药物制剂辅料-课件

药物制剂辅料1医学资源主要内容药物制剂用辅料粉末和固体制剂辅料注射剂辅料辅料的安全性试验药用辅料的测试——法规和临床前要求2医学资源药物制剂用辅料

第一部分3医学资源辅料的稳定性辅料中的杂质辅料的安全性新型辅料辅料选择辅料来源4医学资源药物制剂不论其组成还是使用方法，必须要符合如下安全、有效和质量的要求含量精确；取用方便；以适宜的剂型供药物吸收或将药物输送到靶位；在整个货架期和使用期中质量不变；制造过程稳妥，可重现，经济5医学资源实际上，每个药品均由药物加赋形剂组成。赋形剂是药品所不可缺少的、在大多情况下是制剂中用量最多的部分。6医学资源剂量的正确性作用非常强的药物(即剂量很低)，必须将之分散到稀释剂或填充剂中液体或半固体制剂需要辅助赋形剂来帮助活性成份的溶剂化或分散药物的混悬剂需要增稠剂或其它添加物以保证药物的均匀分散和剂量的精确性7医学资源使用者或患者的方便液体口服制剂、咀嚼剂、泡腾片及作为液体剂使用的分散片中，都含有甜味剂、香料或掩味剂某些注射剂会因体积多、不等渗、pH等原因引起局部疼痛，要加入局麻剂苯甲醇来减轻不适8医学资源从剂型中药物的释放当药物口服后、应用于靶部位或其它给药方式，制剂中的药物必须释出而被机体吸收或被输送到靶部位口服后药物在胃肠道(GI)中的溶出局部或透皮制剂的药物要分配到皮肤中药物进入肺部或鼻腔(吸入制剂)赋形剂能使药物输送迅速而一致使用赋形剂以改变剂型的释药赋形剂也能影响药物从局部或透皮制剂中的释放9医学资源口服吸收促进剂类脂质常用来增加疏水性药物的吸收类脂质如油酸或其盐可减缓胃的排空，可使在小肠有较长的溶出和吸收时间枸椽酸和其它有机酸也可减缓胃排空提高药物淋巴吸收的处方可避免肝的首过代谢10医学资源淋巴靶向的药物载体

