肺癌治疗新进展课件

肺癌治疗新进展西南医院呼吸科徐绍萍概述

原发性支气管肺癌（primarybronchogeniccarcinoma）简称肺癌（lungcancer），是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，在各系统肿瘤中，其发病率和死亡率均居首位。男性多于女性，60～79岁发病率最高。肺癌分型肺癌的肿瘤组织起源于支气管的黏膜组织，按解剖学部位可分为中心型肺癌、周围型肺癌和弥漫型肺癌。按组织学类型可分为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肺肉瘤和不能说明组织来源的肺癌。临床所见肺癌绝大部分为前两种，其中非小细胞肺癌占临床所见病例的80%以上，又可分为若干亚型，如表皮样癌也叫鳞状上皮细胞癌、腺癌、大细胞未分化癌和鳞腺癌。肺癌介入诊断方法经支气管镜活检(TBB）对气道内肿瘤的活检+毛刷涂片阳性率可达95%以上经支气管镜肺活检(TBLB)

适用于肺外周性病变，其阳性率44%~80%，TBLB阳性率和病灶大小呈正相关经支气管壁针吸活检(TBNA)适用于支气管站膜病变及支气管外压性病变(包括肺门及纵隔淋巴结)、外周孤立性肺结节灶等，其阳性率可达70%左右肺癌介入诊断方法荧光纤支镜或激光激发荧光内壁(FPE或LIFE)

利用波长400nm~440nm蓝色光照射对癌前期和原位癌部位产生浅红色荧光.对正常组织产生绿光，针对病变处活检。适用于癌前期和原位癌的诊断。诊断率比普通纤支镜高1.5~6.3倍，另外对浸润癌及隐匿性肺癌，位于支气管近端者非常有用该检查适用于疑中央型肺癌及应用于肺癌高危人群、影像学检查(-)，但痰检可疑者的特定人群。诊断的特异性仅33%，不适宜肺癌筛查。要求先作常规TBB，然后作荧光纤支镜检。敏感性:荧光纤支镜检61.2%，常规纤支镜检10.6%.低分化癌肺癌介入诊断方法超声纤支镜(EUS)腔内超声可显示支气管壁的各层结构及管外的血管和淋巴结，其最大价值在于提高经支气管壁针吸活检的阳性率。目前的纤支镜不能达到上述目的，必需采取专门的纤支镜。其远端装有凸面和多普勒探头的新型纤支镜，其敏感性95.7%，特异性100%，准确率97%常适用于纵隔或肺门淋巴结针吸活检支气管内超声引导针吸活检（Endobronchialultrasound-transbronchialneedleaspirations，EBUS-TBNA）支气管内超声引导针吸活检（Endobronchialultrasound-transbronchialneedleaspirations，EBUS-TBNA）肺癌介入诊断方法仿真支气管镜(CTVB)在其引导下作超细支气管镜活检，超细支气管镜可进入到第5~8级支气管，该镜的外径2.8mm，活检管道直径为1.2mm，适用于诊断不明的肺外周型小病灶(直径约1~2cm左右)。目前报道采用CTVB导航和CT引导下使用超细支气管镜进行经支气管活检术来提高肺癌的早期诊断肺癌介入诊断方法电视胸腔镜(VATS)检

有助于对外周部肺部病变，纵隔淋巴结及胸膜病变取材活检或切除。近来有报道采用仿真支气管镜导航在直视下将超细支气管镜置入目标支气管，在CT和X线透视辅助下，经支气管镜置入导丝，滴注硫酸钡溶液进行显影(可显示4~9级支气管)，然后作胸腔镜手术适用于肺部微小病灶(≤10mm)的诊断肺癌介入诊断方法电磁导航系统经支气管镜对肺外周病变活检目前采用以往诊断手段对外周型结节灶，尤其是肺外1/3带小结节灶、直径<2cm的诊断仍受到很大限制，应用电磁导航系统有望解决此难题电磁导航系统的主要部件是磁性板、微传感器及监控计算机系统。患者躺在磁性板上(全胸处于弱磁场中)，通过支气管镜活检孔插入头端带有微传感器的特殊弯曲导管伸入支气管腔内。这种导管可通过旋转近端手柄来调节远端作360度运动。通过支气管镜下图象显示与重建的三维支气管树和肺外周结节的位置进行对照，从而准确的引导将导管送达病灶所在部位进行穿刺活检肺癌治疗晚期NSCLC一线治疗单纯化疗化疗联合靶向药物同步放化疗维持治疗EGFR-TKI肺癌的治疗目前仍以外科手术治疗为主，能接受手术的病例应尽早手术。但临床发现的病例多属中晚期，约有2/3已失去手术机会。肺癌治疗的新进展

