2023年Alport综合征诊治专家共识（最全版）

2023年Alport综合征诊治专家共识(最全版)摘要2018年推出的《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》极大地推动了我国Alport综合征的规范化诊治。近年该病相关研究进展迅速,为Alport综合征的临床实践提供了新的见解。为此，Alport综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心及北京医学会罕见病分会联合相关领域专家，结合国内外最新研究进展，对2018版推荐意见进行修订，新增基因检测与变异解读相关内容，细化诊断、治疗及随访管理策略，为Alport综合征的临床诊治提供指导。Alport综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征，部分患者合并感音神经性耳聋(sensorineuralhearingloss,SNHL)、眼部病变等肾外表现的综合征［1】。该病是由编码IV型胶原a3a4a5链的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因突变导致，根据不同遗传方式分为X连锁Alport综合征(X-linkedAlportsyndrome,XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(autosomalrecessiveAlportsyndrome,ARAS)、常染色体显性Alport综合征(autosomaldominantAlportsyndrome,ADAS)和近年提岀的双基因Alport综合征(digenicAlportsyndrome)【2-5］。不同遗传方式的Alport综合征存在基因型和表型的异质性，但绝大多数Alport综合征患者会进展至终末期肾病(end-stagekidneydisease,ESKD),是导致肾衰竭主要的遗传性肾脏病之一【6-8】。2018年《中华肾脏病杂志》发表了《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》［9】，对该病的诊治起到了积极的指导作用。近年来随着对罕见病的重视及基因检测技术的进步和广泛应用，在Alport综合征诊断和治疗方面有大量研究和报道。因此，Alport综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及北京医学会罕见病分会联合相关领域专家在2018年专家意见的基础上,汇总分析国内外新的研究证据，并经深入讨论后撰写形成《Alport综合征诊治专家共识（2023版）》（以下简称“本共识”）,旨在提高广大临床医师，尤其是肾脏专科医师包括儿童肾脏科医师对Alport综合征的认识，为Alport综合征的临床诊治提供参考。本共识参考国际Alport综合征相关指南、专家共识、临床实践推荐建议及会议报告，检索了PubMed、EmbaseOvid.WebofScience.CochraneLibrary.中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库，检索词为"Alportsyndrome""Alport综合征〃及与之相关的诊断、检测、治疗和评估等内容的关键词。证据和推荐意见的评价方法参照推荐分级的评估、制订与评价（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）分级系统所采用的证据质量以及推荐强度分级【I。】。推荐强度分级定义如下：强推荐使用：确信干预措施利大于弊，在后文中使用〃推荐"进行描述；弱推荐使用：干预措施可能利大于弊，在后文中使用"建议〃或〃考虑”进行描述；弱推荐反对使用：干预措施可能弊大于利或者利弊不明确，在后文中使用〃不建议〃进行描述；强推荐反对使用：确信干预措施弊大于利，在后文中使用〃不推荐"进行描述。同时，因Alport综合征为罕见病，部分关键临床问题可能尚缺乏高质量研究证据支持，则在综合考虑专家组临床经验、我国国情及诊疗现状、国内外现有指南、患者受益与风险等因素后形成专家共识。一、遗传方式及致病基因根据患者所携带致病性变异的基因不同,Alport综合征包括XLAS、ARAS、ADAS及近年发现和提出的双基因Alport综合征4种类型。(—)XLASXLAS由COL4A5基因致病性变异所致，为最常见的遗传方式，其中男性患者进展为ESKD的风险可高达100%,且进展为ESKD和岀现肾外表现的年龄与COL4A5基因型相关；女性患者进展为ESKD的风险约为25%,且随年龄增长进展为ESKD的风险增加，疾病进展的危险因素包括儿童期肉眼血尿史、进行性加重的蛋白尿以及SNHL【仲12】。极少数XLAS患者存在累及COL4A5基因5'末端至相邻的COL4A6基因2号内含子的大片段缺失,患者临床表现可合并平滑肌瘤［13】。（二）ARASARAS由COL4A3或COL4A4基因纯合或复合杂合致病性变异所致,预后与XLAS男性患者相似，100%的患者均进展为ESKD,且临床表现严重程度与基因型相关IM】。（三） ADASADAS由COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异所致。相较于XLAS男性患者及ARAS患者，ADAS患者通常起病年龄晚，临床症状进展慢。但具有COL4A3或COL4A4杂合致病性变异患者并非总是处于良性病程，其疾病进展的危险因素包括蛋白尿、SNHL、ESKD家族史、肾活检表现为局灶节段肾小球硬化（focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS）及肾小球基底膜（glomerularbasementmembrane,GBM）弥漫性增厚分层等，出现上述危险因素的ADAS患者进展为ESKD的风险约为20%[14]。（四） 双基因Alport综合征双基因Alport综合征是指患者同时具有COL4A3.COL4A4和COL4A5基因中两个基因的致病性变异。就同时具有杂合COL4A3和COL4A4基因致病性变异的患者而言，当这两个基因变异位于不同染色体（反式遗传）时，其临床特征与系谱图常与ARAS患者相似,进展为ESKD的风险为100%;当COL4A3和COL4A4基因变异位于同一条染色体（顺式遗传）时,其临床特征与系谱图则与ADAS患者相似，进展为ESKD的风险为20%。