肿瘤的化学治疗课件

肿瘤的化学治疗1整理课件主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用2整理课件概念肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。狭义：指细胞毒药物

广义：肿瘤内科治疗（包括化学治疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗等）3整理课件化疗药物发展里程氮芥应用于淋巴瘤40年代50年代氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解70年代顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学80年代辅助和新辅助化疗概念形成90年代21世纪生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗＋造血细胞支持分子靶点类药物4整理课件肿瘤化疗发展的成绩A.若干不治之症变为可治之症B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步C.辅助化疗降低复发率，改善疗效D.新辅助化疗提高切除率，减少伤残5整理课件主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用6整理课件

细胞周期动力学

细胞周期

无增殖力细胞G0（静止期细胞）死亡增殖周期中的细胞指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程。受周期蛋白调控（CKDs、CDKIs)G1MG2S7整理课件

肿瘤生物学概念

—组织生长动力学

非增殖群增殖群（生长部分）无增殖力细胞

G0（静止期细胞）√增殖比率（GF）:

处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数8整理课件肿瘤生物学概念

－组织生长动力学

不同类型的肿瘤细胞其增殖比率不同增殖比率越高，化疗越敏感，越易被化疗治愈(淋巴瘤GF90%）有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增殖部分，是肿瘤复发的重要根源

9整理课件肿瘤生物学概念

－组织生长动力学倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间Normal

cellDividingMalignant

transformation2cancer

cellsDoubling4cellsDoubling8cellsDoubling16cells1millioncells

(20doublings)

undetectable1billioncells

(30doublings)

lumpappears1trillioncells

(40doublings–2lb/1kg)41–43

doublings

—Death10整理课件肿瘤生物学概念—肿瘤细胞的脱失血供不足、子代细胞遗传变异、肿瘤表面细胞脱落—肿瘤细胞脱失与正常组织不同，肿瘤生长都大于脱失，结果是肿瘤进展不同的肿瘤之间，脱失的多少不一样。脱失多，进展慢，脱失少，进展快11整理课件

肿瘤生物学概念

完全杀灭概念（totalkill）治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学：每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤临床上的完全缓解不等于治愈12整理课件肿瘤生长符合Gompertzian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢对数杀伤(log-kill)理论－细胞杀伤速率与生长指数(肿瘤细胞增殖速度)成正比

细胞杀伤假说

Gompertzian生长曲线对数杀伤理论细胞数的对数时间正常稳定状态的细胞Gompertzian曲线肿瘤指数生长1.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.13整理课件

Norton-Simon剂量密集学说

化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快，即残余肿瘤细胞生长速度也越快缩短给药间隔比单纯增加药物剂量更有效14整理课件与“正常”给药间隔相比，

剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞11021041061081010101210765432MonthsCellNumber实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并不敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞1.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.15整理课件肿瘤多药耐药(MDR)MDR：定义：肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性后，不仅对同类型抗癌药抗药，对许多非同类型抗癌药亦产生交叉抗药。常发生于各种天然来源药物，如植物生物碱和抗生素之间。16整理课件

多药耐药(MDR)机制

细胞外

细胞内ATPP糖蛋白170

ATP药物药物细胞膜17整理课件主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用18整理课件药物分类：按细胞周期分：1.细胞周期非特异性2.细胞周期特异性19整理课件抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系抗癌抗生素抗代谢类S(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)烷化剂G1(2-h)G0长春碱类抗有丝分裂类Taxoids20整理课件抗肿瘤药物分类按作用机制分为：烷化剂抗代谢药抗生素类微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类21整理课件

抗肿瘤药物—烷化剂氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠：马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂22整理课件

抗肿瘤药物—烷化剂环磷酰胺

环磷酰胺4-OH环磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥4-酮基环磷酰胺羧基磷酰胺丙希醛肝脏细胞色素P450活化细胞毒性毒性灭活乙醛化脱氢酶23整理课件抗肿瘤药物—铂类DDP副作用：肾脏毒性（剂量限制性毒性），主要是肾小管损伤。大剂量时要水化、利尿等。呕吐重，但骨髓抑制较轻。耳毒性和周围神经毒性。适应症：

