结直肠癌肝转移转化治疗策略课件

结直肠癌肝转移转化治疗策略结直肠癌的流行病学——2015ChineseJournalofCancerResearch,Vol27,No1February2015发病率死亡率50%25%ADAMR,etal.Oncologist.2012;17:1225-39.VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(S5):v93.TanakaK,IchikawaY.IntJClinOncol2011;16:452-463.肝脏是结直肠癌最常见转移部位约25%的患者初次诊断时已经有转移约50%的CRC患者会发展成为肝转移20-30%患者，肝脏是唯一的转移部位>50%结直肠癌死亡患者伴有肝转移：主要致死原因绝大部分肝转移患者是初始不能切除NordlingerB,etal,EurJCancer2007;43:2037-2045结直肠癌可切除10%-20%不能切除80%-90%手术化疗五年生存率

30-40%5年生存率1-2%10-30%可以转换成可切除肝转移EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221蔡建强.结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践.人民卫生出版社2013年第1版.治愈性治疗显著提高长期生存

姑息性治疗治愈性治疗（手术）生存率治愈性治疗姑息性治疗不进行治疗时间肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS≈50%，10年OS≈20%即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长2015ESMO指南--------

fit/unfit：是否适合积极治疗VanCutsemE,etal.WCGC2015fitunfit适合积极治疗不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗？，氟尿嘧啶类药物+-贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗EGFR抗体转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗

，减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)减少肿瘤负荷(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术减少肿瘤负荷(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RASwtBRAFmtRASmtCT+靶向治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线一线治疗选择的关键的问题判断患者是否耐受“标准治疗”方案----Fit/Unfi

-年龄、PS评分、脏器功能、合并症等确定患者的治疗目标Noevidenceofdisease(无瘤)Cytoreduction（以“减瘤”为治疗目标）DiseaseControl（以“疾病控制”为治疗目标）选择用药方案时了解患者基因数据-RAS、Braf初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMOPOCKETGUIDELINES-LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015维持治疗转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择三药双药靶向药物的选择靶向药物的获益CET

vs.BEV化疗与靶向的配伍手术时机的选择三药vs.双药GONO研究OLIVIA研究TRIBE3研究*DouillardLancet2000**MasiAnnOncol2004GONO研究分层中心PS0/1-2

辅助化疗FOLFIRICPT-11 180mg/m21-hd.1L-LV 100mg/m22-hd.1-25FU 400mg/m2bolusd.1-2，q2wksx125FU 600mg/m222-hd.1-2RFOLFOXIRICPT-11 165mg/m21-hd.1LOHP 85mg/m22-hd.1，q.2wksx12L-LV 200mg/m22-hd.15FU 3200mg/m248-hCId.1FOLFIRI

(122pts)FOLFOXIRI

(122pts)RR34%60%RO6%

(7pts)15%*(18pts)既往未治疗不可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBev+mFOLFOXOLIVIA：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6orFOLFOXIRIII期临床EndpointmFOLFOX6-BEV(n=39)FOLFOXIRI-BEV(n=41)DifferencePResectionR0/1/2rate,%(95%CI)48.7(32.4–65.2)61.0(44.5–75.8)12.3(−11.0–35.5)0.271Histopathologicalresponserate,n(%)*7/14(50)10/20(50)01.0Radiologicalresponserate,%(95%CI)61.5(44.6–76.6)80.5(65.1–91.2)18.9(−2.1–40.0)0.061Medianprogression-freesurvival,mo(95%CI)†12.0(9.5–14.1)18.8(12.4–21.0)−0.0009R0/R113.6(9.8–15.9)21.0(16.0–31.8)−−R2/otheroutcome10.3(7.4–12.4)12.4(8.5–19.6)−−TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合