部分患者还可同时具有COL4A5与COL4A3或COL4A4基因致病性变异，其遗传特征通常不符合孟德尔遗传，受影响男性患者将有100%风险进展为ESKDU4］。不同遗传方式的临床特征见表1〔5-6,15-23］。»1 嫁合征不冋逮传力式的致WttW、临床特征及値后情况ill传方式IIIHiMARc听力損先HH泓可变XLASMttC0UA5MH*&T变鼻儿「1奶出堤说HhU32%叫％"小碗・3S%50%ft25^l»aW^F>KI).约哄在S岁前ij艘为KSKD“XLAS女性couAsMRAfrgM-I5%財5几乎所，遂特企50岁1W均fVitilt功ic.wm65岁询进版为ESKD""ARAS（：OI4A3i£（：OUA4UIM统合成夏合柴介变异唯畔几ffHli31约60%5钓60%w5OT在225少蔺透眼为ESKD,ADASC()IA；\3pKOUA4tfK约M约70%<io%奶企67岁戲进喊为ESKD，waa\lpo<l垸介征<：OUA3«W€<>UA4«W«H-的，<*50,在进城为ESKD、C()UA5MW«Hft并COUA3rfc<：()l4A4弟性BTF血岐男性:约90G,女性:灼奶'劣性:女性:约20%'为性:为5＜旅，女性泌041弗性:SO%在25夕前进限为ESKDaFifth：'女怕约在”岁的进喉为ESKD'it:XIAS为XiitHAIpal垸aiEiARAS为営染色体0性AlportfcjlftttsADAS ®色体8性Alpwl正：ESKD为终木期肾肚二、临床病理表现（一）临床表现Alport综合征患者临床表现常具有异质性,从孤立性血尿或血尿伴蛋白尿，到进行性肾功能减退伴或不伴有肾外表现。在不接受治疗的情况下,XLAS男性患者及ARAS患者均会从镜下血尿发展为微量白蛋白尿，并逐步进展为显性蛋白尿。蛋白尿的出现标志着肾脏损伤进一步加剧，最终导致ESKDOSNHL和眼部病变可于儿童期或青舂前期岀现〔6，24］。而在XLAS女性患者及ADAS患者中，进展为ESKD的年龄可延迟至成年晚期，SNHL发病年龄也较晚，且很少岀现眼部受累〔12,18,23】。血尿：血尿是Alport综合征患者最常见的临床表现,为肾小球源性，在各种遗传型中均可出现。XLAS男性患者和ARAS患者几乎100%存在镜下血尿,90%以上的XLAS女性患者存在镜下血尿［12」8］o此外，62%的XLAS男性患者和66%的ARAS患者也可岀现发作性肉眼血尿【6,15-17,20］。蛋白尿：几乎所有XLAS男性患者及ARAS患者均会出现蛋白尿〔6，15-17,21］,且随年龄增长表现为持续性蛋白尿，甚至发展为肾病范围蛋白尿。蛋白尿在XLAS女性患者及ADAS患者中也较为常见12.18-19,22-23］。肾功能减退：XLAS男性患者肾脏预后极差,几乎所有XLAS男性患者均会在不同时期出现进行性肾功能减退，最终发展至ESKD。约90%的XLAS男性患者将在40岁之前进展至ESKD,且进展为ESKD的速度与COL4A5基因的变异类型有关〔6】。而在XLAS女性患者中,16%将在65岁前进展为ESKD【19】。对于ARAS患者，进展为ESKD的中位年龄为22.5岁［8】。ADAS患者临床表现相对较轻，但仍存在肾衰竭风险，有蛋白尿的患者中约39%最终需要肾脏替代治疗，进展为ESKD的中位年龄为67岁【22】。听力障碍:Alport综合征患者听力障碍表现为SNHL,发生于耳蜗部位，最初仅累及高频区，故难以察觉，需进行纯音测听才可发现。听力损失呈进行性加重，随年龄增长逐渐累及全音域，甚至影响日常对话交流【25】。XLAS男性患者发生SNHL较女性多，且发病年龄也较早Di】。眼部病变：对Alport综合征具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变［26-28】。其中，黄斑周围斑点状视网膜病变较常见，需要用视网膜摄像的方法观察，病变通常不影响视力，但随肾功能减退而进展；前圆锥形晶状体需借助眼科裂隙灯检查，可表现为进行性近视度数加深，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔［29-31］。其他：弥漫性平滑肌瘤病是Alport综合征少见的临床表现，胃食管、气管和女性生殖道(如阴蒂、大阴唇及子宫)为常见受累部位，并伴随相应症状，如吞咽困难、呼吸困难等【32】。此表现见于累及COL4A5基因5'末端及邻近COL4A6基因2号内含子的大片段缺失［13】。此外，部分Alport综合征患者尚伴有血管和心脏异常，如青春期颅内动脉瘤，主动脉异常包括扩张、夹层或动脉瘤，二尖瓣脱垂和室间隔畸形等，可能与IV型胶原网络缺陷导致血管基底膜结构不稳定有关【33］。AMME综合征［Alportsyndrome(A)、mentalretardation(M)、midfacehypoplasia(M)、elliptocytosis(E)］则是一种包含COL4A5基因在内的多个基因缺失所致的综合征，主要表现为Alport综合征、智力低下、中面部发育不良及椭圆形红细胞增多症［34】,目前少有报道。(二)家族史家族史对于Alport综合征的确诊、患者预后评估及患病家系遗传咨询十分重要。判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图(建议绘制三代及以上)夕卜，应至少对先证者的一级亲属包括父母、子女和兄弟姐妹进行尿常规及尿沉渣检查。值得注意的是，Alport综合征中存在新发变异(denovo),约10%的XLAS男性患者为新发变异〔6】,即这部分患者无血尿和（或）肾衰竭家族史，因此不能仅依据无肾脏疾病家族史而除外Alport综合征。（三）病理表现光镜：光镜下肾脏病理改变不具有特征性。患者大多表现为肾小球轻微病变，随病程进展出现节段或弥漫性系膜细胞增生，系膜基质增多，毛细血管壁不规则增厚，六胺银染色示GBM嗜银性不均匀；部分病例肾小球病变表现为FSGS,肾小球囊壁增厚、分层，球囊外纤维化以及肾小管基膜增厚、萎缩、间质纤维化。多数病例会岀现间质泡沫细胞，呈灶性分布，即使在肾小球病变轻微时也可岀现，具有一定的提示意义。免疫荧光：Alport综合征患者肾脏组织常规免疫荧光检查早期通常为阴性，但随着病情进展，部分患者可见非特异性IgA、IgG、IgM、C3和C1q沉积［35-36］。已知IV型胶原孃分别构成3种三螺旋结构，包括Cda1o2,a3a4c6和a5c6a6,在胚胎发育的不同阶段和不同基底膜中选择性表达。