常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。24整理课件抗肿瘤药物—抗代谢类叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，氟铁龙，希罗达胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤25整理课件抗肿瘤药物—抗代谢类

作用机制-化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质，从而影响DNA合成-主要干扰核酸的合成，S期细胞作用最大—周期特异性，对非增殖细胞作用很小-剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻26整理课件

抗肿瘤药物—抗代谢类二氢叶酸还原酶甲氨喋呤(MTX)FH2FH4尿嘧啶+N5-10methyleneFH4脱氧核苷酸（dUMP）5-氟尿嘧啶(5-FU)嘌呤核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)胸苷酸合成酶(TS)氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP）DNADNA聚合酶阿糖胞苷(Arac)吉西他滨6MP、6TG27整理课件抗肿瘤药物—抗肿瘤抗生素造成DNA双链解离干扰DNA转录和mRNA合成蒽环类抗生素插入DNA双链附近碱基对28整理课件抗肿瘤药物—抗肿瘤抗生素其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量29整理课件抗肿瘤药物—微管蛋白抑制剂长春花碱类抗有丝分裂—与微管蛋白结合，使之不能聚合，细胞分裂停止在中期包括：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺等常见毒性是神经毒性和骨髓毒性紫杉类：抗有丝分裂—阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂包括：紫杉醇，紫杉特尔副作用：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等30整理课件微管蛋白抑制剂

干扰微管白合成: 秋水仙碱

长春碱类

干扰微管蛋白解聚:

Taxoids微管蛋白

微管20nm31整理课件抗有丝分裂类抗肿瘤药物着丝点可溶性微管蛋白二聚体核膜片断Taxoids促进微管蛋白聚合防止微管蛋白解聚长春碱类

抑制纺锤丝的形成有丝分裂前中期32整理课件抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂：喜树碱类：CPT-11，Topotecan使DNA单链断裂，干扰DNA复制副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，

呕吐，骨髓抑制适应症：肠癌、SCLC、卵巢癌33整理课件

抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂干扰拓扑异构酶II：鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙使DNA双链断裂，干扰DNA复制主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL34整理课件主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用35整理课件抗肿瘤药物毒副作用近期共性①骨髓抑制个性②胃肠道反应③脱发④局部刺激（药物外渗）⑤过敏反应①心脏毒性②肺毒性③神经系统毒性④肝脏毒性⑤肾脏毒性血WBC的下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用）血RBC的下降：贫血（输注RBC和Epo的应用）血小板下降：出血（输注血小板和Tpo的应用）恶心、呕吐：5－HT3受体拮抗剂口腔溃疡：漱口，抗菌治疗腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡36整理课件抗肿瘤药物毒副作用远期

⑴致癌

⑵不育

(3)生长发育障碍或迟缓37整理课件主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用38整理课件化疗的临床应用——化学治疗目的根治性化疗（CurativeChemotherapy）辅助性化疗（AdjuvantChemotherapy）新辅助化疗（NeoadjuvantChemotherapy）姑息性化疗（PalliativeChemotherapy）研究性化疗（InvestigativeChemotherapy）39整理课件化疗的临床应用—根治性化疗化疗可能治愈的肿瘤：

急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、HD、

睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文氏瘤等。40整理课件化疗的临床应用—根治性化疗适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔加强支持治疗，积极防治化疗合并症41整理课件化疗的临床应用—辅助化疗根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，肺癌、儿童实体瘤等42整理课件化疗的临床应用—新辅助化疗手术或放射治疗前的化疗增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案适于部分头颈癌，直肠癌，骨肉瘤，乳腺癌等43整理课件化疗的临床应用—姑息性化疗晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊晚期非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌，乳腺癌等44整理课件化疗的临床应用—研究性化疗定义：新药或新的化疗方案的临床研究内容：目的、计划、观察、评价原则：低毒、有效，遵守医学伦理学45整理课件化疗疗效与毒性的平衡疗效安全性合理应用化疗的策略46整理课件治疗后患者的存活期及生活质量47整理课件化疗的临床应用—合理用药的原则选择方案原则：有标准治疗方案的，应首选标准治疗方案。联合化疗原则：单药有效作用机制、作用时相不同毒性不同临床证实有效48整理课件

