郭军教授黑色素瘤指南解读课件

郭军北京大学肿瘤医院

如何治疗黑色素瘤---中国黑色素瘤诊治指南解读中国黑色素瘤诊治指南2007年：CSCO黑色素瘤专家委员会杭州成立2007年：CSCO黑色素瘤患专家委员会工作会议—哈尔滨

2008年：CSCO黑色素瘤论坛--上海发布--黑色素瘤专家诊治共识2009年：黑色素瘤专家委员会工作会议—北京

发布--中国黑色素瘤诊治指南-第1版2011年：黑色素瘤专家委员会工作会议--昆明 2011CSCO发布--中国黑色素瘤诊治指南修改版指南编写组成员组长：郭军副组长：秦叔逵

梁军

林桐榆执笔人：斯璐

编写组委员：

刘基巍牛晓晖梁后杰潘宏铭顾康生张沂平范云迟志宏郭伟

陶敏

南克俊朱惠燕李峻岭陆爱萍杜楠

张晓实卢漫任秀宝王宝成李方

指南编写顾问：JohnM.Kirkwood,M.D.中国黑色素瘤流行病学特点黑色素瘤发病率及死亡率Ahmedin

J,etal.GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN.2011;61:69–90Ahmedin

J,etal.CancerStatistics,2010.CACANCERJCLIN2010;60:277–3002008年全球发达地区（10万）欠发达地区（10万）发病率死亡率发病率死亡率男0.3女0.3性别/发病率美国香港北京上海男0.5女0.4肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型1.KIshihara,etal.IntJClin

Oncol.2008Feb;13(1):33-41.2.JWChangetal.MelanomaRes2004;14:537–41.3.Luketal.,ClinicalDermatology.29:600(2004)4.ChiZ,etal.BMCCancer.2011;11:85.5.McLaughlinetal.Cancer.2005Mar1;103(5):1000-7.

ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85中国522例黑色素瘤临床和预后分析

溃疡和厚度ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85溃疡情况

例数所占比例%有23444.8无12323.6不明16531.6厚度例数所占比例%≤1mm2715.01-4mm8044.4>4mm7340.6预后分析-分期，皮肤来源，厚度5-y生存率:94.1%分期与预后44.0%38.4%4.6%P<0.0015-y生存率皮肤vs

粘膜26.8%53.9%P=0.0365-y生存率:92%厚度与预后46%43%P=0.03黑色素瘤基因变异与预后的关系黑色素瘤基因变异与预后的关系KIT突变和BRAF突变患者的预后明显差于野生型（图释）多因素分析显示KIT和BRAF分别为独立预后因子，危险系数1.989（95%CI：1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01）KIT是粘膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数2.696（95%CI：1.204，6.038）P值=0.016流行病学小结

皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型

中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡

分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后不良因素KIT基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素病理部分病理报告内容必须提供的内容肿瘤厚度，是否溃疡尽量提供的内容有丝分裂率有无脉管浸润，有无卫星灶，Clark分级，切缘净？免疫组化，基因突变情况旧版-黑色素瘤的病理类型表浅扩散型 60%-70% 早期扁平;有凹痕notching，

扇形，有退化区areasofregression结节型 15%-30% 比表浅扩散型更黑更厚，速发;

通常是蓝黑或蓝紫色(5%无色amelanotic)恶性痣样黑色素瘤 5~10% 慢慢增大;通常大片，扁平，褐色或棕色

肢端雀斑型（ALM） 白人不常见5% 位于脚掌、手掌、甲床下;

亚洲人(50%)， 通常大片，褐色或棕色;边缘不规则;

黑人(60-70%) 甲下黑色素瘤更常见于老年人，

皮肤较黑的人结缔组织增生型 1.7% 罕见，局部浸润，主要见于老年类型 频率 特征DatafromLotzeMT，etal.Cutaneousmelanoma.

In:DeVitaVTJr，etal，eds.

Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia，PA:Lippincott-Raven;2001.根据不同遗传学特点---新的病理亚型分类

病理亚型KIT变异BRAF突变NRAS突变肢端

36%20%

10%粘膜39%10%5%CSD28%10%10%Non-CSD0%60%20%CurtinJAetal

.JClin

Oncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型中国黑色素瘤基因突变特点

CurtinJAetal

.JClin

Oncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型中国黑色素瘤基因突变特点

病理部分小结根据基因特点的新分型肢端型粘膜型慢性阳光损伤型非慢性阳光损伤型（含原发灶不明型）中国黑色素瘤基因突变情况BRAF突变率约25%，90%为V600E突变C-KIT突变率约11%，扩增率约8%放疗放疗部分辅助放疗淋巴结囊外侵犯；淋巴结直径≥3cm；淋巴结受累>3个；颈部淋巴结转移≥2个，直径≥2cm淋巴结清扫后局部再次复发；鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗；姑息放疗骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折；脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶>5个，直径≥3cm，可考虑全脑放疗）脑转移灶切除后可行全脑放疗专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故将放疗建议列为3类证据外科治疗病理确诊可疑黑色素瘤—活检分期检查早期黑色素瘤-手术为主I-II期III期IV期扩大切除SLNB？扩大切除淋巴结清扫孤立转移灶原发灶切除孤立灶切除SLNB在有条件的单位实施，一般在厚度>0.75mm,溃疡时可考虑字体标黄时需要外科干预辅助治疗辅助治疗++/-扩大切除范围切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位