淋巴靶向载体药物作用类型葡聚糖硫酸酯博莱霉素离子对葡聚糖丝裂霉素C共价结合β-环糊精低聚物1-已氨甲酰基-5-Fu疏水性包合L-乳酸低聚物微球阿柔比星，顺铂混和明胶微球丝裂霉素C混和嵌入蛋白复合物维生素B12复合苯乙烯-马来酸酸酐聚合物Neocartinostation共价结合脂质体阿糖胞苷微囊水/油乳剂5-Fu，博莱霉素微囊类脂混合胶束干扰素，肿瘤坏死因子疏水结合乳糜微粒，低密度脂蛋白环孢素，维素素A，辅酶Q，DDT乙炔雌二醇3-环戊烯醚混合炭胶体丝裂霉素C，阿柔比星疏水吸附11医学资源油酸可提高普萘洛尔的生物利用度12医学资源小肠上皮生理和酶是防碍药物口服后进入循环系统的屏障，故拉开细胞间坚固的结合点，以增加经膜的流量抑制小肠细胞色素P4503A4，葡萄汁是该酶的强力抑制剂，能增加环孢素、三唑仓、硝苯地平等药物的吸收一些生物粘附或吸水膨胀的赋形剂可增加与上皮细胞的接触、延长在胃中滞留时间或延缓肠转运而促进吸收13医学资源靶向药物用赋形剂天然赋形剂和专门合成的能增加保护或靶向作用的材料，如来自海洋生物(甲壳素和海藻酸盐)植物或动物的磷脂(蛋和豆磷脂)以及哺乳动物的胶原(明胶)都被用作输送或靶向的辅料或复杂制剂如微乳或脂质体中的组份。减毒的腺病毒用作载体以输送到细胞核14医学资源赋形剂作为稳定剂赋形剂能减少药物的降解速率如光不稳定、氧化或分子间、分子内反应降解，稳定化策略如下：处方中用光吸收谱可覆盖光敏药物的赋形剂，即所谓光谱覆盖技术；处方中用抗氧剂以免氧化降解，该技术用于含维生素产品；用赋形剂阻止同分子内、邻近分子间或在能引起反应而或降解的辅料中的基团结合。15医学资源赋形剂作为工艺助剂全球广泛使用的润滑剂，在片剂和胶囊生产中用硬脂酸盐减少在压片或填压实时移动部件之间的摩擦力；在片剂和胶囊制造时帮助粉末流动的赋形剂，如硅胶可改善从料斗到模圈的流动和帮助药粉进入模圈或胶壳中，改善填充的精度、均匀度和相应的剂量；压缩用助剂帮助形成良好的压实体，不论是干法制粒(重压法slugging)的压片前或压片时。大多数赋形剂来自植物、动物或矿物(微晶纤维素、乳糖或碳酸镁)；人或牛的血清球蛋白常用于生物技术产品，避免蛋白质被软管、滤器和其它设备所吸附；保护药物在操作中免受损害的稳定剂，如冻干注射用生物技术产品，为避免在冷冻时失活常用的“冷冻保护剂”，如蔗糖、多元醇或葡聚糖。类似的技术用于避免脂质体的聚集和药物泄漏16医学资源药物-赋形剂的相互作用赋形剂与药物各自的功能团会相互作用引起药物降解许多含有伯、仲、叔胺基的小分子药物能与糖的醛基或残留在辅料中的挥发性醛作用药物和赋形剂之间的物理作用也影响质量药物吸附于微晶纤维素使溶出减少，氯霉素硬脂酸酯和硅胶在研磨时发生多晶体转变赋形剂甚至不直接与活性药物作用而使药物降解可溶性材料会改变pH或离子强度而加速在液体中的水解反应葡聚糖广泛用作营养输液或在其它注射剂中作为渗透压调节剂，在含电解质的溶质中、在高压灭菌时会引起果糖的异构化产生5-羟甲基糠醛冻干剂的冷冻阶段，丁二酸缓冲剂会析晶导致pH下降，使γ-干扰素折叠17医学资源微晶纤维素是部分解聚的纤维素，是部分结晶、部分非结晶的。能吸湿，所吸附的水是非结合水，在制作或贮藏时能很快地与周围环境平衡微晶纤维素在25℃时的吸附等温曲线18医学资源赋形剂的稳定性赋形剂会随时间而变质。