小结化疗的概念肿瘤生物学：细胞周期、增殖比率、倍增时间抗肿瘤药物的分类：周期、作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用49整理课件CMF无化疗19704.2%获益蒽环类药物19804.3%获益紫杉类药物20005.1%获益

乳腺癌辅助化疗历史及其生存获益Her2+:化疗＋曲妥珠单抗6%获益2006辅助化疗的进展不断改善早期乳腺癌患者总生存率50整理课件主要内容哪些患者需要进行辅助化疗？何时开始辅助化疗？选择何种辅助化疗方案？51整理课件乳腺癌辅助化疗的适应症NIHConsensusDevelopmentConference20004th

大多数局限期乳癌，只要肿瘤直径>1cm，无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及激素受体状况，都应该接受辅助化疗。对于肿瘤<1cm，淋巴结阴性病人，是否需要化疗应个体化。52整理课件乳腺癌：不同分子亚型组成Sørlieetal.PNAS,2001Basal-like=EEerbB2+=DNormalBreast-likeLuminalCLuminalBLuminalAABCD流行病学、自然病史、对治疗的反应等存在显著差异53整理课件乳腺癌亚型的全身治疗推荐

*特殊组织学类型：内分泌反应性（筛形，管形，和粘蛋白型）；内分泌无反应性（顶质分泌，髓样，腺囊样和化生性）。亚型治疗类型治疗注释LuminalA仅内分泌治疗较少病例需要细胞毒性治疗（例如高淋巴结转移或其它危险因素）LuminalB（HER2阴性）内分泌+/-细胞毒性治疗是否进行细胞毒性治疗以及治疗类型可能取决于内分泌受体表达的水平、感知的危险和患者偏好LuminalB（HER2阳性）细胞毒性+抗HER2+内分泌治疗没有数据支持在该组中不进行细胞毒性治疗HER2阳性（非管腔）细胞毒性+抗HER2可在不进行全身辅助治疗的情况下观察很低危（例如pT1a和淋巴结阴性）的患者54整理课件乳腺癌亚型的全身治疗推荐

*特殊组织学类型：内分泌反应性（筛形，管形，和粘蛋白型）；内分泌无反应性（顶质分泌，髓样，腺囊样和化生性）。亚型治疗类型治疗注释三阴性（导管）细胞毒性特殊组织学类型A.内分泌反应性内分泌治疗B.内分泌无反应性细胞毒性髓样和腺样囊性癌可能不需要任何辅助细胞毒性（如果淋巴结阴性）55整理课件

2013ST.GALLEN

分子分型56整理课件

2013ST.GALLEN

LuminalA样型化疗指证57整理课件

2013ST.GALLEN

其他亚型治疗原则58整理课件主要内容哪些患者需要进行辅助化疗？何时开始辅助化疗？选择何种辅助化疗方案？59整理课件化疗开始时间对预后的影响460例II/III期乳腺癌，FAC辅助化疗BCRT1982;2(2):163-9<10周10-13周14-17周>18周4y-DFS64%68%60%63%p=0.39注：研究以10周内为基准，可能掩盖了早期化疗的价值60整理课件绝经前、ER-患者可能适合早化疗回顾分析IBCSGV试验中位随访7.7年的资料1788例绝经前、LN+乳腺癌。599例辅助化疗开始于术后20天以内，1189例开始于术后21-86天，ER<21Days≥21DaysHRpNo.5y-DFS,%No.5y-DFS,%Total599621189570.830.0095ER-8464142450.490.0003ER+515611047580.850.306JCO2000;18:584-9061整理课件辅助化疗应在术后12周内进行JCO,2006;24:4888手术至化疗时间（周）5年RFS（%）0-473.9>4-878.7>8-1282.4>12-2469.3P值.00412周内辅助化疗疗效相似，而12周后明显较差。62整理课件化疗天数与患者预后P<0.0001时间(年)02468100.00.20.40.60.81.0DFS<15天≥15天DFSP=0.0115时间(年)02468100.00.20.40.60.81.0OSOS<15天≥15天BreastCancerResTreat2009;114:479-484.63整理课件主要内容哪些患者需要进行辅助化疗？何时开始辅助化疗？选择何种辅助化疗方案？64整理课件米兰系列研究：CMF65整理课件NSABPB-15AC*4等效于CMF*666整理课件MA5CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案67整理课件N=3121N+ptsNONEA60/75/90mg/m2C600mg/m2P175mg/m2(3h)HendersonetalJCO2003RR:death18%RR:recurrence