外科手术：VATS被纳入早期肺癌的标准治疗

电视胸腔镜手术（VATS）又称胸腔镜肺叶切除术，被视为二十世纪末期胸外科界革命性的一大突破，是微创胸腔外科应用范围最广泛的胸腔镜手术。VATS与开胸手术相比在手术时间、术中出血量及术中淋巴结清扫数量方面均无明显差异，其优势在于手术创伤小、保护肺功能、减少术后疼痛、术后恢复快，并可缩短住院时间、降低成本，对高危患者存在优越性。

晚期NSCLC一线化疗：现状及探索没有任何一种化疗方案显示出绝对优势中位生存期8－10个月至肿瘤进展时间4－6个月总缓解率约25％－35％如何做到“合适”的人群，选择“合适”的药物？JClinOncol.2011Nov28.IB－IIIA期非小细胞肺癌单纯手术或手术联合术前吉西他滨＋顺铂新辅助治疗的III期随机研究

有关肺癌化疗的新进展防治肺癌守护生命结果新辅助组的客观缓解率为35.4%。疾病无进展时间和总生存期的风险比（HR）分别为0.70(95%CI,0.50-0.97;P=0.003)和0.63(95%CI,0.43-0.92;P=0.02)，新辅助化疗组均优于单纯手术组。本项研究也进一步证实了，对于IIB/IIIA期非小细胞肺癌患者术前新辅助吉西他滨/顺铂能够改善生存。

有关肺癌化疗的新进展防治肺癌守护生命IB-IIIA期非小细胞肺癌术前3个周期吉西他滨/顺铂化疗手术(n=129)单纯手术(n=141)比较对术后疾病进展的影响。LungCancer.2011Nov22.培美曲塞/顺铂对比其它一线两药方案治疗晚期非小细胞肺癌：三项3期试验的综合分析比较

有关肺癌化疗的新进展防治肺癌守护生命对非鳞癌患者，培美曲塞/顺铂方案要优于其它方案，达到统计学显著差异的有，与长春瑞滨/顺铂相比(HR=0.67；95%CI：0.50-0.91)；与吉西他滨/顺铂相比(HR=0.85；95%CI：0.75-0.97)。而对鳞癌患者，其他方案要优于培美曲塞/顺铂(HR>1.0)，达到统计学显著差异的仅有吉西他滨/顺铂(HR=1.23；95%CI：1.00-1.51)。

有关肺癌化疗的新进展防治肺癌守护生命对三项关于晚期非小细胞肺癌一线化疗的III期研究进行了综合分析三项研究共纳入了3467例患者LungCancer.2011Nov22.

抗肿瘤血管生成联合化疗防治肺癌守护生命

抗肿瘤血管生成联合化疗防治肺癌守护生命目前有临床依据支持的是贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇(ECOG4599研究)和贝伐单抗联合顺铂/吉西他滨(AVAIL研究)。这两项研究的数据表明PC或者GP联合贝伐单抗都有效延长了总生存期（OS）和疾病无进展生存期（PFS）。其中不论是低剂量还是高剂量的贝伐单抗联合组的中位生存期都突破了三代化疗药的治疗瓶颈，疾病缓解率超过了30%。

最常见的副作用是：贫血，疼痛，高血压，腹泻和白细胞减少。晚期腺癌患者PS0-1分无脑转移无咯血贝伐单抗三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68晚期NSCLC一线化疗:ECOG1594研究与分子靶向药物有关的标志物

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变、扩增和蛋白表达：通过免疫组化检测肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99%，敏感性高达92%。肿瘤组织中EGFR免疫组化是最早用于临床预测的，基础研究显示EGFR蛋白过表达与患者的生存期短相关。与分子靶向药物有关的标志物K-RAS基因突变：K-RAS基因突变、扩增和K-RAS的生物学活性与临床疗效的关系。基因突变或基因扩增的患者K-RAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者K-RAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者K-RAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。与分子靶向药物有关的标志物EML4-ALK融合基因：在一般的NSCLC人群中，EML4-ALK阳性率很低，约为3%～7%左右。其临床特征为：多见于非吸烟的年轻人群，男性比例较高，绝大多数为腺癌，其中大部分为印戒细胞亚型。韩国Bang也报告了Ⅰ期临床试验，采用ALK激酶抑制剂crozotinib(PF02341066)治疗82例ALK融合阳性患者，在50例可评价患者中RR达64％，疾病控制率为90％，中位治疗时间已超过25.5周，中位PFS尚未达到。

靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命2011年6月3日~7日，美国芝加哥，第47届ASCO年会美国临床肿瘤学会欧洲内科肿瘤协会2011年9月23日~27日，瑞典斯德哥尔摩，第36届ESMO年会结果显示，与对照组相比，治疗组PFS期显著延长，风险比（HR）为0.42，即治疗组疾病进展风险下降了58%，客观有效率（ORR，23%对0.7%）、疾病控制率（DCR，70%对50%）均显著优于对照组。患者总体耐受性良好，主要不良反应有腹泻、皮疹、肝功能异常。共纳入296例常规一线化疗后获完全缓解、部分缓解或疾病稳定的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，按1:1随机分为INFORM研究

吉非替尼维持治疗未用吉非替尼的对照组

靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命INFORM研究是全球首项采用吉非替尼与安慰剂对照针对晚期NSCLC患者进行维持治疗的Ⅲ期临床研究，也是迄今为止患者生存获益最大的有关NSCLC维持治疗的研究。研究提示，EGFR基因突变率高的人群较EGFR基因突变率低的人群（欧美人群）更能从EGFR-TKI维持治疗中获益。这为在亚洲人群中广泛推广维持治疗提供了重要的循证医学证据。该研究还提示，对于已经开始一线化疗并获得疾病控制后的患者，若检测出EGFR突变，吉非替尼维持治疗是一种有效的治疗选择。意义：

INFORM研究

靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命JThoracOncol.2011Nov;6(11):1872-80.来自亚洲临床入选的晚期非小细胞肺癌患者一线接受吉非替尼（易瑞沙)对比卡铂/紫杉醇(IPASS)的健康相关生活质量评价Health-relatedquality-of-lifeinarandomizedphaseIIIfirst-linestudyofgefitinibversuscarboplatin/paclitaxelinclinicallyselectedpatientsfromAsiawithadvancedNSCLC(IPASS)

靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命结果：总共1151/1217可评估EGFR突变阳性患者中，吉非替尼组有更多患者的健康相关生活质量（HRQoL）和症状有明显改善（n=259；FACT-L70.2%vs44.5%；p＜0.001。TOI70.2%vs38.3%；p＜0.001。LCS75.6%vs53.9%;p＜0.001）。EGFR突变阴性患者中，紫杉醇组的健康相关生活质量（HRQoL）和症状有明显改善（n=169；FACT-L14.6%vs36.3%；p=0.002。TOI12.4%vs28.8%；p=0.011。LCS20.2%vs47.5%;p＜0.001）。结论：IPASS研究中HRQoL和症状终点的数据与疗效结果相一致，均倾向于吉非替尼治疗EGFR突变阳性的患者，和紫杉醇治疗EGFR突变阴性的患者。

靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命TRUST研究亚组分析不同临床特征和分子标志物状况对厄洛替尼的疗效的影响如何？结果：TRUST研究临床特征亚组分析在ESMO大会上新发表的数据显示,无论性别、吸烟状态和病理类型如何,使用厄洛替尼的疾病控制律DCR都在50%以上,其中不吸烟的女性非鳞癌患者DCR高达80%,而吸烟的男性鳞癌患者也可获得近70%的DCR。不吸烟、非鳞癌亚组的PFS显著优于其他亚组。提示：厄洛替尼在优势人群亚组中表现出更好生存获益,但厄洛替尼可使各种临床特征的患者广泛获益，提示我们不应仅根据临床特征而放弃为患者使用厄洛替尼的机会靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命

非小细胞肺癌的治疗正经历一场革命，缘于人们对该疾病的遗传因素有了更大的认识。在个性化治疗上，根据病人的基因突变来选择药物，而之前是根据肿瘤所在的器官选择化疗。

对基因靶向的认识是肺癌突变联盟（LCMC）的一个里程碑的研究。LCMC在美国有14个中心。LCMC进行了一项前瞻性研究，使用一种多重检测来评估肺组织，确定了10项驱动性突变基因。除了EGFR和ALK外，还测定了KRAS，HER2，BRAF，PIK3CA，AKTI，MEKI，NRAS，和MET。迄今为止的结果表明，54%的检测肿瘤样本具有单个突变。

靶向治疗的新结果防治肺癌守护生命靶向药物的分类GandaraDR,etal.ClinLungCancer.2009;10:148-150肿瘤靶向治疗小分子化合物大分子单克隆抗体疫苗及其他

抗表皮细胞生长因子受体

（EGFR）治疗NSCLC分子靶向治疗主要靶点及药物PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.