油、烷属烃和香料的氧化，纤维素胶类的粘度降低，薄膜包衣用或释药调节用的高分子材料由于玻璃转变温度的变化而老化，这些均可导致弹性、穿透性以及水化速率的变化伴随释放性质和外观的变化防腐剂如苯甲酸或对羟基苯甲酸酯是挥发性的醋酸盐缓冲剂在低pH时可挥发，在冻干的干燥阶段会失去19医学资源赋形剂中的杂质赋形剂在制造中会有杂质残留、降解产物或其它异构物如1996年在海地发生的小孩肾损害是由于在乙酰氨基酚液剂中用了有二甘醇污染的甘油之故赋形剂的残留物会由于与药物或其它关键成分作用而影响质量及功效甘露醇中的还原糖杂质会影响环庚肽的氧化降解20医学资源在常用赋形剂中可能的残留物赋形剂残留物PVP、吐温、苯甲醇过氧化物硬脂酸镁、固定油、石油烃抗氧剂苯甲醇苯甲醛聚乙二醇醛、过氧化物有机酸微晶纤维素半纤维素、木脂素乳糖中可能存在的杂质21医学资源赋形剂的安全性传统上认为赋形剂是惰性的，现在已了解某些载体有潜在的不利作用乳糖最广泛地用于制造片剂，在英国约有5-10%的人口有乳糖吸收障碍蔗糖它会引起龋齿及糖尿病治疗中混乱，山梨醇在高剂量使用时会引起腹泻和气胀环己(烷)氨(基)磺酸盐（糖精）由于有致癌性的报告而被美国禁止，并于1969年被GRAS撤消，糖精还是有争议，仍怀疑其是致癌源。主要是在消化时被肠菌丛形成环已胺22医学资源谷氨酸钠常在餐饮后引起面红、头痛、胸痛，这就是所谓中国餐厅综合症阿司帕坦是一个新的甜味剂/增味剂，但用量太多引起血管性水肿和荨麻症，水解生成苯丙氨酸，对苯丙酮尿症病人禁用苯甲醇用作局麻剂，也可用作注射剂中的防腐剂，有神经毒性，在英国对3岁以下儿童是禁忌的防腐剂(对羟基苯甲酸酯、氯甲酚)、抗氧剂(偏亚硫酸盐)、表面活性剂及溶剂会引起过敏反应23医学资源新的赋形剂公元2000年的赋形剂和公元前2000所有的无多大区别，只有少数真正新赋形剂在过去的二十年出现新赋形剂在应用于人之前，必须通过大量的安全性和代谢过程的评价，这些都是为在美国申报第4类DMF或在欧盟取得适用性证书所要求的24医学资源环葡萄糖聚合物25医学资源26医学资源氟烃氯氟烃(CFC)推进剂用无臭氧层破坏性的含氢氟烷(HFCs)代替，主要有二个理由，首先说明环境的影响是一个重要的选择标准，尤其当“绿色”成为公众的要求时。其二，HFCs是由制药企业财团开发，采用成本共负、安全性和给药能力的评估以及评价程序由最终用户和推进剂制造厂事先同意的方式。这样的合作有利于将来开发给药和靶向的新赋形剂，其益处将是毫无疑问的。27医学资源赋形剂的选择活性成分的性质决定了赋形剂的选择精心设计的剂型及其制造过程，了解患者群体及临床的条件也不可少药物使用的模式以及所用剂量也必须重视随后去评价候选的赋形剂以证明其期望的功能(达到其目的)以及不与药物及不与其它赋形剂作用不能有任何药理作用，影响安全性和耐受性。28医学资源同样还要考虑赋形剂的规章状况以及各个国家特定的要求或禁忌美国和日本的管理当局公布了医药用赋形剂的清单29医学资源赋形剂的提供源头设立验证程序，以建立对供货源的可信度赋形剂和所配用药品的性质;所用赋形剂的制造和质控条件;供货者的资质及其对药厂所要求GMP的理解;制造厂的质量保证系统(QA)，赋形剂和活性成分不一样，当前尚不需要GMP管理，除非是新材料(此时预先审批的GMP检查是必需的)。然而，欧洲和美国的国际药用辅料协会(IPEC)对大量药用赋形剂的GMP指导中无任何要求，然而有许多有用的关于QA的信息是一个对赋形剂工厂执行审查的很好的参考30医学资源小结传统认为赋形剂是惰性材料的概念已经过时了，现在已经接受了赋形剂不单单是填充物也能是许多活性主药的真“伙伴”，并且具有增效或相反的影响对其选择、质控、包含模式、稳定性及作用性质，就应像药物一样受到注意31医学资源粉末和固体制剂辅料第二部分32医学资源片剂和胶囊中的赋形剂