FOLFOXIRI与FOLFIRI的III期研究主要终点：PFS次要终点：缓解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物标志物评价FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.既往未治疗的不可切除mCRC(n=508)Bev+FOLFOXIRI(最多12个周期)RBev+5-FU/LVBev+5-FU/LVPDPDBev+FOLFIRI(最多12个周期)诱导阶段维持阶段FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)PORR(%)53650.006FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)P根治性目的的二次手术(%)21260.210R0切除(%)12150.327仅肝转移亚组n=46n=59根治性目的二次手术(%)41391.000R0切除(%)28320.823FOLFOXIRI对比FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项III期研究的荟萃分析结论：FOLFOXIRI作为一线治疗mCRC，疗效和不良事件发生率与FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗相似2015ESMOLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510ASCO#3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+bev组有PFS获益表明BRAFm的患者可能最能够在FOLFOXIRI中获益三药vs.双药小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不显著增加毒副反应基因突变状态（BRAF突变）可能是FOLFOXIRI疗效的预测因子。V308研究主要终点：PFS；次要终点：OS、RR、

安全性Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237FOLFIRI进展进展进展A组B组进展RFOLFOX6FOLFIRIFOLFOX6mCRC转移不可切除距辅助化疗结束≥6月N=2261:1一线二线FOLFOXvs.FOLFIRIPFSP=0.64OSP=0.99Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237V308研究V308研究：不良反和二次手术率Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237由于神经毒性，所以FOLFOX比FOLFIRI发生更多的3/4级不良反应（74%vs53%，P=.001）。但FOLFIRI比FOLFOX有更多的严重不良反应（14%vs5%，P=.03）转化率高二次手术率不同的细胞毒药物与肝损伤的相关性VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪性肝炎显著增加术后死亡率和肝脏衰竭VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响结论VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。FOLFOX对照FOLFIRI治疗转移性结直肠癌一项系统性回顾的meta分析：ORR（8项研究）meta分析显示：FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRISasseAandSaitoH.2011WCGICFOLFOXvs.FOLFIRI小结FOLFOX与FOLFIRI均可选择两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同453538385748645757405734BEV+CT

(n=402)CT

(n=411)BEV

+CT(n=699)CT

(n=701)Pani

+CT(n=325)CT

(n=331)

cetuximab

+CT

(n=362)CT

(n=367)cetuximab

+CT

(n=316)CT

(n=350)

cetuximab

+CT

(n=82)CT

(n=97)Responserate(%)p=0.004AVF2107g*

(ITT)p=0.99NO16966

(ITT)p=0.018PRIME*

(KRASwt)COIN*

(KRASwt)p=0.049CRYSTAL*

(KRASwt)p<0.001p=0.0027OPUS*

(KRASwt)010203040506070*SignificantvschemotherapycontrolVanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;7:1535–1546;

MaughanTS,etal.Lancet2011;377:2103–2114;DouillardJ-Y,etal.ASCO2011(AbstractNo.3510);

HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–2342;SaltzL,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019RR靶向药物是否获益抗EGFRvs.抗VEGFR1.

Schwartzberg,etal.ASCOGI2013;2.Heinemann,etal.ASCO2013

3.Venook,etal.WCGC2013Untreated

KRASWTmCRC

(n~1,200)Bevacizumab+

FOLFOXorFOLFIRICetuximab+

FOLFOXorFOLFIRIRPDPDCALGB804053

(phaseIII)Untreated

KRASWTmCRC

(n=592)Bevacizumab+

FOLFIRICetuximab+

FOLFIRIRPDPDFIRE-32

(phaseIII)Didnottestany

formalhypothesisPEAK1

(phaseII)Primaryendpoint:ORRPrimaryendpoint:OSOnlyCALGB80405hasaprimaryendpointofOSUntreated,

unresectable

KRASWTmCRC

(n=285)Bevacizumab+

mFOLFOX6Panitumumab+

mFOLFOX6RPDPDDidnottestany

formalhypothesisⅡ期PEAK:

贝伐单抗+mFOLFOX6vs帕尼单抗+mFOLFOX6KRASWTmCRCSchwartzberg,etal.ASCOGI2013Bevacizumab+mFOLFOX6