靶点类型代表药物EGFRTKI酪氨酸激酶抑制剂单靶点可逆：吉非替尼、厄洛替尼单靶点不可逆：EKB-569、CL-387多靶点不可逆：HKI-272、卡奈替尼、PF-00299804、BIBW2992MAB西妥昔单抗VEGFMAB贝伐单抗RTKI索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、CediranibTRAPAVE0005VDAASA404IGF-1RMABFigitumumabmTOR抑制剂西罗莫司、CCI-779、依维莫司MET抑制剂ARQ197EML4-ALK抑制剂Crizotinib蛋白酶体抑制剂硼替佐米HDAC抑制剂VorinostatEURTAC研究：结论EURTAC是第一个比较EGFR-TKI与化疗一线治疗EGFR突变的高加索人群的前瞻性研究研究结果证实厄洛替尼较标准化疗能够显著延长无进展生存期（PFS）降低了63%进展或死亡风险（HR=0.37）总生存期（OS）数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高没有发现新的安全性事件厄洛替尼的耐受性与既往研究一致EGFR突变阳性患者接受厄洛替尼治疗较一线化疗能够显著获益R.Rosell.ASCO2011

AbstractNo:7503IPASS结论在亚洲腺癌及不吸烟/少吸烟患者中，吉非替尼的疗效优于紫杉醇卡铂EGFR突变状态是重要预测因子EGFR突变状态对化疗的疗效影响不明显最终的OS数据没有显示吉非替尼与卡铂/紫杉醇在全组或各EGFR生物标记物阳性/阴性人群中有差异，可能与较高比例患者后续接受交叉或其他有效治疗有关MasahiroFukuoka,Yi-LongWu,JClinOncol.2011Jun13.靶向药物能否用于SCLC？RossiA,etal.ClinicalLungCancer2008;9(5):271-279.基质金属蛋白酶抑制剂

马马司他

坦诺司他C-kit受体酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼疫苗

米妥莫单抗

自体树突状细胞腺病毒p53疫苗抗Bcl-2家族蛋白质抑制剂OblimersenAT-101(R-(-)-棉酚)抗CD56单克隆抗体BB-10901抗血管生成抑制剂

贝伐单抗CeD1ranib

凡德他尼

索拉非尼

沙利度胺表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂

吉非替尼法呢酰基转移酶抑制剂Tipifarnib多种药物的抗药抑制剂

比立考达68例研究结果—缓解率治疗反应N(%)

CR：所有目标病灶消失3(4)PR基线病灶长径总和缩小≥30%；42(62)SD:基线病灶长径总和有缩小但未达PG或有增加但未达PD；

8(12)PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶8(12)未知7(10)N=68

客观缓解率ORR66%肺癌介入治疗方法血管内介入经支气管动脉介入经支气管动脉、肺动脉双介入全植入式导管药盒系统非血管性介入影像引导下肿瘤局部靶向治疗支气管镜下治疗经皮穿刺物理治疗胸腔内介入治疗内支架置入治疗肺癌介入治疗方法经支气管动脉灌注化疗(bronchialarterialinfusionBAI)肺癌主要为支气管动脉供血，有时肿瘤的供血动脉来自锁骨下动脉、内乳动脉、肋间动脉或胸廓内动脉。实验表明，BAI可提高肿瘤局部2~6倍的药物浓度，而局部药物浓度增加1倍则杀伤作用增加2~10倍。同时BAI可减少药物与血浆蛋白结合，增加游离药物浓度，从而达到提高疗效、减少药物不良反应及肿瘤耐药性的形成肺癌介入治疗方法经支气管动脉栓塞或栓塞化疗(BAE)，阻断肺癌的血供使肿瘤细胞缺血坏死支气管动脉灌注化疗系冲击疗法，药物作用时间相对较短。对血管丰富的肿瘤主张采用灌注化疗与血管栓塞治疗联合的方法，尤其是肺癌井发大咯血时，BAE可以起到双重作用栓塞前必须经DSA检查判断有无脊髓动脉与支气管动脉交通，避免脊髓损伤。一旦发现脊髓损伤应尽早使用血管扩张剂、脱水剂及其它对症处理，绝大多数患者可以完全恢复栓塞材料多选用明胶海绵颗粒或超液态碘油，或选用真丝线段、中药白芨微粒、带药微囊及PVA颗粒等肺癌介入治疗方法肺动脉灌注化疗或支气管动脉和肺动脉双介入化疗