赋形剂作用例子稀释剂作为填充剂糖类、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、无机盐主要是钙盐、多糖类主要是微晶纤维素粘合剂和粘结剂帮助粉末结合成颗粒供打片用糖类、葡萄糖、糖浆、聚合物类、天然胶、淀粉、明胶、合成纤维素、PVP、聚丙烯酸(EuaragitTM)助流剂改善颗粒从料斗到模孔的滑动性，以保证每片填充均匀SiO2、硬脂酸镁、精制滑石粉崩解剂加速片剂在胃肠道中崩解淀粉及衍生物(PolyplasdoneXL)、微晶纤维素、陶土、海藻酸铵、胶类、表面活性剂润滑剂减少压片时模壁和颗粒的磨擦和出片的磨擦水不溶性：硬脂酸盐、硬脂酸、滑石粉水溶性：硼酸、氯化钠、醋酸盐、十二烷基硫酸钠(或镁)、聚乙二醇

4000或6000防粘剂

减少压片时的粘冲，片面粘在冲模面上滑石粉、玉米淀粉、硬脂酸金属盐、十二烷基硫酸盐着色剂识别及视觉市场价值天然色素、合成颜料香料和甜味剂改善咀嚼片口味天然：甘露糖醇合成：天冬甜素（阿斯巴糖）33医学资源冻干粉用的赋形剂

冻干时使用赋形剂有不同目的，填充剂使产品有悦目的外观，缓冲剂用于控制产品的pH值，必须注意到如磷酸缓冲剂中，Na2HPO4·H2O在冻结时会结晶析出而引起pH显著下降还有增溶剂(如表面活性剂或共溶剂)、渗透压调节剂(如生理盐水和糖)、抗氧剂(如维生素C)以及用于多次注射容器的防腐剂(如苯甲醇和三氯叔丁醇)34医学资源冻干的生物粉末中加入的赋形剂主要用于减少蛋白被吸附于容器的表面(如表面活性剂和球蛋白)赋形剂还特别用来使蛋白质药物在干燥状态时保持蛋白质分子的稳定35医学资源蛋白药物处方许多蛋白药物在单独干燥时是不稳定的，发生了聚集。如在一些赋形剂存在下稳定性在很大程度上会有所改善氧化反应可能性：还原糖(乳糖、蔗糖)如与蛋白质作用(通过赖氨酸残基)则不适合，生成糖基化蛋白质(即重组脱氧核糖核酸酶I乳糖被糖基化

[10])及其它反应产物。如果糖基化蛋白质不引起毒性和免疫原，又能保持治疗效果则也不一定成问题。注射用的适合性：如海藻糖可能会产生毒性以外的事情，故尚无在任何一个权威机构认可的产品中使用。非注射制剂的适用性：如干粉吸入剂，乳糖已用于上市的干粉吸入剂，也可能更适用于蛋白质药物的吸入剂处方中。36医学资源一些用于保护冻干蛋白、多肽冻干剂的赋形剂蛋白赋形剂和用途重组人生长激素(rhGH)甘露醇和甘氨酸作为无定形赋形剂避免(rhGH)聚集海藻糖作为防冻剂保持rhGH的二重结构牛和人胰岛素糊精，EmdexTM(喷雾干燥聚右旋糖)，羟丙ß-环糊精减少胰岛素聚集重组IX因子多乙氧基醚-80作为防冻剂，蔗糖为防干燥剂，组氨酸为pH缓冲剂，甘氨酸为成形剂重组人白介素-6无定形海藻糖，蔗糖或甘氨酸，或与甘露醇混合物防止聚集重组人白介素-1蔗糖、山梨醇、海藻糖、丙氨酸为防聚集，防脱酰胺剂；甘露醇、甘氨酸为膨胀剂，枸椽酸钠为缓冲剂FK906三肽糖类(蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖)、多聚物(葡聚糖)以及盐类(Nacl,Kcl)改变冻干粉末的玻璃化转变温度重组人球蛋白有机酸赋形剂分子在C-1位上有羧基或氨基稳定rHA防止聚集乳糖酸盐脱氢酶磷酸果糖激酶聚乙二醇为防冻剂，糖类(甘露醇、乳糖、海藻糖)为防冻剂以防降低生物活性碱性磷酸酯酶乳糖和海藻糖在提高温度时较甘露醇更能维持较长活性重组牛生长激素，溶菌酶赋形剂(糖、山梨醇、甘油酯)和水分含量二者均影响蛋白质降解血红蛋白甘露醇保护蛋白质在冻干时由相分离而引起的降解重组人ⅩⅢ因子海藻糖和蔗糖保护蛋白质的天然二聚结构以及避免聚集37医学资源干粉吸入剂赋形剂在干粉吸入剂中，赋形剂主要用作活性成分的载体粉末的处方必须满足二个相反的条件：粒子要足够细(即<7μm)以利在肺部沉积，又要有足够的粗以利于在装置中有最优的流动和胶囊的填充及排空药物必须与粗的隋性辅料载体结合38医学资源用于干粉吸入剂的一些赋形剂

