甲巯咪唑致粒细胞缺乏的药物治疗培训课件

病例回顾结论与体会治疗背景发生机制Content内容提要病例回顾基本信息：何某某，女，33岁主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天现病史：1月余前诊断“Graves病”，规律用药（甲巯咪唑片、普萘洛尔片、肌苷片、复合维生素B），心悸及手抖稍改善；2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”；入院前3天因淋雨后出现发热伴寒战，查中性粒细胞0.02g/L，入我院内分泌科。诊断：1.弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症2.粒细胞缺乏病例回顾治疗：抗感染：美罗培南针、万古霉素针、氟康唑针泰硝含漱液、制霉菌素含漱升白：rhGM-CSF、复合维生素B片、鲨肝醇片、肌苷片控制心率：普奈洛尔片、美托洛尔片抗过敏：氯雷他定片、地塞米松针解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊药物调整（详见表格）转归：（第10天）无发热：36.0℃口腔白斑消退感染指标显著下降：21.09mg/L白细胞、中性粒细胞计数上升恢复：WBC41.22g/L,NEU26.71g/L定义中性粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数＜0.5×l09/L；严重中性粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数＜0.1×l09/L；发热：单次口腔温度测定≥38.3℃；或≥38.0℃持续超过1h。中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696流行病学甲亢合并粒缺的发生率在0.18-0.55%

[1]一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。[2]另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者，发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。[3]一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于20mg/日的患者均未发现粒缺。[4]但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。[5][1]HondaM,Successfultreatmentofmethimazole-inducedsevereaplasticanemiabygranulocytecolony-stimulatingfactor,methylprednisolone,andcyclosporin.ISRNEndocrinol.2011,732623.[2]TsuboiK,UeshibaH,ShimojoM,etal.Therelationofinitialmethimazoledosetotheincidenceofmethimazole-inducedagranulocytosisinpatientswithGraves'disease.EndocrJ.2007,54:39-43.[3]CooperDS,GoldminzD,LevinAA,etal.Agranulocytosisassociatedwithantithyroiddrugs.Effectsofpatientageanddrugdose.AnnInternMed.1983,98:26-29[4]BahramiA.Thionamideassociatedagranulocytosis:lowincidencewithlowdosesofmethimazole.IntJEndocrinolMetab.2006,4:210-215.[5]NakamuraH1,MiyauchiA,MiyawakiN,ImagawaJ.Analysisof754casesofantithyroiddrug-inducedagranulocytosisover30yearsinJapan.JClinEndocrinolMetab.2013,98(12):4776-83.易感性最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。TamaiH1,SudoT,KimuraA,AssociationbetweentheDRB1*08032histocompatibilityantigenandmethimazole-inducedagranulocytosisinJapanesepatientswithGravesdisease.AnnInternMed.1996Mar1;124(5):490-4.发病机制尚不明确药物及其代谢产物的直接毒性？抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。机体的免疫反应所致？药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。