正常成熟肾小球中，GBM和远曲小管基底膜表达IV型胶原a3a4c6三螺旋结构，鲍曼囊和远曲小管基底膜表达a5a5a6三螺旋结构。皮肤基底膜（epidermalbasementmembrane,EBM）表达IV型胶原a5«5a6三螺旋结构〔37】。应用抗IV型胶原不同遢的单克隆抗体在肾脏及皮肤组织进行免疫荧光检查，可用于诊断XLAS患者、筛查基因携带者及判断遗传方式。70%~80%的XLAS男性患者为GBM和远曲小管基底膜a3、a4和a5链不表达，且鲍曼囊壁a5链亦不表达。XLAS女性患者则通常为GBM、远曲小管基底膜03、a4和a5链及鲍曼囊壁a5链节段表达。值得注意的是，少部分（20%~30%）XLAS男性及女性患者可出现GBMa3、a4和a5链正常表达【6,12,35,38〕。皮肤组织免疫荧光检查中，约80%的XLAS男性患者EBMa5链不表达，60%~70%的XLAS女性患者EBMc6链呈节段表达顷】。ARAS患者GBMa3、a4和a5链通常不表达，但远曲小管基底膜和鲍曼囊壁a5链正常表达，也有少部分ARAS患者GBMa3、a4和a5链正常表达［35,38］。ADAS患者则通常为GBMa3、a4和a5链正常表达【35,38】。皮肤组织免疫荧光检查中，ARAS及ADAS患者EBMa5链表达均正常【35,38］。Alport综合征患者IV型胶原瀨表达特点见表2。»2AlfM.fi蜂含征患名肾脏及皮肤组织媾底膜1\型胶原a縫表达待点抗察翳>E«WK3(N)尊抗，达-&达-Wa4<IV)单抗am■我送.抗发达&达抗aSIV）单杭.表达XttWAlnort嫁合統国性）杭a3（N）单抗不椒i-不枇i-抗a4(N)*杭不会法.不发达■JltaS(IV)噸扰不表达术表达不表达嫁合i*(4dt)Ma3（N）单抗节段表达■节fittHi■■WR*达-Ka5(IV)<tt节MtiH节段表IS节設表达节段義达fir柴色体隠件Alport燎合征不她-不会也抗a&NW抗彳遗达-术&达不表讪表达表达表送注:-表小相应am）峻在潔相1曲中不友达3.电镜:Alport综合征特征性病理改变为电镜下GBM弥漫增厚或厚薄不均，致密层分层、撕裂、内外侧缘不规则，呈篮网状改变；GBM致密层可增厚至1200nm（正常为100~350nm）,伴有不规则的内、外侧缘，电镜下还可见微小的电子致密颗粒；足细胞可显示节段性或弥漫性足突融合；但部分患者电镜下GBM改变不典型，呈弥漫性变薄(可薄至100nm以下)多见于年幼患儿、XLAS女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。三、基因检测Alport综合征的致病基因包括COL4A3.COL4A4和COL4A5。极少数XLAS患者具有同时累及位于X染色体的COL4A5和COL4A6基因外显子的大片段缺失。COL4A5基因(NM_033380)有53个外显子，编码具有1691个氨基酸的IV型胶原a5链；COL4A3基因(NM_000091)和COL4A4基因(NM_000092)均位于2号染色体,分别有52个和48个外显子，分别编码具有1670个氨基酸的IV型胶原链和具有1690个氨基酸的IV型胶原a4链。近年来随着二代测序技术的应用,Alport综合征的基因检测由以往逐个检测候选致病基因的全部外显子，发展到同时检测COL4A3.COL4A4和COL4A5基因，极大地提高了Alport综合征的基因检测效率，缩短了Alport综合征患者基因诊断需要的时间［39］。同时，也丰富了基因型和表型的相关研究和认识，为探索基因治疗奠定了基础。目前，基因检测在Alport综合征的确诊、遗传分型、预测疾病进展、指导治疗及产前基因诊断等方面发挥着重要作用，临床工作中需要进一步推广基因检测及其正确解读和合理应用。(一)基因检测指征根据临床实践，综合考虑基因检测在Alport综合征临床诊治过程中的可及性和必要性及患者的经济负担等，有如下推荐及建议。推荐对辅助检查符合以下任一项患者进行COL4A3.COL4A4和COL4A5基因检测：（1）肾组织活检电镜显示GBM撕裂、分层、薄厚不均或篮网状病变；（2）肾组织活检电镜显示GBM弥漫变薄（变薄的GBM超过毛细血管滤过膜的50%）;（3）肾组织IV型胶原此、a4、c6链免疫荧光染色异常；（4）皮肤基底膜IV型胶原a5链免疫荧光染色异常。建议对有持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿，并符合以下任一项患者，进行COL4A3.COL4A4和COL4A5基因检测：（1）SNHL;（2）有圆锥形晶状体、斑点状视网膜病变或顯侧视网膜变薄等；（3）有血尿或肾衰竭家族史〔4。】。对符合以下任一项患者，也应考虑进行COL4A3、COL4A4和COL4A5基因检测【41-42]：（1）不明原因持续性肾小球源性血尿或血尿伴肾小球性蛋白尿；（2）家族性FSGS或激素抵抗肾病综合征；（3）不明原因肾衰竭，拟行肾移植。（二）基因检测方法选择目前已报道的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异中44%~60%为错义变异,21%~35%为无义变异和由缺失或插入导致的移码变异，剪接变异15%~24%,片段缺失或重组变异4%~15%【6,15，43-44］。基因检测方法的选择对不同类型基因变异的检出至关重要。临床常用的基因检测方法是二代测序，包括目标序列捕获测序和全外显子组测序。尽管二代测序对COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异的检出率达82%~86%〔45-47］，但在检测基因拷贝数变异(copynumbervariations,CNVs)、片段缺失或重复变异及深部内含子变异导致的异常剪接等方面存在局限性。而比较基因组杂交芯片技术、单核昔酸多态性基因芯片技术和多重连接探针扩增技术(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)能分别检岀片段大小为3~5Mb、几十Kb以上和108-483bp的CNVs及缺失或重复【47-49】。此外，不同组织来源的cDNA分析COL4A3.COL4A4和COL4A5基因(包括尿液脱落细胞、皮肤成纤维细胞或发根等)有助于检岀深部内含子变异导致的异常剪接【48】。Alport综合征基因检测方法路径见图1。