活性成份赋形剂载体硫酸沙丁胺醇乳糖(63-90µm)：一般的、喷雾干燥的、重结晶的布地奈德乳糖(α一水物<32µm,63-90µm,125-180µm)rhDNase乳糖（50wt%<42和115µm）甘露酸(50wt%<43µm)氯化钠(50wt%<87µm)牛血清球蛋白-麦芽糖，糊精(50-50)乳糖(α一水物)(63-90µm)细粒乳糖(76wt%<10µm)微粉化聚乙二醇6000(97.5wt%<10µm)重组人粒细胞刺激因子-甘露醇聚乙二醇8000(38-75µm,90-125µm)39医学资源扫描电镜显示rhDNase的粒子粘附在乳糖(上图)和甘露醇上(下图)

40医学资源喷雾干燥粉末用赋形剂喷雾干燥是将药物溶液喷成细滴在热空气流中干燥形成干粉的过程，喷干粉末的性质取决于该过程及处方由于喷雾粒子的表面积暴露相当大，药物将发生氧化降解和表面失活赋形剂可作为稳定剂或保护剂来避免活性成分的降解41医学资源氨基比林的自氧化作用可由赋形剂如抗氧剂、螯合剂、陶土来排除ß-半乳糖苷酶可用海藻糖作为赋形剂来防止失活蔗糖可减少当氧合血红蛋白在喷雾干燥时降解产物高铁血红蛋白的生成表面活性剂多乙氧基醚-20来稳定重组人生长素(rhGH)在喷雾干燥时的表面失活和聚集降解乳糖可用来避免喷干的rhDNase在贮藏时的聚集氯化钠与rhDNase一起喷干时可增加其分散性制成吸入粉雾剂42医学资源胶态硅可增加喷雾干燥氨基比林-巴比妥粉末的流动性阿拉伯胶和聚乙烯醇可避免水杨酸在喷干时的升华维生素E醋酸酯与赋形剂一起喷雾干燥时，会影响粉末的流动性和释放性质。羟丙纤维素改善释放性质AerosilTM(胶态硅)增加流动性滑石粉赋形剂能诱导在用喷雾干燥制备微囊操作中磺胺甲噁（SMZ）的多晶形转型43医学资源控释固体制剂用的赋形剂高分子赋形剂常作为药物芯外的微囊包衣或药物分散包埋在其基体（matrix）中的控释处方之用将轮状病毒活疫苗加入到PLGA微球或藻酸盐微囊中会显著地减少轮状病毒的传染力。可用纤维素、淀粉、蔗糖及明胶以质量比30:30:30:10与轮状病毒疫苗混合制得的颗粒或片剂使之稳定44医学资源在聚酯微球中的破伤风疫苗微囊用于一次注射免疫，该蛋白质疫苗包入微囊的效果可因赋形剂如海藻糖和α-羟丙基环糊精共微囊化来显著地提高表面活性剂和PEG赋形剂用于大分子的微囊化能起到多种效果。如PVA可增加腺病毒从PLGA微球的释放，PEG400已用于改善用二次乳化法微囊中神经生产因子（NGF）的稳定性，微囊化过程中NaCl的存在能改变微囊结构，而减少了NGF的突释45医学资源赋形剂和处方不相容性乳糖通过它的醛基与具有伯、仲胺的药物产生Maillard-型缩合反应山梨醇在相对湿度>65％时会吸湿，在制造时必须避免但碳酸钙与酸或酸性药物因酸碱反应而禁用，钙盐会与四环素生成四环素-钙复合物头孢噻吩钠、苄基青霉素钾在冻干制剂中的分解，部分原因就是由于赋形剂结合的水的影响46医学资源微晶纤维素促使抗疟药甲氟喹盐酸盐的固体转晶，发现其从E型转至D型当用甘露糖醇共冻干时，甲基脱氢皮质醇琥珀酸钠的水解速率比乳糖要高赋形剂防止重组人球蛋白聚集作用的效能同样与赋形剂的吸水能力有关47医学资源注射剂辅料第三部分48医学资源注射剂注射制剂是用注射、滴注或植入到人体或动物的灭菌制剂（EP和BP的定义）备的产品必须无菌的，无热原，若为溶液剂应无粒子制剂应等渗，并根据给药途径不能使用一些赋形剂49医学资源在日本，如果药品中的赋形剂事先未在本国使用过，那么其质量和安全性必须经中央药事委员会的药用辅料委员小组与药品申请的同时评估。优先权指该赋形剂已经在日本的药品中使用，在研究的新产品中用于同样的给药途径，量一样或较小50医学资源赋形剂的种类：溶剂和助溶剂助溶剂的溶血大小依次如下

