于平均数减两个标准差）2.生长缓慢，年生长速率＜5cm3.骨龄发育落后于实际年龄2岁以上4.两种药物激发试验结果均示GH峰值低下（<10ug/L）5.智能正常6.排除其他影响生长的疾病【鉴别诊断】家族性矮身材：父母身材均矮小，小儿身高在第3百分位左右，但生长速度每年大于5cm，骨龄与年龄相称，智能和性发育正常体质性生长及青春期延迟：多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童慢3-5年，青春期生长缓慢，骨龄也落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后身高正常，父母一方有青春期发育延迟病史。3.特发性矮身材：病因不明，出生时身高体重正常；生长速率稍慢或正常，年生长速率小于5cm，激发试验正常，IGF-1浓度正常；骨龄延迟或正常。无明显的慢性器质性疾病，无心理和严重的情感障碍，无染色体异常。4.先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）身材矮小、性腺发育不良具有特殊的躯体特征，如颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色素痣多等。5.先天性甲状腺功能减退症：除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有特殊面容、基础代谢率低，有些晚发型病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高等指标鉴别。6.骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊面容和体态，可选择性进行骨骼X线片检查以鉴别。7.Noonan综合征：本病为常染色体显性遗传病。临床表现为特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心脏病等。染色体核型分析正常，确诊需行基因诊断。8.其他内分泌引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增多症、粘多糖病、糖原贮积症等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。【治疗】1.生长激素：基因重组人生长激素（rhGH）替代治疗已被广泛应用，目前多采用0.1U/kg，每晚临睡前皮下注射1次的方案，应持续至骨骺闭合为止。治疗过程中可能出现甲状腺功能减退，故须进行监测，必要时加用左甲状腺素维持甲状腺功能正常。2.同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月1次，每三个月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1-2毫克/天，或妊马雌酮，自每日0.3mg起酌情逐渐增加，同时需检测骨龄。参考文献：儿科学第九版（2018年7月）主编：王卫平孙锟常立文小儿生长激素缺乏症诊疗指南小儿生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency,GHD)是指下丘脑或垂体前叶病变致垂体分泌生长激素部分或完全性缺乏,导致生长发育障碍性疾病[1]。其发病率约为1/8500。临床容易与其它引起矮身材疾病混淆导致诊断困难，甚至延误治疗，给儿童造成身心损害的不良后果。该病虽然罕见但可治疗。而且开始治疗年龄越小，效果越好。为提高认识诊治水平，兹复习近年来文献，谈谈小儿GHD的诊断与治疗。一、病因分类生长激素（GH）由垂体中的生长激素细胞合成、存储和分泌。任何影响垂体分泌生长素引起的疾病都是GHD的病因，所以下丘脑-垂体前叶先天性异常、特发性功能减退、继发性病变（如外伤、炎症、肿瘤等）是其发病的主要原因。根据垂体分泌生长素的程度，GHD可分为部分缺乏性生长激素缺乏症（PGHD）、生长激素完全性缺乏症（CGHD）及生长激素不敏感综合征（GHIS）。其中，Laron综合征多呈常染色体隐性遗传是原发性GHIS的典型代表；根据病因，GHD主要分为原发性、继发性两大类。二、诊断探索（一）从病史入手，及早发现诊断线索GHD患者依年龄不同而有不同临床表现。GHD的部分患儿出生时有难产史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位产多见。出生时身长正常，出生后5个月起出现生长减慢，1～2岁明显。多于2岁后才引起注意。婴儿可表现为低血糖、持续性黄疸和阴茎小，儿童多因生长障碍而就诊，继发于其它疾病者有相应的原发病临床表现。儿童期GHD发病表现为生长迟缓和GH不足所致的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。由此可见，身材矮小已成为小儿GHD诊断的主要线索。对矮小病辨因是诊断GHD不可或缺的首要环节。最近有人研究发现[2]：GHD是矮小症的最常见的原因。