I <(H4A4| |i分部£炒i 為%•〔注:ACMG为美国医学遗传学与基因组学学会；CNVs为拷贝数变异；MLPA为多重连接探针扩增技术图1Alport综合征基因检测方法路径(=)基因检测报告解读Alport综合征基因检测报告的解读包括基因变异的描述、基因变异致病性的判断、基因变异的多样性、与患者表型的关系及特殊遗传现象等内容。基因变异的描述：标准的基因变异命名应遵循人类基因组变异协会(HumanGenomeVariationSociety,HGVS)命名法(http://)。基因变异的描述包含参考序列、变异的位置、变异对核酸序列的改变及对编码蛋白质的改变等。COL4A3.COL4A4和COL4A5基因常见的变异类型包括错义变异(如:COL4A5基因(NM_033380.2):c.142G>A,p.(Gly48Arg)］、无义变异［如:COL4A5基因(NM.033380.2):c.727C>T,p.(Gln243*)］、缺失或插入导致的移码变异［如：COL4A4基因(NM_000092.4):c.3636_3637delAG,p.(Gly1213Argfs*39)或COL4A3基因(NM_000091.4):c.522_523insG,p.(L175Vfs*38)］、剪接变异［如：COL4A5基因(NM_033380.2):c.610-1G>C或c.2395+2T>A］等，其中c.表示核酸编码序列的变异位置和改变，p.表示相应的编码蛋白氨基酸的位置和改变。此外,由于COL4A5基因位于X染色体，男性患者检出的COL4A5基因变异通常为半合，女性患者检出的COL4A5基因变异通常为杂合。而COL4A3基因或COL4A4基因位于2号染色体，检出的基因变异通常为杂合或纯合，与性别无关。基因变异致病性的判断：检出的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因变异需按照美国医学遗传学与基因组学学会(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)制定的〃序列变异解释标准和指南从变异的类型、是否为已报道的致病性变异、人群频率、体内外功能研究、生物信息学分析、家系验证等方面进行致病性分类，包括致病性、可能致病性、意义未明、可能良性和良性5种［49］。需要注意以下几点：(1)COL4A3.COL4A4和COL4A5基因的外显子缺失、插入、重复、无义变异及经典剪接位点的变异(±1或±2的剪接位点)很可能导致基因功能丧失，通常认为是致病性变异；(2)COL4A3、COL4A4和COL4A5基因的甘氨酸错义变异大多数是位于蛋白的关键功能域，是IV型胶原三股螺旋结构形成的关键，但已发现少数位点的甘氨酸错义变异是非致病的，如COL4A5基因p.(G953V),在亚洲千人数据库中的频率＞1%,且在尿检正常的成年男性中检出MO】。因此当COL4A3、COL4A4和COL4A5基因检出甘氨酸错义变异时，需严格按照ACMG标准进行致病性判断，且需要结合患者的临床表型进行综合评估。基于ACMG指南改良的Alport综合征基因变异解释标准见表3【％，49,51-53］。

»3COMA3,（：（）MA4ftlCOM\5 Wtj；准（改R.\CM（；稣准） a«ftgiKiisawviftiiJK”蒲勰緜編辭鎊落寒癩書嶽或sawn证剛psi”蒲勰緜編辭鎊落寒癩書嶽或sawn证剛psi：*j5t#re«s^ftttft的变#，《|同的找輩他改变ps2：僦"的新发变耳.xxwtu^a^AifPS3：額寵*端辫内.体外功能实*明峋会$玫PS4：0：H；lift!6mWWW中的W*WhftJ«!«CTI*（lnofftt>s.o）ft»5*f,iCOMA3.COMA4RCOUAS致话fl：哽兌2g以!.ifilUififfl山］〕成奈ft.功能实Pkt*川「研究而『诊新/Me蜂合征中.的希证外.很少使Mli«»ifttfiSk^AhMKiffiftMianinB低的建议mrHftnwnHn«：oi.4A5）刎險依附1外5冷以及吋变例如渺3g的EL"3或ENW•Wft^rtUWXftW»WI.COMA3XOL4A4fflCOMAS»MKM正常人中并不少也中尊致Wtl：证IK中尊致Wtl：证IKP為談崗糸案驟都H*）位把知尤Kitt变柚关地皿2：斷，敎。4.T人SIKH.EXAC»WW中诉炽人ST'I'♦.^WM-8:W<A®ni2KMi'l'Wfi.WPA1啓顎辟驟髀骚牒掠辭甫般榴微理瀚瞄滌體瞄c^n*紋娴性变异，企j大勺止常丿WL，嘴溫鷲借鑑號襪麟知麝廠嘴溫鷲借鑑號襪麟知麝廠PM4：II而夏区枢内楠人収災成终止密码了&大&效的上PM4：II而夏区枢内楠人収災成终止密码了&大&效的上PM5：»的帝义化.此变异之前木的报Jfi.IHftM4J.tt.VSM 山械认gilt的PM6：*峠父母林木的新发交律PPh«5^ftttA：室糸中J扮凯企家系多个史扣1臘制PP2：对柴个AtlMiM二.如果达个堆肉的《1义彎洋旺iftiftM#灰偶的血N.J竹I这个頌中1收件变W所占比侗很小.在这样的MWPKS®的所的佈义壹鼻诙变异会对闢内戒M44产物盧成伯関.遍化他湾.99区位.我，响尊话用不迁川iilllN中肢恢a3,«4Wa5HAWA<人类>到熱帯爪fttt）中均AIMf.XJ槌成峰结枷£中Mlt«IWWV«；h）»»««*NCfflW域中的多散残基<i>"jiiiFf*iflttn*t««v,m保守件的1物。£!7鼻決：<；圳已:<»•ftflop3;<2）计算机分析氏包1乍少UH3仲G同养法的Wir.®<..ndrl.Mi1t..ti1>«lTir.、仆T.15叩 $.1妇的ffc袍结果卩俺网川1次.内力许多'L物小£1学弃认便IIIHIH4H常俐似的MA.WWH法不阪崔为I1'tt。的标冷；卩>占帷土硝使川.甫检佗点俭榭说法通常始，放的.W牝拾。使川3―不网的伯测rilzflhli「僧測外東子/内的孑勞接ttWf和沉歡〒的丁人伽未经耸证.||曲不什吴体擀存体推存%當!!?你的网或'"心度"心单础i2lll!.听力卜降相行賁端爲史的家系至少%當!!?你的网或'"心度"心单础i2lll!.听力卜降相行賁端爲史的家系至少80%的谢传度有丨个或多个COMA3、COL4A4filCOL4A5UNVP5:有吋#信普来蔬的拟吿认为该变*为致病的.们让据rt-FKiu支拌进行实鈴空技*计％aannif*BAkESPOMll.r人tt»i*.EXAC故«CVP5:有吋#信普来蔬的拟吿认为该变*为致病的.们让据rt-FKiu支拌进行实鈴空技*计％aannif*BAkESPOMll.r人tt»i*.EXAC故«C隊中等传幕内的变伊aanifkBSl：5fJMWM*大J••疾峋发制率虾2：4tT'.'