病的发生和治疗以及万珂对骨病的影响课件

MM骨病（MyelomaBoneDiseaseMBD）的发病率骨质破坏是多发性骨髓瘤最具特征性的病变。MBD是造成患者生活质量和体力下降的主要原因。约70-80%的初发骨髓瘤患者合并不同程度的MBD,100%的骨髓瘤患者随着病程的发展会出现MBD,包括：弥散性的骨量减少灶性溶骨性损害病理性骨折高钙血症骨痛MBD发生的常见部位颅骨椎骨盆骨长骨PicturecourtesyoftheInternationalMyelomaFoundation骨细胞生理学

破骨细胞前体破骨细胞活化增殖溶解的骨盐消化有机质H+蛋白水解酶成骨细胞占据吸收空洞合成骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积

溶骨成骨动态平衡RANK—RANKLOPGH+MBD的发病机制骨髓瘤细胞破骨细胞活性增强成骨细胞活性受到抑制细胞因子破骨细胞CFU-GEMM（CD34+,早期髓系多向祖细胞）GM-CFU破骨细胞前体多核成熟破骨细胞胞浆TRAP+,

进行骨吸收,形成骨吸收陷窝GM-CSFM-CSFRANKL成骨细胞间充质干细胞骨髓基质细胞前成骨细胞成骨细胞胞浆嗜碱性，ALP+合成分泌胶原蛋白,非胶原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)

含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3已完成I期临床试验58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16SDF-1aAftervelcadeMIP-1aandMIP-1bTerposetal.Bortezomib1.推荐每年一次骨骼检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。27.(2007)129–138Terpos1&M.减少破骨祖细胞再生分化及活化约50%的患者在X检查发现病灶前，已经存在骨病变。方法：ELISA法测量基线、治疗4疗程和8疗程后骨代谢指标25例MM患者：万珂1.DKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b8个疗程后，与治疗前放射学改变比较无明显变化，尚需延长随访或治疗时间以显示其的改善。在浆细胞周围不断的RANKL/OPG比率↑，促使破骨细胞的形成和激活。3mg/m2d1,4,8,,113w一个疗程，4个疗程。MM骨病发病机制破骨细胞活动OAFsRANKL/OPGSDF-1aMIP-1aandMIP-1b

成骨细胞功能Wnt通路

DKK-1核因子κB受体活化因子配体（RANKL）和护骨素（OPG）对破骨细胞形成和激活发挥关键性作用。在浆细胞周围不断的RANKL/OPG比率↑，促使破骨细胞的形成和激活。骨髓瘤细胞导致RANKL/OPG系统失衡破骨细胞活动↑MIP-1a是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂，诱导人破骨细胞前体细胞分化并促进骨髓培养中破骨细胞生成。MIP-1a和MIP-1b均由MM细胞产生。研究表明MIP-1a和MIP-1b的水平与MM骨病的严重程度或MM细胞提高破骨细胞骨吸收的能力相关。MIP-1a（巨噬细胞炎症蛋白1a）破骨细胞活动↑MM产生SDF-1a蛋白。MM病人SDF-1a血浆水平升高，与放射影像显示的骨病成正相关。在体外，SDF-1a增加破骨细胞和骨吸收的活性。破骨细胞活动↑SDF-1a（间质细胞衍生因子-1α）