置尽量保证切缘阴性即可；对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要；切缘按照外科医师在术中测量为准；淋巴结清扫原则

受累淋巴结基部须完全切除；

通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：腹股沟≥10个；腋窝≥15个；颈部≥15个；

如腹股沟区的股浅淋巴结转移数≥3个，行髂窝和闭孔区淋巴结清扫；

如果股深淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。辅助治疗辅助治疗（皮肤来源）IA期:观察或随访IB-IIA期:国外经验：高剂量a-2b干扰素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素1年或1月 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)IIB-IIIC期:国外经验：高剂量a-2b干扰素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素1年 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)MaoL,etal.ArandomizedphaseIItrialof1monthversus1yearofadjuvanthigh-doseinterferonalfa-2binhigh-riskacralmelanomapatients.EurJCancer.2011(47):1498-1503.辅助治疗（粘膜来源）辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主的全身化疗）？需要中国的临床数据---临床试验？进展期治疗晚期黑色素瘤预后差7635例IV期黑色素瘤患者生存统计结果BalchetalJCO27,6199(2009)皮肤，肺和其它远处转移LDH正常VSLDH异常转化性研究与治疗Anti-CTLA4antibodies -Ipilimumab -TremelimumabTargetedtherapies-KinaseinhibitorsPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)Imatinib(c-Kitinhibitor)Other

-Othertargetedinhibitors抗CTLA4--单抗

（二线或二线以上）TcellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTLA-4blocksco-stimulation:NoT-cellactivationCTLA4-单抗阻断由CTLA4介导的免疫抑制AdaptedfromLebbéetal.ESMO2008TcellTCRCD28CTLA4APCMHCB7IpilimumabblocksCTLA-4:T-cellactivationipilimumabTcellTCRAPCMHCCD28B7Co-stimulationviaCD28:T-cellactivation2010年---Ipi首个延长生存的药物RANDOMIZE复治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab

+gp1003mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesignSurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%总生存曲线Ipi+gp100(A)Ipialone(B) gp100alone(C) 1234Years

ComparisonHRp-value

ArmsAvs.C0.680.0004ArmsBvs.C0.660.0026O’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)组间生存比较SondakVK,Ipilimumab:Thelightattheendofthetunnel?2010,ASCOplenarysessiondisussionIpi

Ipi+gp100gp100Korn

PFS(median)2.9mos*#2.8mos*2.8mos1.7mosPFS(6months)24%*16%10%15%OS(median)10.1mos*10.0mos*6.4mos6.2mosOS(12months)46%*44%*25%26%Overallresponserate10.9%*#5.7%*1.5%-Diseasecontrolrate28.5%*#20.1%*11.1%-*p<0.05comparedtogp100arm#p<0.05comparedtoipilimumab+gp100armDiseasecontrolrate:Total%ofpatientswithCR+PR+SD本项研究小结与不足首个随机III期研究证实了Ipi延长了晚期黑色素瘤患者的生存2011年3月25日FDA批准用于黑色素瘤（yervoy®）存在的问题：一线治疗是否有效？Gp-100不是现行的标准治疗，与DTIC比较是否依然有效？有效率低：10.9%延长生存有限：3.7mO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%抗CTLA4--单抗

（一线治疗）抗CTLA4--单抗

（一线治疗）BaselineTumorAssessmentFirstScheduledTumorAssessment研究设计ScreeningIpilimumab10mg/kgQ12WIpilimumab10mg/kgQ3WX4Week12Week24Week1INDUCTION

MAINTENANCE*

*inabsenceofprogressionordose-limitingtoxicityDacarbazine850mg/m2Q3Wx8PreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma(N=502)PlaceboQ3WX4PlaceboQ12WRR=blindedrandomization(1:1)Dacarbazine850mg/m2Q3Wx8PFS曲线1sttumorassessment(perprotocol)

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI)

0.76(0.63–0.93)MedianPFS2.8vs2.6monthsPvalue 0.00642Ipilimumab+DTICPlacebo+DTIC生存曲线

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI) 0.72(0.59–0.87)MedianOS 11.2vs9.1monthsPvalue 0.0009Ipilimumab+DTICPlacebo+DTIC4344小结Ipilimumab(10mg/kg)+DTIC组vsDTIC一线治疗： ---延长了晚期黑色素瘤的生存(HR=0.72;P=0.0009)预计1,2and3年生存率:1年:47.3%vs36.3%2年:28.5%vs17.9%3年:20.8%vs12.2%有效患者疗效持续时间:

中位时间19.3monthsvs8.1months抗CTLA-4单抗小结与DTIC标准化疗药物比较近30年来首个证实延长黑色素瘤生存的药物有着重要的划时代的意义后续研究问题及重点没有进行基因突变筛查！辅助治疗？与其他药物的联合？剂量和时程调整？45BRAF-V600抑制剂

（一线治疗）BRAFV600E突变及其抑制剂BRAFV600E突变情况---高加索人：~50%1，中国人：~25%2---BRAFV600E活化突变导致细胞增殖，抑制凋亡1Vemurafenib能有效抑制BRAF突变3I期临床研究已显示出vemurafenib惊人的抗肿瘤疗效4既往的针对晚期黑色素瘤的大型多中心研究从未显示出超过20%的有效率4-71Gray-SchopferVetal.Nature2007;445:851.2Kongetal.2011，ASCOmeeting;Abs8568.3

Bollag

etal.Nature2010;467:596.4Flahertyetal.NEJM2010;363:809.5Chapmanetal.JClin

Oncol1999;17:2745.6Middletonetal.JClin

Oncol2000;18:158.7Tsao

etal.NEnglJMed2004;351:998Vemurafenib作用机制BRIM3--试验First-lineVemurafenibSignificantlyImprovedOSandPFSvs

DacarbazineinBRAFV600EMutation–PositiveMetastaticMelanoma研究设计BRAFV600EmutationStratificationStageECOGPS(0vs1)LDHlevel(↑vs

nl)GeographicregionScreening960mgpobid(N=337)1000mg/m2ivq3w(N=338)DacarbazineVemurafenibRandomizationN=6751009080706050403020100Progression-freesurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112HazardRatio0.26(95%CI;0.20-0.33)Log-rankP<0.0001Months274275213268852114812228105165010356163403Dacarbazine

(N=274)Vemurafenib(N=275)PFS曲线

(截止时间2010-12-30)Median1.6mosMedian5.3mos

1009080706050403020100Overallsurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112Vemurafenib(N=336)Est6mosurvival84%Months3363362833201922661372109816264111398020351611Dacarbazine(N=336)Est6mosurvival64%914Hazardratio0.37(95%CI;0.26-0.55)Log-rankP<0.0001生存曲线

(截止时间2010-12-30Dec30)客观有效率

(RECIST1.1)CRPROverallresponserateVemurafenib0.9%47.5%48.4%Dacarbazine05.5%5.5%肿瘤缩小图例Percentchangefrombaselineinsumoftumordiameters>100500-50-100>100500-50-100DacarbazineVemurafenib本项研究小结Vemurafenib降低了63%的死亡风险(p<.0001)，降低74%的肿瘤进展风险(p<.0001)Vemurafenib

治疗组在所有亚组分析中均显示出优势，包括M1c期和LDH的患者副反应可控，很少出现因副反应停药与标准治疗比较，Vemurafenib是第1个被证实能延长ORR、PFS和OS的单药BRAF-V600E抑制剂

（二线治疗）抗CTLA4--单抗

（一线治疗）抗CTLA4--单抗

（一线治疗）研究目的疗效评价ORR53%byIRCORR57%byinvestigatorassessments(INV)RR,includingunconfirmed,69%(INV)PRin4of10BRAFV600KpatientsResponserate(%)n=70n=38n=1853%CR+PR5%CR29%14%Errorbarsrepresent95%confidenceintervals本项研究小结Vemurafenib用于BRAFV600E突变患者二线治疗的总有效率为53%毒副反应可控并可逆，需要进行剂量调整或停药BRAFV600E抑制剂小结Vemurafenib一线或二线治疗BRAFV600E突变患者的有效率均为～50%左右所有亚组分析均获益中位PFS为6-7m，中位OS？副反应可控存在的问题及展望有望被FDA批准治疗BRAFV600E突变患者的标准治疗继发耐药问题?：呈爆发性进展可能解决1/4中国晚期黑色素瘤患者的治疗问题C-KIT抑制剂

CKIT抑制剂

毒副反应疗效ResponsePtsN=43PtsEscalationN=15CR0(0%)0(0%)PR10(23%)0(0%)SD13(30%)1(6.7%)PD20(47%)0(0%)DCR(Diseasecontrolrate)23(53%)1(6.7%)生存数据ResponseN=43JGuoetal#.Kornetal*.MedianPFS3.5m1.7m6-monthPFSrate36.6%15%MedianOS14.0m6.2m1-yearOSrate51.0%26%#JGuoetal.Jclin

Oncol,accepted2011;18March.*Kornetal.JclinOncol,2008;26:527-534典型CT对照---imatinib治疗前后疗效与PFS或OS的关系实线:pts(PR+SD)n=