骨质疏松唑来膦酸安全性

骨质疏松唑来膦酸安全性第一页，共三十三页，编辑于2023年，星期二骨质疏松症正常CourtesyDr.A.Boyde骨质疏松严重骨质疏松

第二页，共三十三页，编辑于2023年，星期二

骨质疏松主要危险因素生活饮食因素低钙及高蛋白摄入酒精中毒肝病吸烟、咖啡因等活动减少/不良生活习惯内分泌因素雌激素缺乏（绝经）雄激素减少降钙素缺乏年龄老化骨质疏松药物激素皮质醇抗惊厥药等VitD钙吸收异常饮食缺乏VitD缺乏阳光日晒等性别、种族、遗传女性多于男性白种人较多发肾功能减弱高钙尿慢性肾功能减退等消化系统等功能的减退第三页，共三十三页，编辑于2023年，星期二第四页，共三十三页，编辑于2023年，星期二核心研究N=7,736安慰剂N=3,876唑来膦酸N=3,889延伸研究中随机分组N=1,233HORIZON-PFT核心研究(3年)延伸研究(3年)为保持盲态1,221名患者接受唑来膦酸治疗(随访<3年)P3Z3唑来膦酸N=617Z6安慰剂N=616Z3P31.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.HORIZON-PFT：核心实验与延伸试验1第五页，共三十三页，编辑于2023年，星期二为什么密固达一年一针就可提供全年骨保护？独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，从而具有更长作用周期:BP被破骨细胞吸收的药物通过循环后再吸附作用BP局部低脱离BP迅速吸收注射后12个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物BPBPBP高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25第六页，共三十三页，编辑于2023年，星期二患者滴注密固达后一年内疗效如何监测？第七页，共三十三页，编辑于2023年，星期二骨转换生化标志物骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）√空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）√血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）√1型原胶原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（PINP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：1型原胶原N-端前肽(PINP)血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第八页，共三十三页，编辑于2023年，星期二9唑来膦酸降低平均血浆β-CTX水平ZOLn=257237201136191190174PBOn=260248214156196197170ZOL5mgPlacebo绝经前水平范围月0.20.00.60.70.81.0平均血浆β-CTX(ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4一年剂量AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第九页，共三十三页，编辑于2023年，星期二

1、一过性反应情况

2、高龄与合并症情况

3、心脏与肾脏安全性

4、骨组织安全性

密固达安全性第十页，共三十三页，编辑于2023年，星期二P-C-P键可以完全抵抗酶的水解，剩余的2mg药物(约39%)在24小时内通过肾脏以原型排出体外61%的药物,即3mg立即被骨组织摄取5mg/y剂量血液骨组织61%3mg39%24小时内通过肾脏排出2mg1,2唑来膦酸(密固达)5mgIV:100%

生物利用度当给予密固达5mg时,100%药物即5mg进入血液循环系统，在注射结束时即达到血药浓度峰值，此后快速下降使用14C标记的人体药代动力学试验密固达药代动力学Aclasta®SmPC;2)Fosamax®weeklytabletsSmPC;3)Fosavance®tabletsSmPC;4)Actonel®weeklytabletsSmPC;5)Bonviva®tabletsSmPC第十一页，共三十三页，编辑于2023年，星期二

39≤3天>3天任何一次密固达输注后最常见(>5%)一过性症状唑来膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)唑来膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)发热621(15.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(8.3)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感样症状301(7.2)61(1.6)54(1.4)44(1.1)头痛

273(6.1）90(2.3)247(6.4)243(6.3)关节痛245(5.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.密固达(唑来膦酸)给药后

一过性症状多在发生后3天内缓解

第十二页，共三十三页，编辑于2023年，星期二急性一过性反应发生机制1.MasarachiaetalBone1996;19:2812.CoxonetalBone2008;42:848HMG-CoA3-羟-3甲戊二酰辅酶A甲羟戊酸香叶基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）双香叶基焦磷酸（GGPP）＋含氮BP*激活的γδT细胞TNF-αIFN-γIL-6急性期反应含氮双膦酸盐作用机制急性一过性反应发生机制IPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPP*含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐第十三页，共三十三页，编辑于2023年，星期二0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863给药后时间(小时)口表测量平均体温变化(±SEM)(°C

)唑来膦酸&扑热息痛唑来膦酸&布洛芬唑来膦酸&安慰剂安慰剂&安慰剂Design:2x500mgparacetamolvs2x200mgibuprofenvsplaceboevery6hoursfor3days.

Oralstudymedicationstarted4hoursafterinfusionOTC解热镇痛药可以有效缓解用药后一过性症状第十四页，共三十三页，编辑于2023年，星期二0246810121416给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.再次给予密固达(唑来膦酸)时一过性症状发生率显著降低第十五页，共三十三页，编辑于2023年，星期二

1、一过性反应情况

2、高龄与合并症情况

3、心脏与肾脏安全性

4、骨组织安全性

密固达安全性第十六页，共三十三页，编辑于2023年，星期二第十七页，共三十三页，编辑于2023年，星期二

HORIZON-RFT为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究2127例50岁以上男性或女性患者，148临床研究中心,23国家基线人群平均年龄75岁包括有以下病史的患者：高血压冠心病骨关节炎卒中史抑郁症糖尿病快速性心律失常18唑来膦酸循证医学入组情况（高龄与合并症）

第十八页，共三十三页，编辑于2023年，星期二用药后一过性反应（发热，肌痛），75岁以上患者组发生率略低于75岁以下患者组其他不良事件发生率75岁年龄组与75岁以下年龄组无显著性差异唑来膦酸循证医学入组情况（高龄与合并症）