17%RR:death

18%CALGB934468整理课件PACS01研究设计R3xD多西他赛100mg/m26xFECDay1,every3weeks3xFEC氟尿嘧啶500mg/m2，表阿霉素100mg/m2，环磷酰胺500mg/m2氟尿嘧啶500mg/m2，表阿霉素100mg/m2，环磷酰胺500mg/m2N=1999*，主要终点：5年DFS，次要终点为：OS和安全性分层因素：淋巴结数量、研究中心、年龄*末次化疗周期的4周内可行放疗；绝经后HR+患者化疗后使用他莫昔芬20mg/d治疗5年CoudertB,AsselainB,CamponeM,etal.Oncologist2012;17:900-909.69整理课件8年无病生存期（ITT人群）CoudertB,AsselainB,CamponeM,etal.Oncologist2012;17:900-909.70整理课件8年总生存期（ITT人群）CoudertB,AsselainB,CamponeM,etal.Oncologist2012;17:900-909.71整理课件GEICAM/2003-02研究氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺(FAC)方案vs.FAC序贯紫杉醇每周方案作为辅助治疗方案用于高风险、淋巴结阴性乳腺癌患者72整理课件HR=0.7395%CI：0.54~0.99P=0.042无病生存期(月)无病生存率复发风险27%73整理课件HR=0.7995%CI：0.49~1.26P=0.31总生存期(月)总生存率死亡风险21%74整理课件BCIRG001：TAC较FAC显著改善了淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率MartínMetal.NEnglJMed.2005;352:23022313;MartínMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043降低复发风险20%中位随访：120个月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:76%FAC:69%随访时间(月)无病生存率中位随访：55个月降低复发风险28%HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.00175整理课件TAC较FAC显著延长淋巴结阳性

早期乳腺癌总生存期降低死亡风险30%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:87%FAC:81%总生存率HR=0.70P=0.008随访时间（月）中位随访：55个月MartinMetal.NEnglJMed.2005;352:23022313;MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.74P=0.002降低死亡风险26%中位随访：120个月76整理课件Docetaxel 75mg/m2day1

Doxorubicin 50mg/m2day1Cyclophosphamide 500mg/m2day15-FU 500mg/m2day1

Doxorubicin 50mg/m2day1Cyclophosphamide 500mg/m2day1Every3weeksx6cyclesStratificationMenopausal

StatusCentreMartinetal.ASCO2008.Abstract542.N=1059RGEICAM9805：研究设计Primaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:OS,Safety,andQoLFACTACHigh-risknode-negativedisease77整理课件GEICAM9805：DFSMedianfollowup:67mosEstimatedOS(53deathstodate)HR:0.70(95%CI:0.41-1.22;P=0.21)SurvivalDistributionFunctionDFS(Mos)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.001224364860728496HR:0.67(95%CI:0.48-0.94)

Stratifiedlog-rankP=.0181TAC FAC539 52058(11%) 84(16%)No.ofpatientsEvents91%86%MartínM,etal.ESMO2008.Abstract183O.DFS78整理课件USON9735:DFSandOSJonesetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S5.Abstract12DFSOS79整理课件NSABPB-30RNumberofpositivenodesTamoxifen(Y/N)Surgeryandradiotherapy4xAC→4xTq3wDoxorubicin (60mg/m2)Cyclophosphamide (600mg/m2)Taxotere® (100mg/m2)4xATq3wDoxorubicin (50mg/m2)Taxotere® (75mg/m2)4xTACq3wTaxotere® (75mg/m2)Doxorubicin (50mg/m2)Cyclophosphamide (500mg/m2)N=5351Medianfollow-up:73mo80整理课件B-30:DFSDFSeventswithAC→Taresignificantlydecreasedby17%vsTAC(p=0.006)DFSeventswithAC→Taresignificantly