期宣个外¥的传偌.A世康氏年人中发庞该交异（电性項件物双现Mfr.i#性還传糾发现奈合成符xitiiifSr>IN3：企体内外实股中纔认对市门限功能利糊掖没冇影响的实鼻HM：ft一个次系魄员中"乏共分离£t$aftiiEKBPI：tl加 IMKihTKMW的HfcfO!分.在此某炭中所发及的惱义变异BPl.ftHttil传Mi中乂生現另-at®attl.iri^WKi霖留险廨啷*礴蜂駝铲肆仰的•个dSlfttt变鼻BP3:功施未知小馭1（城内的缺失遍人.同时没有&玫KIMSHIK改变儒新齢阳凿;沖变*"i妇作ifll|"JPP5•>**从刑i&mi&mm破建最域事的妬二物.几于出反于所打携带致购件变异的成年人中临用FAR变异ififfl在Aipim蜂合If.中不ii川.囚为错义壹汁和无叉变异繕会守玫庆誠发1:4-ffitt川该怀冷H除AI|.^ 的玫赐住.尤论噸式或丘我堡岸不话川哄醐5險睥龄（I>吋川「債测KJ1饿戒钗撕W保孑性的4物仿虫学鼻法:CERP.IhEComWPfiylnP等；⑵计算机分忻口色台亍少单r3伸彳、H

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(Gly650Cys)变异，经体外实验证实分别导致第28外显子缺失和第25外显子缺失的异常剪接【55】。(3)同义变异：COL4A3.COL4A4和COL4A5基因的同义变异也可能致病。如位于COL4A5基因(NM_033380.2)第15外显子с. 876A>T,p.(Gly292=)变异，尿液来源的cDNA分析证明该变异导致第15外显子缺失35个碱基，已报道具有该同义变异的男性患者和弟弟分别在18岁和19岁出现ESKD。其他已报道的COL4A5基因(NM_033380.2)致病性同义变异有c.2358A>G,p.(Pro786=)和c.3906A>G,p.(Gln1302=)〔56-57］。4.特殊遗传现象：Alport综合征患者中存在非常罕见的不符合孟德尔遗传定律或单基因遗传病特征的遗传现象。(1)体细胞或生殖细胞嵌合导致的Alport综合征：是指由于在不同组织中具有COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异的细胞比例不同导致的Alport综合征。目前硏究显示COL4A5基因致病性变异体细胞嵌合是男性XLAS患者临床表型较轻的原因之一，无症状的父亲或母亲存在COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异的生殖细胞嵌合是子女岀现"新发〃基因变异的原因之一[58-59】。靶向二代测序可以检出不同组织细胞中COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异比例为1%~2%的嵌合体，数字微滴PCR则可检出致病性变异比例为10-4的嵌合体，从而有助于明确诊断Alport综合征嵌合体家系。（2）双基因Alport综合征：是近年来随着二代测序技术的应用发现和提出的新遗传方式,是指COL4A3.COL4A4和COL4A5基因中同时存在两个基因（COL4A5基因+COL4A3基因、COL4A5基因+COL4A4基因或COL4A3基0+COL4A4基因）的致病性变异。目前研究发现具有COL4A5基因致病性变异的双基因遗传男性患者，其临床表现与男性XLAS患者相似，合并存在的COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异是否会加重疾病，尚需要进一步研究，其后代中男性均不会遗传COL4A5基因致病性变异，但50%会遗传COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异；后代中女性均会遗传COL4A5基因致病性变异，但50%具有与父亲相同基因变异的双基因遗传。具有COL4A5基因致病性变异的双基因遗传女性患者，较早出现蛋白尿,其后代中子女遗传风险相同，25%具有与母亲相同基因变异的双基因遗传,25%具有COL4A5基因杂合致病性变异，25%具有COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异，其余25%正常。具有COL4A3基因和COL4A4基因杂合致病性变异的双基因遗传Alport综合征患者，如果是顺式遗传（即两个致病性基因变异位于同一条染色体），其临床表型与遗传风险与ADAS相似,后代中子女遗传风险相同，50%具有COL4A3基因和COL4A4基因杂合致病性变异的双基因遗传；如果是反式遗传（即两个致病性基因变异分别位于不同的染色体），其临床表型介于ADAS和ARAS之间，遗传风险与ARAS相似,后代中子女遗传风险相同，25%具有COL4A3基因杂合致病性变异，25%具有COL4A4基因杂合致病性变异,25%具有COL4A3基因和COL4A4基因杂合致病性变异的双基因遗传，其余25%正常丨5,60］。（四）家族成员基因检测对已经确诊Alport综合征患者（先证者）的家庭，建议其一级亲属（包括先证者的父母、兄弟姐妹及子女）进行基因检测或者对先证者已检出的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异位点进行验证。这不仅有助于家系成员中Alport综合征患者的及时诊断，而且可为家系成员再生育遗传咨询和产前基因诊断提供重要依据，同时也为Alport综合征患者的亲属是否能作为肾脏供体提供指导。【推荐与建议】建议二代测序（包括全外显子组测序或肾脏病基因芯片测序）为COL4A3.COL4A4和COL4A5基因检测的首选方法（专家共识）；建议临床诊断或疑诊Alport综合征而二代测序COL4A3.COL4A4和COL4A5基因未检测到变异或仅检出意义未明变异的患者，由多学科团队合作充分结合临床信息进行评估，必要时采用基因CNVs检测、MLPA、不同组织来源的cDNA测序等方法进一步检测，或进行功能试验明确其致病意义（专家共识）；建议确诊Alport综合征患者的一级亲属进行基因检测或基因变异验证（专家共识）；建议对COL4A3、COL4A4和COL4A5基因检出的变异严格按照ACMG标准进行致病性判断（专家共识）。