二甲基乙酰胺〈PGE400〈乙醇〈丙二醇〈二甲醚51医学资源赋形剂使用频率浓度范围实例杏仁油1NDPoisonIvyExtract(ParkeDavis)苯甲酸苄酯320~44.7%w/vDelestrogen®40mg/ml(BristolMyers)44.7%w/v蓖麻油1NDDelestrogen®20mg/ml(BristolMyers)44.7%w/v棉子油273.6~87.4%w/vDepo-Testadiol(Upjohn)87.4%w/vN,N-二甲基乙酰胺26~33%w/vBusulfex®(OrphanMedical)33%乙醇260.6~100%Prograf(Fujisawa)80vol%，Alprostadil(BedfordLab)100%丙三醇121.6~70%w/vMultitestCMI®(PasteurMerieux)70%w/v花生油1NDBalinOil®(BectonDickinson)PEG50.15~50%Secobarbitalsodium(Wyeth-Ayerst)50%PEG300350~65%VePesid®(BristolMyers)65%w/vPEG400318~67vol%Busulfex®(OrphanMedical)67%PEG60015%w/vPersantine®(Dupont-Merck)PEG335050.3~3%Depo-Medrol®(Upjohn)2.95%w/v罂粟子油1NDEthiodol®(Savage)丙二醇290.2~80%Ativan(Wyeth-Ayerst)80%红花油25~10%LiposynII®(Abbott)10%芝麻同6100%Solganal®Inj.(Schering)大豆油45~20%w/vIntralipid®(Clintec)20%植物油2NDVirilonIM®Inj.(StarPharmaceuticals)52医学资源赋形剂的种类：聚合物和表面活性剂增稠剂或助悬剂：羧甲基纤维素，羧甲基纤维素纳，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，水解明胶和山梨醇。增溶剂，湿润剂或乳化剂：聚氧乙烯蓖麻油EL，去氧胆酸钠，吐温-20或80，PEG40蓖麻油，PEG

60蓖麻油，十二烷基硫酸钠，卵磷脂或蛋黄卵磷脂。凝胶成形剂，如当单硬脂酸铝加到不挥发油中形成粘稠的或呈凝胶状混悬介质。吐温-80是最常用的增溶剂，湿润剂和乳化剂。必须要注意的是残留在吐温中的过氧化物，为此须隔绝与空气的接触以防进一步的氧化。吐温-80是聚氧乙烯山梨醇单油酸不饱和的脂肪酸酯类，吐温-20是聚氧乙烯山梨醇单月桂酸饱和脂肪酸酯。用吐温-80和吐温-20药物制剂的稳定性是不同的。如Neupogen®，当用高浓度的吐温-20时的氧化作用比用同样浓度的吐温-80要少。53医学资源增溶剂、湿润剂、助悬剂、乳化剂和增稠剂

赋形剂使用频率浓度范围实例金合欢27%TuberculinOldTest®(Lederle)7%单硬酯酸铝12%SolganalInj.®(Schering)2%羧甲基纤维素40.50~0.55%Bicillin®(Wyeth-Ayerst)0.55%羧甲基纤维素钠190.15~3.0%NutropinDepot®(Genentech)3%聚氧乙烯蓖麻油ELa350~65%W/VSandlmmune®(Sandoz)65%w/v去氧胆酸钠10.4%W/VFungizone®(BristolMyers)0.41%w/v蛋黄卵磷脂31.2%Intralipid®(Clintec)1.2%水解明胶116%W/VCortone®(Merck)16%w/v卵磷脂80.4~1.2%W/VDiprivan®(Zeneca)1.2%w/v普朗尼克F-681-Fluosol®(AlphaTherapeutics)聚氧乙烯脂肪酸27~12%W/VAquaMephyton®(Merck)7%w/v吐温80480.004~100%AquasolAparenteral®(Astra)12%吐温2090.01~0.4%Taxoterer®(Aventis)100%PEG40蓖麻油b111.5VOL%Calcijex®w(Abbott)0.4%w/vPEG60蓖麻油c120%W/VMonistat®w(Janssen)11.5vol%聚乙烯吡咯烷酮(pvp)70.5~0.6%W/VPrograf®(Fujisawa)20%w/v十二烷基硫酸钠10.018%W/VBicillin®(Wyeth-Ayerst)0.6%w/v山梨醇325~50%Proleukin®(Cetus)0.018%w/v54医学资源赋形剂的种类：螯合剂赋形剂使用频率浓度范围实例乙二胺四乙酸钙二钠盐(EDTA)a90.01~0.1%Wydase®(Wyeth-Ayerst)0.1%w/v乙二胺四乙酸钠二钠盐(EDTA)380.01~0.11%Calcijex®(Abbott)0.11%w/v己二胺四乙酸(CDTA)10.20%Folvite®(Lederle)0.20%二乙三胺乙酸(DTPA)b10.04%Magnevist®(Berlex)0.04%55医学资源赋形剂的种类：抗氧剂赋形剂使用频率浓度范围实例丙酮合亚硫酸氢钠40.2~0.4%w/vNovocaine®(Sanofi-Winthrop)0.4%w/抗坏血酸(钠/酸)80.1~4.8%w/vVibramycin®(Pfizer)4.8%w/v亚硫酸氢钠310.02~0.66%w/vAmikin®(BristolMyers)0.66%w/v丁基羟基茴香醚(BHA)30.00028~0.03%w/vAquasolA®(Astra)0.03%w/v丁基羟基甲苯(BHT)30.00116~0.03%w/vAquasolA®(Astra)0.03%w/v半胱氨酸/(盐酸半胱氨酸)30.07~1.3%w/vActhrel®(Ferring)1.3%w/v连二亚硫酸钠(亚硫酸钠)10.10%Numorphan®(EndoLab)0.10%2,5-二羟基苯甲酸10.02%w/vOctreoScan®(Mallinckrodt)0.02%w/v2,5-二羟基苯甲酸氨基乙醇12%M.V.I.12®(Astra)2%谷氨酸钠20.1%w/vVarivax®(Merck)0.1%w/v甲醛次硫酸氢钠90.02~0.5%w/vTerramycinsolution(Pfizer)0.5%w/v偏亚硫酸氢钾10.10%Vasoxyl®(Glaxo-Wellcome)0.10%偏亚硫酸氢钠320.02-1%w/vIntropin®(DuPont)1%w/v硫甘油60.1-1%Terramycinsolution(Pfizer)1%没食子酸丙酯20.02%Navane®(Pfizer)0.02%硫化钠70.05-0.2%w/vEnlon®(Ohmeda)0.2%w/vα-生育酚10.005%w/vAmBisome®(Fujisawa)0.005%巯基乙醇酸钠10.66%w/vSus-Phrine®(Forest)0.66%w/v56医学资源赋形剂的种类：防腐剂赋形剂使用频率浓度范围实例氯化苄胺10.02%w/vCelestoneSoluspan®(Schering)0.02%w/v苯索氯铵40.01%Benadryl®(Parke-Davis)0.01%w/v苯甲醇850.75~10%Progesterone(UnitedRes)10%氯甲酚180.25~0.5%Codinephosphate(Wyeth-Ayerst)0.5%m-甲酚50.1~0.35%Humalog®(Lilly)0.35%十四烷基γ甲基吡啶盐酸盐20.0195~0.169%w/vDepo-Provera®(Pharmacia-Upjohn)0.169%w/v甲基对羟基苯甲酸酯520.05~0.18%Inapsine®(Janssen)0.18%w/v丙基对羟基苯甲酸酯440.01~0.1%Xylocaine