由于肺癌可能存在双重供血，在行支气管动脉DSA检查时发现肿瘤血供不丰富或肿瘤大小与血供不一致时，应寻找其它动脉或作肺动脉造影，采用支气管动脉与肺动脉灌注的双介入疗法，尤其经支气管动脉化疗2、3次效果不佳或周围型肺癌肺癌介入治疗方法全植入式导管药盒系统采用经支气管动脉皮下埋泵方式可以为病人提供一条永久性或半永久性的给药通道，避免了反复穿刺插管、治疗不规律、给药时间仓促等缺点，可定期间断反复注药，方便快捷，增加疗效但其缺点是此技术仍存在导管阻塞、移位、易于脱落等井发症。在置入方法、导管材料、制作工艺等方面有待改进肺癌介入治疗方法肺癌的非血管性介入治疗影像引导下局部注射治疗在X线、B超、CT等影像导向下穿刺肿块并直接将药物注射入瘤体内，以起到使组织凝固坏死、杀伤肿瘤细胞的作用常用药物为无水酒精、化疗药物、碘油、热盐水、醋酸、放射性同位素（131I粒子）、野生型P53基因等，常作为支气管动脉灌注化疗、肺动脉灌注栓塞的辅助治疗肺癌介入治疗方法经支气管镜介入治疗经支气管镜局部瘤体药物化疗

于瘤体中央及周边多点注射敏感化疗药物，对中晚期中央型肺癌，尤其是管内型及管壁浸润型者，可提高局部药物浓度，有效杀灭肿瘤细胞经支气管镜介入气道腔内后装放射治疗

将放射源送至靶部位行气道腔内后装放疗，常用于主支气管不完全阻塞的中央型肺癌、术后复发以及肿瘤致气道狭窄经微波热凝、高频电刀烧灼或置入支气管支架后的肺癌患者肺癌介入治疗方法经支气管镜介入治疗经支气管镜微波热凝治疗机制尚不完全清楚，一些实验表明，由于肿瘤组织微血管不规则分布、阻力大、散热慢、加温后瘤组织血流停滞，淤血缺氧，形成高温对瘤组织选择性杀伤作用经支气管镜高频电烧灼治疗频率在100kHz以上时称为高频电，高频电可对人体组织产生热效应，肿瘤组织由于温度增高而变性、凝固、坏死肺癌介入治疗方法经支气管镜介入治疗经支气管镜激光治疗激光波长106nm，为近红外光的一种不可见光，用这种激光照射，其热效应高度集中井转化成高温，使肿瘤组织变性、凝固、坏死、液化肺癌介入治疗方法经皮穿刺物理治疗

肿瘤内局部消融治疗包括射频消融治疗(RFA)、电化学治疗(ECT)、经皮微波凝固治疗(PMCT)、激光光动力疗法(PDT)、氩氦刀冷冻治疗等RFA是一种发展迅速的肿瘤热毁损技术，早期采用单电极和双电极，近年来采用“多弹头”电极治疗肺癌，效果显著，有效率（CR+PR）65.5%~85%肺癌介入治疗方法胸腔内介入治疗单纯胸腔内介入治疗适用于T4期肺癌伴有一侧胸水或双侧胸水，以缓解压迫症状为目的介入治疗方法是穿刺针或穿刺导管将一侧胸水分次或一次抽净，然后胸内注入胸膜硬化剂，使脏层胸膜和壁层胸膜产生粘连主要副反应是发热、胸痛，可加入利多卡因、术前口服止痛药物以减轻副反应肺癌介入治疗方法胸腔内介入治疗单纯胸腔内介入治疗常使用的硬化剂有OK-432（链球菌的减毒菌种），高聚金葡素（金黄