四、诊断标准（-）Alport综合征诊断临床主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一项即可诊断为Alport综合征：（1）肾组织电镜示GBM致密层撕裂、分层、薄厚不均或篮网状改变；（2）肾脏组织基底膜IV型胶原03、a4、《5链免疫荧光染色异常或EBMIV型胶原a5链免疫荧光染色异常；（3）基因检测示COL4A3.COL4A4或COL4A5基因具有致病性变异（包括ACMG分级的可能致病性变异）。需要说明极少数XLAS患者同时具有累及COL4A5和COL4A6基因外显子的大片段缺失变异［61］；不推荐仅依据COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异诊断ADAS，建议结合ESKD家族史、SNHL、Alport综合征特异的眼部异常及肾组织电镜GBM改变等临床病理表现进行诊断【62］。（二）Alport综合征遗传方式诊断标准不同遗传方式Alport综合征患者的临床表现和遗传风险均存在显著差异，因此对于诊断Alport综合征的患者和家系，建议进一步明确其遗传方式。XLAS:Alport综合征患者和家系成员，符合以下标准任一项即可诊断为XLAS:（1）系谱图分析符合X连锁遗传的特点，包括：女性患者较多且临床症状较轻；患者父母一方也是患者；男性患者的后代中女性均为患者，男性均正常；女性患者的后代中男女均有50%患病等；（2）基因检测示COL4A5基因致病性变异；（3）GBMIV型胶原03、a4、c6链免疫荧光染色异常，且肾小球鲍曼氏囊IV型胶原05链免疫荧光染色异常；（4）EBMIV型胶原05链免疫荧光染色异常。ARAS:Alport综合征患者和家系成员，符合以下标准任一项即可诊断为ARAS:（1）系谱图分析符合常染色体隐性遗传的特点，包括:患者病情无性别差异；男女患病机会均等；患者父母可无临床表现，但患者的兄弟姐妹有1/4患病近亲婚配家系的后代患病风险增加等;（2）基因检测示COL4A3或COL4A4基因具有复合杂合或者纯合致病性变异，患者父母均为致病性变异的携带者；（3）GBMIV型胶原a3、a4、05链免疫荧光染色异常，且肾小球鲍曼氏囊IV型胶原c6链免疫荧光染色正常。需要说明少数纯合致病性变异的患者仅父母一方为杂合携带者，其可能的机制包括［63-64】：（1）单亲二体（uniparentaldisomy,UPD）,即患者检出的基因变异所在区域为UPD，可采用单倍型分析和单核首酸多态性基因芯片技术检测；（2）该〃纯合变异〃实际为杂合变异，与另一条染色体的杂合缺失构成了复合杂合变异，父母一方为杂合变异携带者，另一方为杂合缺失携带者，可采用免疫荧光定量PCR检测;（3）未检岀杂合变异的父母一方是存在生殖细胞的嵌合；（4）新发基因变异（denovo）。ADAS:Alport综合征患者和家系成员，符合以下标准，可考虑为ADAS:（1）系谱图分析符合常染色体显性遗传的特点，包括：患者病情无性别差异；男女患病机会均等；患者父母一方也是患者，后代中50%患病等；（2）基因检测示COL4A3或COL4A4基因具有杂合致病性变异，同时肾组织电镜示GBM撕裂、分层、薄厚不均、篮网状改变或有ESKD家族史或合并SNHL或眼部异常等肾外表型〔62］。双基因Alport综合征：基因检测示COL4A3.COL4A4.COL4A5基因中同时有两个基因具有致病性变异，包括COL4A3致病性变异合并COL4A4致病性变异（顺式或反式遗传）及COL4A5致病性变异合并COL4A3或COL4A4致病性变异。【推荐与建议】建议对诊断Alport综合征的患者和家系进一步明确其遗传方式（专家共识）；不推荐仅依据COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异诊断ADAS（专家共识）；建议对诊断Alport综合征的患者进行听力和眼部的专科检查（专家共识）。五、鉴别诊断临床上对于主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，若合并以下特征中的任一项，应排查Alport综合征：（1）Alport综合征家族史；（2）血尿或肾衰竭家族史；（3）SNHL;（4）有圆锥形晶状体、斑点状视网膜病变或顯侧视网膜变薄等异常。鉴于肾小球滤过屏障相关疾病可表现岀与Alport综合征相似的临床及病理特征,且部分遗传性疾病也可同时合并肾脏病变、眼部及听力损害。因此，Alport综合征应注意与下列疾病相鉴别。（一）家族性血尿性疾病家族性血尿的常见病因包括IgA肾病和薄基底膜肾病（thinbasementmembranenephropathy,TBMN）,两者均可通过肾活检明确诊断。1.IgA肾病：主要表现为发作性肉眼血尿和（或）持续性镜下血尿，可出现蛋白尿、肾功能异常等表现，是肾小球源性血尿最常见的病因之一。其诊断依靠肾活检,肾组织免疫荧光特征为IgA或IgA为主在肾小球系膜区沉积。早期数项研究报告显示，10%~40%的IgA肾病患者肾活检电镜表现为GBM变薄〔65-67】。Alport综合征患者可以合并IgA肾病，且Alport综合征小年龄患者肾活检电镜GBM可呈弥漫变薄改变。两者的鉴别需要结合肾脏病理改变、IV型胶原遢免疫荧光染色、COL4A3.COL4A4和COL4A5基因检测结果、有无肾衰竭家族史以及是否合并听力下降或眼部异常等肾外表型综合判断。2.TBMN:在人群中的频率约为1%[68]，大部分患者表现为肾小球源性血尿，不伴蛋白尿，正常肾功能和血尿家族史。其诊断依靠肾组织电镜下GBM弥漫变薄，且不伴有撕裂、分层改变，在儿童GBM厚度v200nm,在成人GBM厚度＜250nm,部分实验室会根据年龄和性别调整诊断标准。约40%的TBMN患者检出COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异。在Alport综合征小年龄患者肾活检电镜GBM可呈弥漫变薄改变。ADAS患者同样是由于COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异导致。因此，TBMN和Alport综合征的鉴别可通过肾活检电镜、IV型胶原成连免疫荧光染色、COL4A3.COL4A4和COL4A5基因检测结果以及长期随访是否合并听力下降或眼部异常等肾外表型综合判断。然而,也有学者主张将COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突变相关的疾病统称为Alport综合征，但目前尚存在争议。（二）伴有听力下降或眼部病变的肾脏病MYH9基因相关疾病。