w/Epinephrine(Astra)0.1%w/v苯酚500.2~0.5%Calcimar®(Rhone-Poulanc)0.5%w/v2-苯氧基乙醇40.50%Havrix®(SmithKlineBeecham)0.50%w/v硝酸苯汞30.001%Antivenin®(Wyeth-Ayerst)0.001%噻汞撤480.003~0.012%Atgam®(Pharmacia-Upjohn)0.01%57医学资源防腐剂和抗菌剂允许的最大允许量

赋形剂美国药典(USP)最大限度汞化合物0.01%阴离子表面活性剂0.01%氯代丁醇0.50%甲酚0.50%苯酚0.50%二氧化硫或等量硫化物，亚硫酸氢盐，或偏亚硫酸氢钾或钠0.20%58医学资源赋形剂的种类：缓冲剂赋形剂pH值范围实例醋酸盐-Syntocinon®(Novartis)醋酸钠3.7~4.3Syntocinon®(Novartis)醋酸3.7~4.3Brevibloc®(Ohmeda)冰酯酸3.5~5.5BumexInjection®(Roche)氨6.8~7.8Innovar®(Astra)硫酸铵-Triostat®(JonesMedical)氢氧化铵-Retavase®(Boehringer)精氨酸7.0~7.4Pepcid®(Merck)天冬氨酸5.7~6.4Nimbex®(GlaxoWellcome)苯磺酸3.25~3.65Valium®(Roche)苯甲酸/苯甲酸钠6.2~6.9Cenolate®(Abbott)碳酸盐5.5~11.0Comvax®(Merck)硼酸/硼酸钠Hyperab®(Bayer)碳酸盐，碳酸钠5.0~11.0DTIC-Dome®(Bayer)59医学资源柠檬酸盐Amikin®(BristolMyers)柠檬酸3.0~5.5Cerezyme®(Genzyme)柠檬酸钠3.5~6.5Cerezyme®(Genzyme)柠檬酸二钠-BactimIV®(Roche)柠檬酸三钠-QuinidineGluconate(Lilly)二乙醇胺9.5~10.5Hep-BGammagee®(Merck)葡萄糖酸δ内酯5.5~7.0Doxil®(Sequus)氨基乙酸/氨基乙酸HCL6.4~7.2Amicar®(Immunex)组氨酸/组氨酸HCL6.5Scopolamine(UDL)盐酸6.0~7.6Innovar®(Janssen)氢溴酸3.5~6.5Eminase®(Roberts)乳酸钠/乳酸2.7~5.7Librium®(Roche)赖氨酸(L)-Magnevist®(Berlex)马来酸3.0~5.0DHE-45®(Novartis)60医学资源甲葡胺(麦格鲁明)6.5~8.0Terramycin(Pfizer)甲磺酸3.2~4.0Saizen®(SeronoLabs)单乙醇胺8.0~9.0Zantac®(Glaxo-Wellcome)磷酸盐Pregnyl®(Organon)磷酸6.5~8.5Zantac®(Glaxo-Wellcome)磷酸二氢钾6.7~7.3Synthroid®(Knoll)磷酸二氢钠a6.0~8.0Optiray®(Mallinckrodt)磷酸氢钠b6.7~7.8AmBisome®(Fujisawa)磷酸钠-Nebcin®(Lilly)氢氧化钠宽范围Methergine®(Novartis)丁二酸钠/二钠5.0~6.0Optiray®(Mallinckrodt)硫酸3.0~6.5Syntocinon®(Novartis)酒石酸/钠2.7~6.2Syntocinon®(Novartis)氨丁三醇6.0~7.5Brevibloc®(Ohmeda)61医学资源赋形剂的种类：冻干成形剂，保护剂和渗透压调节剂赋形剂实例丙氨酸ThrombateIII®(Bayer)白蛋白Bioclate®(Arco)白蛋白(人)Botox®(Allergan)氨基酸Havrix®(SmithKlineBeecham)精氨酸(L)Activase®(Genentech)天冬酰胺TiceBCG®(Organon)天冬氨酸(L)Pepcid®(Merck)氯化钙Phenergan®(Wyeth-Ayerst)-环糊精Edex®(Schwartz)-环糊精Cardiotec®(Squibb)葡聚糖-40Etopophos®(BristolMyers)右旋糖Betaseron®(Berlex)明胶(交联)Kabikinase®(Pharmacia-Upjohn)明胶(水解)Acthar®(Rhone-PoulancRorer)乳酸-乙醇酸共聚物LupronDepot®(TAP)62医学资源葡萄糖Iveegam®(Immuno-US)甘油TiceBCG®(Organon)甘氨酸Atgam®(Pharmacia-Upjohn)组氨酸AntihemophilicFactor，human(Am.RedCross)咪唑Helixate®(Armour)肌醇OctreoScan®(Mallinckrodt)乳糖Caverject®(Pharmacia-Upjohn)氯化镁TerramycinSolution(Pfizer)硫酸镁TiceBCG®(Organon)麦芽糖GamimuneN®(Bayer)甘露醇Elspar®(Merck)PEG3350Bioclate®(Arco)聚乳酸LupronDepot®(TAP)吐温-80Helixate®(Armour)氯化钾Varivax®(Merck)PVPAlkeran®(Glaxo-Wellcome)氯化钠WinRhoSD®(Univax)胆甾醇硫酸钠Amphotec®(Sequus)琥珀酸钠Actimmune®(Genentech)硫酸钠Depo-Provera®(Pharmacia-Upjohn)山梨糖Panhematin®(Abbott)蔗糖Prolastin®(Bayer)海藻糖(α,β)Herceptin®(Genentech)63医学资源赋形剂的种类：特别附加剂葡萄糖酸钙注射液(美国试剂)是10%w/v饱和溶液。0.46%w/v蔗糖钙盐四水化合物用于防止在温度波动时结晶。CiproIV®(环丙沙星，Bayer)乳酸作为抗生素的增溶剂。PermarinInjection®(共轭雌激素，Wyeth-AyerstLabs)含有西甲硅油以避免冻干制剂在复溶时形成泡沫。醋酸地塞米松(DalaloneDP，Forest，Decadron-LA，Merck)及地塞米松磷酸钠(Merck)以悬浮剂或溶液使用。处方中肌酸或肌酸酐作为添加剂。AdriamycinRDF®(盐酸阿霉素，Pharmacia-Upjohn)含甲基对羟基苯甲酸酯，0.2mg/ml用于增加溶出[43]。ErgotrateMaleate(麦角新碱马来酸盐，Lilly)含0.1%乙基乳酸盐作为增溶剂。EstradurinInjection®(聚雌二醇磷酸盐，Wyeth-AyerstLabs)用烟酰胺(12.5mg/ml)作为增溶剂。Hydeltrasol®也含烟酰胺。水溶助长剂以增加水的溶解度试用于几个化合物中，包括蛋白质[44,45]。铝，以氢氧化铝、铝磷酸盐或硫酸铝钾的形式，用于各种各样的疫苗处方中以增加产生免疫的反应。LupronDepotInjection®是供肌肉注射的明胶和PLGA冻干的微球。LupronDepot为PLGA微球。γ-环糊精作为稳定剂在Cardiotec®以50mg/ml的浓度使用。64医学资源Alprostadil(Ede®，Schwartz)是冻干前列腺素E1产品用α-环糊精包合。该复合物比原药物有更好的稳定性和水中溶解性。伊曲康唑(Sporanox®，Janssen)用羟丙基β-环糊精包合后增溶。辛酸钠具有抗真菌作用，但也用于改善白蛋白溶液对热的稳定性。白蛋白溶液可以在辛酸钠存在下加热至60℃进行10小时巴氏法灭菌。乙酰基色氨酸钠也可用于白蛋白处方中。甲葡胺(N-methylglucamine甲基葡糖胺)可形成原位盐使用。例如，泛影酸，X-射线造影剂，热压灭菌时作为加入甲葡胺盐比钠盐更加稳定[46]。甲葡胺也被添加入Magnevist®中作为磁共振显影剂。Tri-n-butyl磷酸盐作为赋形剂用于人的免疫球蛋白溶液中(Venoglobulin®)。它在处方中确切的作用尚未知，可能是作为一种净化剂。血管假性血友病因子被用于稳定重组抗血友病因子(Bioclate®)。麦芽糖作为等渗调节剂和稳定剂应用在免疫球蛋白处方中(Gamimune®)。(6-氨基己酸)阿尼普酶中用作稳定剂(Eminase®注射剂)。锌和鱼精朊添加入胰岛素来形成复合体以控制作用的持续时间。65医学资源特别赋形剂