(n=143)Panitumumab+mFOLFOX6

(n=142)MedianOS(months)24.334.2HR;p-value0.62;0.009MedianPFS(months)10.110.9HR;p-value0.84;0.22MedianORR(%)5458OR;95%CI[45–62][49–66]Untreated,

unresectable

KRASWTmCRC

(n=285)Bevacizumab+

mFOLFOX6Panitumumab+

mFOLFOX6RPDPDBevacizumab+FOLFIRI(n=295)Cetuximab+FOLFIRI

(n=297)MedianOS(months)25.028.7HR;p-value0.77;0.017MedianPFS(months)10.310.0HR;p-value1.06;0.547MedianORR(months)58.062.0OR;p-value1.18;0.183Ⅲ期FIRE-3:贝伐单抗+FOLFIRIvs西妥昔单抗+FOLFIRIHeinemann,etal.ASCO2013Primaryendpoint:ORRUntreated

KRASWTmCRC

(n=592)RBevacizumab+

FOLFIRICetuximab+

FOLFIRIPDPDFIRE-3或

PEAK均没有达到主要研究终点对比贝伐单抗和EGFR抑制剂治疗KRASWTmCRC的头对头研究——仍然没有定论CALGB80405：研究设计整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEVv.化疗+CETUXv.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEVv.化疗+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]数据发布MCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OS医生选择化疗方案辅助治疗后>12mECOGPS0-1CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间

(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：PFS(研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间

(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：OS(FOLFIRI亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间

(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+Cetux化疗与靶向的配伍：（CALGB80405结果公布之后）贝伐珠单抗+FOLFOXXELOXFOLFIRIFOLFOXIRI西妥昔单抗+帕尼单抗+FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOXXELOXFOLFIRIFOLFOXIRI西妥昔单抗+帕尼单抗+FOLFIRIFOLFOXFOLFOX抗EGFRvs.抗VEGFR小结KRAS野生型：西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌肝转移在OS无差异；KRAS突变型：考虑CET;KRAS突变型：考虑用BEV；VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMOPOCKETGUIDELINES-LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015When？一旦转化、尽早手术2015ESMO对于术前评估和手术时机的推荐ESMOPOCKETGUIDELINES-LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015转化治疗2月后应该评估肿瘤的可切除性，以避免错失切除机会化疗+西妥昔单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后3-4周可安全进行化疗+贝伐单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后6周可安全进行历史ⅱ岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用[自读教材·填要点]一、铁路，更多的铁路1．地位铁路是

建设的重点，便于国计民生，成为国民经济发展的动脉。2．出现1881年，中国自建的第一条铁路——唐山

至胥各庄铁路建成通车。1888年，宫廷专用铁路落成。交通运输开平

3．发展(1)原因：①甲午战争以后列强激烈争夺在华铁路的

。②修路成为中国人

的强烈愿望。(2)成果：1909年

建成通车；民国以后，各条商路修筑权收归国有。4．制约因素政潮迭起，军阀混战，社会经济凋敝，铁路建设始终未入正轨。修筑权救亡图存京张铁路

二、水运与航空1．水运(1)1872年,

正式成立，标志着中国新式航运业的诞生。(2)1900年前后，民间兴办的各种轮船航运公司近百家，几乎都是在列强排挤中艰难求生。2．航空(1)起步：1918年，附设在福建马尾造船厂的海军飞机工程处开始研制

。(2)发展：1918年，北洋政府在交通部下设“

”；此后十年间，航空事业获得较快发展。轮船招商局水上飞机筹办航空事宜处三、从驿传到邮政1．邮政(1)初办邮政：1896年成立“大清邮政局”，此后又设

，邮传正式脱离海关。(2)进一步发展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驿站；1920年，中国首次参加

。邮传部万国邮联大会2．电讯(1)开端：1877年，福建巡抚在

架设第一条电报线，成为中国自办电报的开端。(2)特点：进程曲折，发展缓慢，直到20世纪30年代情况才发生变化。3．交通通讯变化的影响(1)新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和