该病典型表现为巨大血小板、血小板减少和粒细胞内包涵体三联征，以巨大血小板最常见，可伴有肾炎、听力受损和白内障。呈常染色体显性遗传，致病基因为MYH9【69】。结合临床表现及MYH9基因检测可与Alport综合征相鉴别。（三） FSGSAlport综合征肾脏病理光镜可以表现为FSGS样病变,需要与临床表现为激素耐药肾病综合征、病理表现为FSGS的患者进行鉴别，后者约30%为单基因遗传病，相关致病基因已超过60个〔7。-71］。两者可通过肾组织电镜、IV型胶原染色及基因检测鉴别。具有COL4A3.COL4A4或COL4A5基因致病性变异，病理表现为FSGS的患者,应避免应用大剂量免疫抑制剂治疗。（四） 有GBM改变的其他肾脏病Pierson综合征：呈常染色体隐性遗传,表现为肾组织病理呈弥漫系膜硬化或FSGS的先天性肾病综合征、激素耐药肾病综合征、对光无反应性小瞳孔及神经系统异常，肾组织电镜检查可有GBM增厚及分层,LAMB2基因检测可明确诊断〔72】。甲臨综合征（nail-patella综合征）：呈常染色体显性遗传,表现为指甲发育不良和韻骨缺失或发育不全，伴或不伴蛋白尿或肾衰竭，肾组织病理光镜检查可以表现为FSGS，电镜检查可有GBM增厚及不规则改变,特征性病变是GBM内见m型胶原成簇分布且GBM增厚呈虫蚀样改变，LMX1B基因检测可明确诊断［73-74］。(五)不明原因肾衰竭少数Alport综合征患者以ESKD就诊，应结合发病年龄、家族史、尿液检测、影像学检查、基因检测等进行鉴别诊断［75】。六、Alport综合征的治疗Alport综合征尚无根治或病因性治疗措施。目前Alport综合征的治疗策略旨在通过早期药物治疗减缓疾病的进展，从而延缓ESKD的发生一旦进展至ESKD，则需进行肾脏替代治疗。肾素-血管紧张素・醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)阻断剂是目前延缓Alport综合征肾脏疾病进展的首要推荐药物〔76-77］。其他针对Alport综合征抗炎抗纤维化的治疗药物仍在研发中，部分药物正在进行HI期临床试验，例如甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)〔78］,但尚无充分循证医学证据,目前暂不作建议。(一)RAAS阻断剂药物治疗建议1.治疗目的：控制尿蛋白，维持肾功能，抑制肾间质纤维化，延退进展至ESKD的时间。用药时机：对于>12月龄的Alport综合征患者，根据其遗传型和临床表现决定用药时机。对于XLAS男性、ARAS以及双基因Alport综合征呈现与ARAS或XLAS男性相似表现的患者，建议在确诊后即开始RAAS阻断剂治疗；对于XLAS女性和ADAS患者,建议在无感染的情况下，当重复检测到微量白蛋白尿［即尿白蛋白/肌酊比(albumin-to-creatinineratio,ACR)>30mg/g］时开始RAAS阻断剂治疗。若无法明确遗传型，对于表现为血尿伴微量白蛋白尿或血尿伴蛋白尿的Alport综合征患者，建议立即开始RAAS阻断剂治疗〔14,79］。用法与用量：RAAS阻断剂常用药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEl)如雷米普利、赖诺普利等及血管紧张素□受体拮抗剂(angiotensinUreceptorblocker,ARB)如氯沙坦、坎地沙坦等。以雷米普利为例，对于儿童患者，建议起始口服剂量为1mg・m-2.d-i，并在3~4个月内逐渐增加至6mg-m-2-d-1或达到患者可耐受最大剂量(不超过10mg/d;对于肾功能受损患者，不超过5mg/d);对于氯沙坦，建议起始口服剂量为12.5mgm-2.d-i每3个月增加1倍直至达到50mgm-2d-1或患者可耐受最大剂量(不超过100mg/d)。儿童或青少年患者用药剂量需随生长发育动态进行调整，直至达到推荐或最大耐受剂量【79-8。】。对于成人患者，建议以低剂量开始治疗，密切监测血压及血液生化指标(特别是血钾水平)，逐步达到患者可耐受最大剂量。长期应用ACEI或ARB类药物的过程中,血清醛固酮水平在治疗初期有所下降，但随后又上升并超过基线值，这种现象称为〃醛固酮逃逸〃【81-82］。醛固酮逃逸可使接受ACEI类药物治疗的患者出现持续性蛋白尿〔83］。回顾性研究表明，对于儿童Alport综合征，ACEI联合ARB治疗以及ACEI、ARB联合螺内酯治疗可有效、安全地降低尿蛋白。对于螺内酯，结合国内可及的药品规格，建议岁的患者用药剂量为10mg/d,>12岁的患者用药剂量为20mg/d®】。RAAS阻断剂治疗有效性：在Alport综合征早期进行RAAS阻断剂治疗能有效延退ESKD的发生。4项回顾性队列硏究729例患者的荟萃分析结果显示，与未使用RAAS阻断剂治疗的患者相比，治疗组发生ESKD的风险降低67%;在不同遗传型中，进行RAAS阻断剂治疗的XLAS男性患者发生ESKD的风险降低68%,ARAS患者发生ESKD的风险降低75%,XLAS女性及ADAS患者发生ESKD的风险降低60%【85］。一般而言，越早进行RAAS阻断剂治疗越能有效延退ESKD的发生和（或）进程。3项回顾性队列研究696例患者的荟萃分析结果显示,与未使用RAAS阻断剂治疗的患者相比,在肾功能受损时开始治疗的患者发生ESKD的风险未显著降低，而在显性蛋白尿时开始治疗的患者发生ESKD的风险降低82%,在孤立性血尿或微量白蛋白时开始治疗的患者发生ESKD的风险降低97%〔85］。近年来开展的多项队列硏究均提供了RAAS阻断剂治疗对Alport综合征患者肾脏保护作用的有利证据。2022年，中国一项187例XLAS男性患者的队列研究表明，RAAS阻断剂治疗能将XLAS男性患者的中位ESKD年龄从22岁延退至34岁；且RAAS阻断剂的疗效具有时间依赖性，治疗时间每延长6个月，ESKD的发生风险降低7%［"I。2021年，一项来自中国及欧洲的101例ARAS患者队列研究表明，RAAS阻断剂治疗将ARAS患者的中位ESKD年龄从24岁延迟至35岁【86］。2020年日本一项430例XLAS男性患者的研究报道RAAS阻断剂治疗能明显改善预后，将XLAS男性患者中位ESKD年龄从28岁延退至50岁以上；此外,变异类型可影响RAAS阻断剂治疗效果，RAAS阻断剂治疗将截短突变患者的中位ESKD年龄延迟12年，而非截短突变患者则延迟17年以上［16］。2016年，中国一项79例儿童Alport综合征患者队列研究表明，RAAS阻断剂治疗2年能显著减少患儿的尿蛋白，治疗5年仍能维持蛋白尿水平稳定【87】。