根据矮小的严重程度，将身高标准差比值（SDS）≤-3作为严重矮小，SDS＞-3作为一般矮小。完全性缺乏GHD是严重矮小中常见的病因；而特发性矮小是一般矮小中最常见病因。提示矮小的严重程度是诊断GHD，特别是CGHD的一个很重要的因素。（二）GHD诊断目前尚缺乏统一可靠的标准。人们对GHD诊断探索的脚步一直没有停止。1.含GH峰值的诊断标准[3]曾一度被广泛应用：患者多为原发性、匀称性身材矮小，有1个或多个临床特征，经药物（精氨酸及可乐宁）激发后，GH峰值均＜10μg/L，且年生长速率＜5cm。其中，GH峰值＜5μg/L为CGHD、5-10μg/L之间为PGHD。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的符合我国人群的《矮身材儿童诊治指南》也沿用了上述标准[4]。具体如下：GH峰值在药物刺激试验过程中＜5μg/L即为生长激素完全性缺乏；介于5-10μg/L之间为部分缺乏；＞10μg/L则属正常。虽然药物激发试验是诊断GHD的重要依据，但具有一定的局限性，重复性差，不能作为GHD诊断的金标准。试验诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育及激发药物等因素的影响。对GHD的诊断应该是综合的，而非只简单的根据身材矮，加上GH药物激发试验GH峰值＜10μg/L下诊断[1]。2.大量研究显示，IFG-1正常不能排除严重GHD。而低水平的IGF-1则强烈提示严重GHD。因此，对于儿童GHD患者有人建议使用胰岛素样生长因子（IGF）-1和IGF结合蛋白（IGFBP）-3，结合影像学和基因学来进行诊断[5]。明显低水平的IGF-1合并3种或以上其它垂体激素缺乏可诊断GHD而不需要激发试验。IGFBP-3敏感性低且个体差异大，其水平降低仅表示可能存在GHD,还需进一步相关检查由此可见，临床诊断必须是综合的。单纯依靠某一个指标，必然出现诊断方向的偏离。三、治疗策略关于小儿GHD的治疗，临床总的原则是在明确诊断的基础上给予分类指导，区别病因、采取个性化的综合治疗措施治疗。开始治疗年龄越小，效果越好。规范治疗，收益高。目前，国外不同研究学会提出多个GH相关的临床指南和共识，但尚存在不同意见，需通过更多循证医学证据以修正。我国目前对儿童GHD患者应用GH可参考《矮身材儿童诊治指南》:基因重组人生长激素(rhGH)国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg，每日皮下注射一次，每周6～7次的方案[4]。对期望长高者，一般认为至骨骺愈合为止。在停止生长和青春期后进行内分泌再评估，因为有些患者如有其它问题可能需要长期甚至终生GH治疗。对于继发性GHD患儿，除GH治疗外，尚需治疗原发疾病。GH对颅内肿瘤术后导致的生长激素缺乏症患者或者白血病患者需慎用。对GHIS来说，患者对外源性GH治疗无反应，唯一有效的治疗措施是应用重组人IGF-1替代治疗。目前，国内在儿童GHD的过渡期尚缺乏统一的诊疗指南和建议。国外英格兰和威尔士临床专家学会建议对于儿童患者，生长完成后，GH替代治疗需终止2-3月，重新评估GH水平以决定是否需要继续替代治疗[5]。2003年美国临床内分泌学会（AACE）的GHD相关指南中，过渡期推荐起始剂量为0.4-0.8mg/d，之后每4-6周增加1次剂量，增加幅度为0.2-0.4mg/d。最终维持剂量在1.2-2.0mg/d。而2005年欧洲儿科内分泌学会（ESPE）发布的专家共识，提出的起始剂量相对较小（0.2-0.5mg/d），之后需根据临床反应和IGF-1水平控制在正常范围内。如已达到较好的临床反应，而IGF-1未达年龄对因的正常范围，可不比继续增加治疗剂量[6]。提示我们在临床工作中，儿童生长激素治疗不能千篇一律，应遵循个体化原则。长期以来，GHD儿童的常规治疗方法是每日一次生长激素皮下注射，用于改善身高和代谢异常。对于患者和其照护者而言，沉重的每日注射治疗负担，导致依从性不佳和总体的治疗效果下降。有消息指出，每周一次的TransCon人生长激素(TransConhGH)的III期临床试验申请已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，即将在中国开展治疗儿童生长激素缺乏症的III期临床研究。相信在不久的将来一定会给患者带来福音。四、小结小儿GHD是罕见但可治疗的疾病。由于矮身材的存在，可能导致自卑、性格孤僻等心理障碍，应及早诊断并及时进行干预。干预措施推荐GH替代治疗。提高儿童治疗的依从性，变被动为主动，走出误诊、漏诊、延误治疗的怪圈。临床要分类诊断，指导治疗,采取个性化的综合治疗措施治疗。GH是一把双刃剑，临床治疗把握分寸是关键。目前除GHIS患者不用GH治疗外，无论特发性或继发性GHD主要采用GH替代治疗。今后尚需积累循证医学证据，从细节着手，进一步研究细化儿童GHD的诊疗程序，在儿童过渡期进行内分泌评估，完善国内儿童过渡期的GH治疗方案。参考文献[1]杜敏联.生长激素缺乏症诊断标准的探讨.国际儿科杂志，2