WNT动物实验显示：Wnt信号通路可以延长成骨前体细胞的寿命和促使其分化，形成成熟的成骨细胞。MM细胞中WNT信号拮抗剂dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制剂分泌型卷曲相关蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表达，可阻止WNT介导的间充质干细胞和成骨细胞祖细胞向成骨细胞终末分化。DKK-1MM细胞高表达DKK-1，而且与MM骨病患者的灶型溶骨性病变有紧密的关系。Dkk1通过钝化成骨细胞膜表面的受体LPR5/LPR6和阻止β-catenin的结构组装来干扰Wnt通路。MBD的临床监测影像学诊断X线检查MRI检查核素骨扫描检查PET-CT检查FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138X-线检查典型的表现有：穿凿样溶骨性病变：类圆形透亮型，是本病的特殊X表现。以颅骨、盆骨处最易发现。弥散性骨质疏松病理性骨折，常见于下胸椎及上腰椎，其次为肋骨和四肢长骨等处。约50%的患者在X检查发现病灶前，已经存在骨病变。因为骨髓瘤细胞对骨的破坏首先发生于骨松质，而X检查只在骨皮质受累时，才能发现。有些骨损害在正位射片时，容易遗漏，需结合侧位片。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138MRI检查MRI检查可以较早发现骨病。因为利用短的反转时间的反转恢复加权技术，能减少骨髓中脂肪对背景的影响，更清楚的显示骨松质的实际受累情况在脊柱和盆骨病变方面尤其具有优势。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138核素骨扫描99m锝标记的甲氧基异丁基腈（99mTc-MIBI）对骨髓瘤骨病检测的敏感度和特异度较高。约90%可发现X线检查不到的病灶FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138PET-CT（正电子发射计算机扫描）检查发现小的溶骨病变方面比X线检查更灵敏在发现脊柱和盆骨方面不及MRI检查。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138多核成熟破骨细胞胞浆TRAP+,FrancoSilvestrisetal.SDF-1aAftervelcadeBortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsBortezomibinduceapoptosisofmyelomacells已完成I期临床试验因为利用短的反转时间的反转恢复加权技术，能减少骨髓中脂肪对背景的影响，更清楚的显示骨松质的实际受累情况诱导骨髓瘤细胞凋亡，抗肿瘤作用(2007)129–138对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者，有研究者采用半身单次大剂量治疗（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中显示在复发和难治性MM患者中95%的疼痛减轻了，甚至有20%的患者中止了阿片类止痛药的使用。推荐每年一次骨骼检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。bjhshortreport2006,135,688-692Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma多核成熟破骨细胞胞浆TRAP+,Fengetal.IMW2007(abstractPO-320)诱导骨髓瘤细胞凋亡，抗肿瘤作用Treatmenttime均应用过激素，26例用过择泰。目的比较不同化疗方案的成骨功能MBD的治疗指南推荐的治疗方法双膦酸盐所有骨病的患者包括骨量减少的，都应该应用双膦酸盐在冒烟型MM或者I期的患者，可能已经有了骨损害，在临床中也要应用双膦酸盐。在MM很早期的患者，大约有10-20%，无合并骨损害，也可以考虑使用，但是不作为临床推荐。推荐每年一次骨骼检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。在使用过程中要特别监测肾功能和下颌骨坏死事件放射治疗对于早期的孤立性骨的病变可以给予45Gy的治疗（椎体病变给予40Gy）。低剂量的放射治疗（10-30Gy/10-15次)主要作为缓解骨痛的治疗。对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者，有研究者采用半身单次大剂量治疗（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中显示在复发和难治性MM患者中95%的疼痛减轻了，甚至有20%的患者中止了阿片类止痛药的使用。E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myelomabonedisease:pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16:1223–1231,2005外科微创治疗Kyphoplasty，球囊扩张椎体后凸成形术Vertebroplasty，经皮椎体成形术二者的出现使得椎体压缩性骨折的患者大大提高了生活质量。球囊扩张椎体后凸成形术目标在于：校正了由于椎体压缩性骨折造成的椎体畸形，增加了骨折的稳定性经皮椎体成形术

在CT或X线的引导下,将骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用专用注射器注入椎体,起到了增加脊柱强度和稳定性。TreatmenttimeFrancoSilvestrisetal.3mg/m2d1,4,8,,113w一个疗程，4个疗程。Serumosteocalcinug/LGiulianietal.30.Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma万珂组p值AD组p值MP组p值T组p值99m锝标记的甲氧基异丁基腈（99mTc-MIBI）对骨髓瘤骨病检测的敏感度和特异度较高。方法：ELISA法测量基线、治疗4疗程和8疗程后骨代谢指标AftervelcadeBortezomibinduceapoptosisofmyelomacellsDKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D33mg/m21，4，8，11/21day2NS24.315例患者的碱性磷酸酶水平和缓解率0245.2NS24.BAP(U/L)治疗前新的治疗方法OPG类似物：已完成I期临床试验重组RANKL拮抗剂(RANKL-Fc):进入临床试验MIP-1a和MIP-1b的抗体万珂对多发性骨髓瘤骨疾病的作用体内、外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用Terposetal.ASH;2006;abs506#Feng

etal.

ASH;2006;abs507#Giulianietal.ASH;2006;abs508#控制骨髓瘤骨病（MBD）

减少破骨祖细胞再生分化及活化诱导成骨细胞活性诱导骨髓瘤细胞凋亡，抗肿瘤作用Bortezomibinduceapoptosisofmyelomacells万珂对MM骨病的影响Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)万珂单药万珂+地塞米松万珂+马法兰+地米+沙利度胺n301153ORR46%54%60%对骨吸收标志物的作用：

DKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b显著下降显著下降显著下降对骨形成标志物的作用：bALP,osteocalcin两个指标显著提高轻微提高两个指标bALP水平下降，Osteocalcin上升Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma

bjhshortreport2006,135,688-692FrancoSilvestrisetal.MIP-1a是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂，诱导人破骨细胞前体细胞分化并促进骨髓培养中破骨细胞生成。合成分泌胶原蛋白,非胶原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)所有骨病的患者包括骨量减少的，都应该应用双膦酸盐25例MM患者：万珂1.SDF-1a（间质细胞衍生因子-1α）Fengetal.315例患者的碱性磷酸酶水平和缓解率MM细胞中WNT信号拮抗剂dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制剂分泌型卷曲相关蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表达，可阻止WNT介导的间充质干细胞和成骨细胞祖细胞向成骨细胞终末分化。Terposetal.MIP-1aandMIP-1b在MM患者使用万珂治疗期间,成骨细胞活化的标志物（例如ALP）可用于预测缓解率和缓解持续时间蛋白酶体抑制剂-独特的成骨功能Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma因为骨髓瘤细胞对骨的破坏首先发生于骨松质，而X检查只在骨皮质受累时，才能发现。MIP-1a和MIP-1b的抗体Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyelomaCR/PR,P<0.MM病人SDF-1a血浆水平升高，与放射影像显示的骨病成正相关。2NS24.病例和方法34例难治复发MM。均应用过激素，26例用过择泰。Bortezomib1.3mg/m2d1,4,8,,113w一个疗程，4个疗程。33例健康对照方法：ELISA法测量基线、治疗4疗程和8疗程后骨代谢指标8个疗程后，与治疗前放射学改变比较无明显变化，尚需延长随访或治疗时间以显示其的改善。硼替佐米通过增加骨形成减少骨吸收，使骨的重建正常化。这些结果似乎与疗效无关，有待进一步探讨。小结蛋白酶体抑制剂-独特的成骨功能目的

比较不同化疗方案的成骨功能样本和治疗

25例MM患者：万珂1.3mg/m21，4，8，11/21day58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16结果BAP(U/L)治疗前

治疗后万珂组

p值

AD组p值

MP组p值

T组p值

19.7<0.000520.1NS29.2NS24.6NS30.217.130.920.56.30.0245.9NS7.5NS7.6NS10.84.78.27.0Osteocalcin

治疗前（ug/L)治疗后万珂抗肿瘤活性与成骨激活相关TreatmenttimeALPml/l050556065707580859095100DexSUMMIT：有效组无效组万珂有效组万珂无效组APEX：Dex有效组P<0.001P<0.05P<0.05Zangarietal.

clinicallymphoma&myeloma;2006;109-114万珂诱导成骨活性Serumosteocalcinug/L25%-75%Median05101520BeforevelcadeAftervelcade3mosP=0.024Aftervelcade3mos0102030405060BeforevelcadeP<0.0005Bone-specificALPU/LN=25HeiderU,etal.EurjHaematol;2006:77:233-238万珂治疗期间碱性磷酸酶水平：

（APEX试验）0%20%40%60%80%>25%ALP<25%ALPCR,P=0.1476PR,P<0.0001CR/PR,P<0.0001315例患者的碱性磷酸酶水平和缓解率从基线到第6周，ALP增加25%与CR+PR以及更长的TTP显著相关在MM患者使用万珂治疗期间,成骨细胞活化的标志物（例如ALP）

可用于预测缓解率和缓解持续时间ALP升高预示更长的TTP：

(APEX试验)谢谢大家！成骨细胞间充质干细胞骨髓基质细胞前成骨细胞成骨细胞胞浆嗜碱性，ALP+合成分泌胶原蛋白,非胶原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)

含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3130.217.FrancoSilvestrisetal.Serumosteocalcinug/LFrancoSilvestrisetal.体内、外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用Dkk1通过钝化成骨细胞膜表面的受体LPR5/LPR6和阻止β-catenin的结构组装来干扰Wnt通路。Bone-specificALPU/LLeukemiaResearch31130.AftervelcadeTerpos1&M.FrancoSilvestrisetal.2NS24.AftervelcadeGiulianietal.Treatmenttime130.0245.217.WNT动物实验显示：Wnt信号通路可以延长成骨前体细胞的寿命和促使其分化，形成成熟的成骨细胞。放射治疗对于早期的孤立性骨的病变可以给予45Gy的治疗（椎体病变给予40Gy）。低剂量的放射治疗（10-30Gy/10-15次)主要作为缓解骨痛的治疗。对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者，有研究者采用半身单次大剂量治疗（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中显示在复发和难治性MM患者中95%的疼痛减轻了，甚至有20%的患者中止了阿片类止痛药的使用。E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myelomabonedisease:pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16:1223–1231,2005经皮椎体成形术

在CT或X线的引导下,将骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用专用注射器注入椎体