2020年，一项世界范围的前瞻性随机双盲安慰剂对照试验(EARLYPRO-TECT)对66例儿童Alport综合征患者早期应用RAAS阻断剂的安全性和有效性进行硏究，发现儿童Alport综合征患者早期应用RAAS阻断剂安全，且能降低蛋白尿进展的斜率和肾小球滤过率的下降，使疾病进展的风险降低近49%［88］。5.RAAS阻断剂治疗的不良反应监测及用药疗程建议：RAAS阻断剂治疗的常见不良反应包括干咳、体位性低血压、高钾血症等，发生率较低，通常减药或停药可缓解〔84■89-9。1。建议基于疗效长期持续治疗，用药期间应密切监测血肌酊及血钾水平，发生不良反应时进行相应的减药，生育期女性患者进行RAAS阻断剂治疗时需注意避孕【79】。用药禁忌可参考RAAS阻断剂在其他肾脏病中的应用，对于以下患者不建议使用:（1）妊娠期或备孕期；（2）难治性高钾血症患者；（3）持续性低血压（收缩压＜90mmHg,1mmHg=0.133kPa）患者；（4）重度主动脉狭窄患者；（5）双肾动脉狭窄患者；（6）起始使用RAAS阻断剂时，血肌酊＞265pmol/Lo（二）肾脏替代治疗建议肾脏替代治疗：对于进展至ESKD的Alport综合征患者，需进行肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。现有研究表明，Alport综合征患者进行肾脏替代治疗有良好的效果，与其他疾病患者相比，Alport综合征患者在透析（包括血液透析和腹膜透析）期间以及接受肾移植后均有较高的生存率I"A］；进行肾移植的患者也有较长的移植物存活时间〔93-94］,且移植存活率不受基因变异严重程度的影响［95】。因而Alport综合征通常是肾移植的良好适应证，在可能的情况下应优先进行肾移植【76】。肾移植供体选择：由于携带COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异的个体均有发生ESKD的风险，而且捐献肾脏会增加肾脏负担和导致肾功能进一步恶化的风险〔96-97】，因此，基于保护供体及提高移植肾存活率的考虑，建议【98］：（1）在进行肾移植前，应对疑似携带COL4A3.COL4A4和COL4A5基因变异的潜在供体进行基因检测，以确定其遗传方式及基因变异特征；（2）携带COL4A3.COL4A4和COL4A5双基因致病性变异的个体不应作为肾移植供体；（3）由于携带COL4A5基因致病性变异的女性自身存在肾功能受损且捐肾后进一步恶化的风险，不建议作为亲属肾移植供体；（4）由于携带COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异的个体自身存在肾功能受损且捐肾后进一步恶化的风险，不建议作为亲属肾移植供体。移植后抗GBM病随访监测：移植后抗GBM病是Alport综合征患者肾移植的一种罕见但会导致移植肾失功的严重并发症【99】。3%~5%接受肾移植的Alport综合征患者（主要为XLAS男性和少数ARAS女性患者）移植后体内会产生针对移植肾GBM的抗体，进而发生抗GBM病，致使移植失败，其中约75%的患者在肾移植后1年内发生，且再移植后可再次发生【95】。因此,建议密切监测移植后Alport综合征患者的血清抗GBM抗体、尿常规及肾功能，时间应持续至少1年，以监测移植肾功能变化。对于岀现血清抗GBM抗体或移植肾功能下降的Alport综合征肾移植患者，应及时进行移植肾活检，以明确对移植后抗GBM病的诊断并开始适当的治疗［9，94］。（三）听力障碍的治疗［8。，94】听力评估的时机应根据遗传方式进行区分，建议耳鼻喉科行听力评估。对于XLAS男性和ARAS患者,>5岁且能配合则应开始规律的听力评估；对于伴有明显血尿或血尿伴蛋白尿、未通过听力筛查、表现出语言能力退缓或有其他听力障碍征兆的儿童，建议进行早期听力评估。对于XLAS女性患者，建议在伴有明显蛋白尿或临床上怀疑听力受损或未通过听力筛查时进行听力评估。对于携带COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异的患者，建议在临床上怀疑听力受损时进行听力评估。Alport综合征患者应避免暴露于大声喧哗环境,当暴露于噪音时应采取有效的保护措施。应用助听器对于Alport综合征引起的听力损失效果良好，助听器效果不佳时可采取人工耳蜗植入术，应避免使用耳毒性药物。（四）眼部病变的治疗〔8。，94】眼科评估的时机应根据遗传方式进行区分。对于XLAS男性和ARAS患者，应从青春期开始对眼部前房晶状体进行规律检查；对于视力下降的患者，建议进行早期眼科检查。对于XLAS女性和携带COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异的患者，建议在临床上怀疑视力异常时进行眼科评估。在Alport综合征患者中，黄斑周围斑点状视网膜病变一般不会进展为视力障碍，不需要治疗。前圆锥形晶状体及视网膜黄斑区裂孔影响视力。对于前圆锥形晶状体患者，由晶状体形状异常引起的屈光不正可通过矫正镜片得以改善，视力严重损害难以用镜片矫正者可进行晶状体摘除及人工晶体植入术治疗。部分Alport综合征患者会反复发生角膜糜烂或损伤，可使用局部抗生素和止痛药，佩戴护目镜也能起到一定的保护作用。【推荐与建议】推荐＞12月龄的XLAS男性患者、ARAS患者及双基因患者，确诊时即开始RAAS阻断剂治疗（中等质量证据）；推荐＞12月龄的XLAS女性患者及ADAS患者，在排除感染的情况下，重复检测到微量白蛋白尿时开始RAAS阻断剂治疗（中等质量证据）；不建议携带COL4A3.COL4A4或COL4A5基因致病性变异个体作为肾移植供体（低质量证据）；建议出现听力损失的Alport综合征患者通过助听器改善听力，同时应避免使用耳毒性药物（专家共识）；建议出现前圆锥形晶状体的Alport综合征患者通过矫正镜片改善屈光不正；对于反复发生角膜糜烂或损伤的Alport综合征患者，建议使用局部抗生素和止痛药治疗（专家共识）。七、Alport综合征的管理（一）随访监测Alport综合征患者需要规律复查，定期在肾脏科门诊或者儿科肾脏门诊随访（表4）。表4M-E踪合M想汚的B&访监测疾梆阶段街未出At最白虬仅。・*F■曜*3Y个JI复慢破常舰.ACti.rCK•学的期以上儿載及成入电，.毎年遇行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