第十九页，共三十三页，编辑于2023年，星期二

1、一过性反应情况

2、高龄与合并症情况

3、心脏与肾脏安全性

4、骨组织安全性

密固达安全性第二十页，共三十三页，编辑于2023年，星期二严重房颤不良事件的不平衡属于偶然事件而并非药物反应唑来膦酸组47/50(94%)房颤严重不良事件发生在给药后的30天后（给药２４小时后血药浓度＜１％）第三次给药后9-11天监测559例患者ECG水平,未发现组间差异在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有差异21HORIZON-PFT研究中发生率房颤AE房颤SAE唑来膦酸组94例(2.4%)50例(1.3%)安慰剂组73例(1.9%)20例(0.5%)心脏安全性（房颤）HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第二十一页，共三十三页，编辑于2023年，星期二22《原发性骨质疏松诊治指南》2011目前为止，房颤严重不良事件与双膦酸使用的关系是不明确的，因此，FDA不建议医生及患者停止处方或使用双膦酸药物指南描述与FDA声明第二十二页，共三十三页，编辑于2023年，星期二分类Z6,n=613n(%)Z3P3,n=616n(%)P值心律失常严重不良反应20(3.3)11(1.8)0.11心房颤动严重不良反应12(2.0)7(1.1)0.26卒中相关不良反应26(4.2)19(3.1)0.29卒中严重不良反应19(3.1)9(1.5)0.06卒中严重不良反应除外短暂性脑缺血发作13(2.1)7(1.1)0.18卒中导致死亡4(0.7)0(0.0)0.06心肌梗死严重不良反应5(0.8)4(0.6)0.75高血压48(7.8)93(15.1)0.0001心血管不良反应TIA=transientischaemicattack.BlackDM,etal.(inpress).HORIZON-PFT：延伸试验1（3-6年）第二十三页，共三十三页，编辑于2023年，星期二HORIZON-PFT试验，7,736多名妇女参与了该项研究，结果显示密固达组的长期肾功能参数与安慰剂组没有差异。在这项研究中，密固达组患者血清肌酐水平一过性升高的百分率略高于安慰剂组（1.8%vs.0.8%）。6年数据中同样未看到对肾脏的长期影响。HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）双膦酸盐的肾脏安全性第二十四页，共三十三页，编辑于2023年，星期二与基线水平比较Z6组血清肌酐水平增加>0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明显增加(Z6vs.Z3n=18vs.n=4,P=0.002)大部分出现于输注后9-11天全部是一过性并无肾脏累积损伤所有在输注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注(第4年和第5年)ConversionfactorforSCrfrommg/dLtoµmol/Lis88.4.

BlackDM,etal.(inpress).HORIZON-PFT：延伸试验1（3-6年）双膦酸盐的肾脏安全性第二十五页，共三十三页，编辑于2023年，星期二HORIZON-PFT延伸研究:安全性总结唑来膦酸持续用药组与终止治疗组安全性相当输注后一过性症状发生率类似，低于核心研究结果ZOL治疗心房纤颤的风险无明显升高ZOL治疗6年肾功能受损风险未见增加第二十六页，共三十三页，编辑于2023年，星期二

1、一过性反应情况

2、高龄与合并症情况

3、心脏与肾脏安全性

4、骨组织安全性

密固达安全性第二十七页，共三十三页，编辑于2023年，星期二密固达处方后骨组织活检MA-28HORIZON-PFT研究进行三年后，随机抽取152例者进行髂骨骨活检，检测定性指标及定量指标。结论：152例骨组织活检结果显示，151例样本都观察到四环素标记，提示骨重建正在进行未见病理化改变类骨质厚度（OS.Th,µm)，类骨质体积（OV/BV,%)正常骨矿化（bonemineralization)正常RobertR,etal.JBoneMinerRes:2008,23(1):6-16PerterREbeling,DavidBBurr.JBoneMinerRes:2008,23(1):2-4HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）第二十八页，共三十三页，编辑于2023年，星期二密固达治疗后骨小梁结构得到保留HORIZON-PFT研究CT检测骨结构结果ReckerRR,etal.J

Bone

MinerRes.

2008;23(1):6-16HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）第二十九页，共三十三页，编辑于2023年，星期二骨组织安全性*Eventswereneweventsthatoccurredduringtheextensiontrial.†ResultsforthePivotalFractureTrialarefromasecondaryanalysisthatreviewedfracturerecordsandradiographs(whenavailable)fromallhipandfemurfracturestoidentifythosebelowthelessertrochanterandabovethedistalmetaphysealflareandtoassessatypicalfeatures.1.GrbicJT,etal.JADA.2008;139:32–40;2.BlackDM,etal.NEnglJMed.2010;362:1761–1771.3.BlackDM,etal.(inpress).PFT,1,2事件,n延伸试验,*3

新发事件,nZ3

(N=3862)PBO

(N=3852)Z6

(N=613)Z3P3

(N=616)下颌骨坏死(ONJ)1110转子下和股骨干骨折†3200无不典型股骨骨折或是髋部/膝部缺血性坏死的病例Z6组有一例ONJ报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈HORIZON-PFT：核心实验与延伸实验1（0-6年）第三十页，共三十三页，编辑于2023年，星期二病例1

唑来磷酸5mg治疗6年(Z6)病例2对照3年，唑来膦酸5mg治疗3年(P3Z3)患者77岁老年妇女78岁老年女性合并症/

合并用药双侧膝部骨性关节炎,