赋形剂实例乙酰色氨酸HumanAlbumin(AmericanRedCross)氢氧化铝RecombivaxHB®(Merck)磷酸铝TetanusToxoidAdsorbed(Wyeth-Ayerst)硫酸铝钾TDAdsorbedAdult(PasteurMerieux)6-氨基乙酸Eminase®(Roberts)D-蔗糖钙CalciumGluconate(AmericanRegent)辛酸钠HumanAlbumin(AmericanRedCross)8-氯茶碱Dimenhydrinate®(Steris)肌氨酸DalaloneDP®(Forest)肌氨酸酐Decadron®(Merck)胆固醇Doxil®(Sequus)胆甾烯基硫酸钠Amphotec®(Sequus)-环糊精Edex®(Schwartz)γ-环糊精Cardiotec®(Squibb)羟丙基-β-环糊精Sporanox®(Janssen)二硬脂基磷酯酰胆碱DaunoXome®(Nexstar)二硬脂基磷酯酰甘油MiKasome®(NeXstar)66医学资源L-α-二肉豆蔻酰卵磷脂(DOPC)Abelcet®(TheLiposomeCo.)L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DPPG)Abelcet®(TheLiposomeCo.)二硬脂基磷胆乙醇胺(MPEG)DepoCyt®(Chiron)泛影酸DepoCyt®(Chiron)乳酸乙酯Doxil®(Sequus)亚乙基二酰胺Conray®(Mallinckrodt)L-谷氨酸钠Ergotratcmaleate(Lilly)氢化大豆磷脂Aminophylline(Abbott)柠檬酸胺铁Kabikinase®(Pharmacia-Upjohn)乳酸Doxil®(Sequus)D,L-乳酸羟基乙酸-共聚物TiceBCG®(Organon)甲葡胺CiproIV®(Bayer)烟酰胺Zoladex®(Zeneca)甲基对羟基苯甲酸Magnevist®(Berlex)鱼精蛋白Estradurin®(Wyeth-Ayerst)西甲硅油AdriamycinRDF®(Pharmacia-Upjohn)糖精钠InsulatardNPH®(NovoNordisk)三油精甘油脂PremarinInjection®(Wyeth-Ayerst)血管假性血友病因子CompazineInjection®(SmithKlineBeecham)锌Venoglobulin®(AlphaTherapeutic)醋酸锌DepoCyt®(Chiron)碳酸锌Bioclate®(Arco)氧化锌LenteInsulin®(NovoNordisk)67医学资源赋形剂的管理情况国际药用赋形剂委员会(IPEC)基于可用的安全试验资料，将赋形剂分为4类新的化学赋形剂：要求一个完整的安全试验评估计划。对一个新的化学赋形剂而言安全性研究估计成本大约需3500万美元以及至少4~5年的时间。欧盟(EU)75/318/EEC指出新的化学赋形剂将与新活性成分要求相同。在美国，新的赋形剂要求其药品主文件(DMF)提交至FDA。同样地，在欧洲，也要建立档案。DMF和档案均包含了相应的安全信息。欧洲IPEC已发布一个草稿指南(赋形剂主文件编制指南)，指导赋形剂的研生产商怎样构建一个档案，用于支持行销授权申请(MAA)并且维持数据的机密性。已有的化学赋形剂-首次应用于人：已有动物安全性数据，用于某些其他申请。尚须另外的安全资料以判断其在人体上的应用。已存在的化学赋形剂：已经被应用于人体只是改变了给药途径(从口服到注射)，新的剂型，较高用量等等。可能要求另加的安全资料。已有赋形剂的改良或组合物：不是化学反应仅为物理的相互作用，不需要安全性评价。68医学资源赋形剂和供应商的选择标准选择注射用赋形剂及其供应商时以下几点可供考虑赋形剂对整体质量、稳定性、及药品的有效性的影响。赋形剂和药物及包装系统的相容性。赋形剂和制造过程的相容性。例如，防腐剂可能被橡胶管或滤器吸附，醋酸盐缓冲剂在冻干过程中的挥发。可以加入到药品中赋形剂的量或百分比。表6是各国药典允许防腐剂和抗氧剂的最大量。69医学资源给药途径。美国，欧州和英国药典中不允许防腐剂用于与脑组织或CSF接触的注射剂。因而，池内，硬膜外，以及硬膜内的注射剂应无防腐剂。同样，静脉注射(IV)给药的应无微粒物质。如果微粒的大小是可控的，如脂肪乳剂或胶态白蛋白或两性酶素B分散剂，还是可以由静脉途径注射。注射容量。EP/BP要求所有LVPS和注射容量大于15ml的那些SVPS无防腐剂。美国药典建议对容量超出5ml的注射剂，要特别注意在制备时选择和使用附加剂。该产品是一次或多剂量使用。根据美国药典，一次使用注射剂应无防腐剂。FDA认为尽管一次使用的注射剂可以采用灭菌，制造厂不应用防腐剂来防止微生物成长。但欧洲机构对该问题采取较宽容的态度。多次使用的注射剂一旦被打开，该产品将被使用的时间是多久或多长。赋形剂安全性如何？70医学资源是否该注射用的赋形剂含有很低水平的铅、铝、或其它重金属？赋形剂文件有档案或DMF？该赋形剂在人体使用过吗？是否曾用于注射给药以及将使用的剂量和浓度？含有该赋形剂的药品被全世界批准？赋形剂的成本是多少以及是否容易获得？赋形剂是否遵从IPECGMP指南？供应商是否有ISO9000资格证明?赋形剂供应商证明该材料符合USP、BP、EP、JP药典，和其它药典？供应商由FDA或公司的审计