双调控捷诺维带来的临床意义

双调控捷诺维带来的临床意义第一页，共二十页，编辑于2023年，星期二内容胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控αβ细胞治疗T2DM捷诺维

(西格列汀)临床应用价值小结第二页，共二十页，编辑于2023年，星期二胰岛功能异常

包括β细胞及α细胞功能异常糖代谢平衡(glucosehomeostasis)由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持：β细胞分泌胰岛素，α细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖1,22型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这种异常见于IGT及疾病早期3-51)UngerRH.Metabolism1974,23:581~932)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443)LarssonH,etal.Diabetologia,2000,43:194~2024)AhrénB，CurrDiabRep2003;3:365–372.5)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7第三页，共二十页，编辑于2023年，星期二T2DM胰岛结构异常：β细胞数量减少，α细胞比例增加1)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.α细胞与β细胞数量比例**P<0.05器官捐献者胰腺部分切除者胰腺部分切除者第四页，共二十页，编辑于2023年，星期二α细胞比例β细胞数量高血糖胰高糖素胰岛素2型糖尿病的核心：

胰岛β细胞及α细胞异常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.第五页，共二十页，编辑于2023年，星期二-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰岛素

(µU/mL)胰高糖素

(pg/mL)进餐时间(分钟)胰岛素反应减弱胰高糖素反应增强2型糖尿病正常人群胰岛素和胰高糖素分泌异常

导致T2DM高血糖MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:109–115.第六页，共二十页，编辑于2023年，星期二内容胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控αβ细胞治疗T2DM捷诺维(西格列汀)临床应用价值小结第七页，共二十页，编辑于2023年，星期二N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*******************当血糖达到正常，则胰岛素不再释放，胰高糖素不再被抑制InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰剂GLP-1以葡萄糖依赖方式

促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌第八页，共二十页，编辑于2023年，星期二GLP-1抗细胞凋亡第1天GLP-1治疗的细胞对照第3天第5天AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158.加入GLP-1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性.在体外保护人胰岛细胞形态：第九页，共二十页，编辑于2023年，星期二GLP-1在T2DM中的降糖作用

促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半第十页，共二十页，编辑于2023年，星期二肠促胰素类药物

与胰岛素促泌剂的区别肠促胰素类药物磺脲类/格列奈类作用靶点胰岛α细胞&β细胞胰岛β细胞药理作用促β细胞合成与释放胰岛素增加β细胞数量β细胞释放胰岛素抑制α细胞释放胰高糖素---类别定义胰岛增强剂（IsletEnhancer2,3）胰岛素促泌剂1）许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版2)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443）AhrenB,etal.IntJClinPract,2008,62(suppl159):8~14第十一页，共二十页，编辑于2023年，星期二内容胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控αβ细胞治疗T2DM捷诺维

(西格列汀)临床应用价值

小结第十二页，共二十页，编辑于2023年，星期二活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

全球首创的口服降糖药（DPP-4抑制剂）

捷诺维(西格列汀)

24小时增强GLP-1数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时第十三页，共二十页，编辑于2023年，星期二捷诺维(西格列汀)

单剂口服4小时

显著升高胰岛素、降低胰高血糖素胰高血糖素-14%

与安慰剂相比(P0.001)胰岛素21%

与安慰剂相比(P0.001)Hermanetal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2006;91:4612–-4619;RazIetal.Diabetologia,2006;49:2564-2571服药后两小时进行的OGTT试验中，与安慰剂相比较，西格列汀200mg可以升高胰岛素达到26%，胰高糖素可降低14%。*西格列汀100mgqd降糖作用与200mgqd类似。第十四页，共二十页，编辑于2023年，星期二捷诺维(西格列汀)增加β细胞数量

减少α细胞比例;

格列吡嗪无此作用糖尿病对照组正常组西格列汀组格列吡嗪组MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.绿色代表胰岛素阳性的β细胞，红色代表胰高糖素阳性的α细胞。糖尿病ICR小鼠研究：西格列汀组β/T(β细胞/总胰岛面积）比值恢复至0.71，几乎接近正常水平

*

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0.05vs.糖尿病对照组**第十五页，共二十页，编辑于2023年，星期二格列吡嗪

24周捷诺维单药治疗促进T2DM患者胰岛功能指标的恢复捷诺维(西格列汀)改善

胰岛素原/胰岛素比值、HOMA-All-patients-treatedpopulation.HOMA-β=homeostasismodelassessment-β.Razetal.Diabetologia.2006;49:2564–2571.Aschneretal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.第十六页，共二十页，编辑于2023年，星期二捷诺维(西格列汀)

对胰岛αβ细胞双调控的临床意义β细胞保护作用支持：早期使用，越早越有价值α细胞调控作用支持：全程有效，更广泛患者获益第十七页，共二十页，编辑于2023年，星期二内容胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控αβ细胞治疗T2DM捷诺维（西格列汀）临床应用价值

小结第十八页，共二