，

转变了人们的思想观念。(2)交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便捷。(3)促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活

。台湾出行方式多姿多彩[合作探究·提认知]

电视剧《闯关东》讲述了济南章丘朱家峪人朱开山一家，从清末到九一八事变爆发闯关东的前尘往事。下图是朱开山一家从山东辗转逃亡到东北途中可能用到的四种交通工具。依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。

提示：特点：新旧交通工具并存(或：传统的帆船、独轮车，近代的小火轮、火车同时使用)。

原因：近代西方列强的侵略加剧了中国的贫困，阻碍社会发展；西方工业文明的冲击与示范；中国民族工业的兴起与发展；政府及各阶层人士的提倡与推动。[串点成面·握全局]

一、近代交通业发展的原因、特点及影响1．原因(1)先进的中国人为救国救民，积极兴办近代交通业，促进中国社会发展。(2)列强侵华的需要。为扩大在华利益，加强控制、镇压中国人民的反抗，控制和操纵中国交通建设。(3)工业革命的成果传入中国，为近代交通业的发展提供了物质条件。2．特点(1)近代中国交通业逐渐开始近代化的进程，铁路、水运和航空都获得了一定程度的发展。(2)近代中国交通业受到西方列强的控制和操纵。(3)地域之间的发展不平衡。3．影响(1)积极影响：促进了经济发展，改变了人们的出行方式，一定程度上转变了人们的思想观念；加强了中国与世界各地的联系，丰富了人们的生活。(2)消极影响：有利于西方列强的政治侵略和经济掠夺。1．李鸿章1872年在上海创办轮船招商局，“前10年盈和，成为长江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之势”。这说明该企业的创办 (

)A．打破了外商对中国航运业的垄断B．阻止了外国对中国的经济侵略C．标志着中国近代化的起步D．使李鸿章转变为民族资本家解析：李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；洋务运动标志着中国近代化的开端，但不是具体以某个企业的创办为标志；洋务运动中民用企业的创办在一定程度上抵制了列强的经济侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三项表述都有错误。答案：A二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影响(1)交通工具和交通事业的发展，不仅推动各地经济文化交流和发展，而且也促进信息的传播，开阔人们的视野，加快生活的节奏，对人们的社会生活产生了深刻影响。(2)通讯工具的变迁和电讯事业的发展，使信息的传递变得快捷简便，深刻地改变着人们的思想观念，影响着人们的社会生活。2．清朝黄遵宪曾作诗曰：“钟声一及时，顷刻不少留。虽有万钧柁，动如绕指柔。”这是在描写 (

)A．电话B．汽车C．电报 D．火车解析：从“万钧柁”“动如绕指柔”可推断为火车。答案：D[典题例析][例1]

上海世博会曾吸引了大批海内外人士利用各种交通工具前往参观。然而在19世纪七十年代，江苏沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造总局的汽车B．洋人发明的火车C．轮船招商局的轮船D．福州船政局的军舰[解析]由材料信息“19世纪七十年代，由江苏沿江居民到上海”可判断最有可能是轮船招商局的轮船。[答案]

C[题组冲关]1．中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是(

)A．公路运输 B．铁路运输C．轮船运输 D．航空运输解析：根据所学1872年李鸿章创办轮船招商局，这是洋务运动中由军工企业转向兼办民用企业、由官办转向官督商办的第一个企业。具有打破外轮垄断中国航运业的积极意义，这在一定程度上保护了中国的权利。据此本题选C项。答案：C2.右图是1909年《民呼日报》上登载的一幅漫画，其要表达的主题是(

)A．帝国主义掠夺中国铁路权益B．西方国家学习中国文化C．西方列强掀起瓜分中国狂潮D．西方八国组成联军侵略中国解析：从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，20世纪初的这一幅漫画正反映了帝国主义掠夺中国铁路权益。B项说法错误，C项不能反映漫画的主题，D项时间上不一致。答案：A[典题例析][例2]