[1]AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,etal.Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].ClinExpImmunol,2002,127(1):92-98[2]徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.广东医学,2008,29(4):669-6712周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”；解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊美罗培南1givdripq8h糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.药物及其代谢产物的直接毒性？但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加重此类副作用。AnnInternMed.最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。AnnInternMed.一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于20mg/日的患者均未发现粒缺。广东医学,2008,29(4):669-671Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。2007,54:39-43.弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症[2]徐丹,等.因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。Therelationofinitialmethimazoledosetotheincidenceofmethimazole-inducedagranulocytosisinpatientswithGraves'disease.但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。白细胞、粒细胞计数，粒细胞计数超过3×109/L停用G-SCF；处理停用抗甲状腺药物预防感染予单独消毒隔离，限制探视；注意口腔、呼吸道、肛门、外阴、皮肤清洁；合理使用抗菌药物（图1、图2）促白细胞生成维生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等粒细胞集落刺激因子（G-CSF）糖皮质激素（有争议）粒细胞输注支持治疗加强营养，补充液体，保证足够的热量。总结与体会抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。药物治疗1.抗菌药物：参照已有指南2.升白药物3.糖皮质激素：有争议，不首选。在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。4.其他对症药物用药监护1.感染症状、感染指标，抗菌药物疗效；2.白细胞、粒细胞计数，粒细胞计数超过3×109/L停用G-SCF；3.密切监测患者可能出现的其他症状，对症治疗。广东医学,2008,29(4):669-671解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊维生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等[2]TsuboiK,UeshibaH,ShimojoM,etal.1996Mar1;124(5):490-4.但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。地塞米松针5mgim[2]徐丹,等.AnnInternMed.故糖皮质激素的使用尚有争议。Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].广东医学,2008,29(4):669-671因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。10%氯化钾注射液10mL白细胞、粒细胞计数，粒细胞计数超过3×109/L停用G-SCF；1月余前诊断“Graves病”，规律用药（甲巯咪唑片、普萘洛尔片、肌苷片、复合维生素B），心悸及手抖稍改善；因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。不支持糖皮质激素的应用ThankYou!中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696糖皮质激素作用机制抑制免疫反应可减轻免疫反应对骨髓粒系定向干细胞集落的抑制作用，减少白细胞抗体，同时可以阻断机体自身免疫反应，达到既减少粒细胞破坏、又增加粒细胞生成的双重作用。阻止甲状腺素释放可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加重此类副作用。故糖皮质激素的使用尚有争议。徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.广东医学,2008,29(4):669-671支持糖皮质激素的应用不支持糖皮质激素的应用药物4-284-294-305-15-25-35-45-55-65-75-85-9123456789101112美罗培南1givdripq8h万古霉素1givdripq12h氟康唑0.2givdriptid复合维生素B1#potid鲨肝醇50mgpotid肌苷片0.2gpotidrhGM-CSF300ugihbid换普奈洛尔10mgpobid美托洛尔25mgpobid带氯雷他定10mgpoqd曲美他嗪20mgpotid日夜百服宁1#复方氨基酸注射液18AA250mLqd10%氯化钾注射液10mL+5%葡萄糖氯化钠500mLivdripqd尼美舒利12.5mgpoqd布洛芬缓释胶囊0.3gpoprin泰硝含漱液100mL含漱制霉菌素400wu+5%碳酸氢钠注射液250mL含漱地塞米松针5mgim异丙嗪注射液25mgim发病机制尚不明确药物及其代谢产物的直接毒性？抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。机体的免疫反应所致？药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。

[1]AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,etal.Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].ClinExpImmunol,2002,127(1):92-98[2]徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.广东医学,2008,29(4):669-671rhGM-CSF300ugihbid药物及其代谢产物的直接毒性？22g/L,NEU26.[3]CooperDS,GoldminzD,LevinAA,etal.药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。2013,98(12):4776-83.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊密切监测患者可能出现的其他症状，对症治疗。合理使用抗菌药物（图1、图2）中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”；22g/L,NEU26.广东医学,2008,29(4):669-671Agranulocytosisassociatedwithantithyroiddrugs.2006,4:210-215.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）2013,98(12):4776-83.合理使用抗菌药物（图1、图2）抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。广东医学,2008,29(4):669-671感染指标显著下降：21.rhGM-CSF300ugihbidDrug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天[2]徐丹,等.药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊2013,98(12):4776-83.一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。AnnInternMed.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。2007,54:39-43.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696抗过敏：氯雷他定片、地塞米松针外周血中性粒细胞绝对计数＜0.1996Mar1;124(5):490-4.复方氨基酸注射液18AA250mLqd异丙嗪注射液25mgim解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者，发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。外周血中性粒细胞绝对计数＜0.中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。美罗培南1givdripq8hrhGM-CSF300ugihbid可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天广东医学,2008,29(4):669-671药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。Effectsofpatientageanddrugdose.主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。广东医学,2008,29(4):669-671但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加重此类副作用。但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。[3]CooperDS,GoldminzD,LevinAA,etal.一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。rhGM-CSF300ugihbidDrug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。2011,732623.rhGM-CSF300ugihbid故糖皮质激素的使用尚有争议。中华血液学杂志,2012,33(8):593-696可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。药物及其代谢产物的直接毒性？在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.[2]徐丹,等.22g/L,NEU26.糖皮质激素：有争议，不首选。[3]CooperDS,GoldminzD,LevinAA,etal.最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”；中华血液学杂志,2012,33(8):593-696粒细胞集落刺激因子（G-CSF）解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊IntJEndocrinolMetab.Effectsofpatientageanddrugdose.感染指标显著下降：21.万古霉素1givdripq12hAgranulocytosisassociatedwithantithyroiddrugs.另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者，发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。中华血液学杂志,2012,33(8):593-6962013,98(12):4776-83.合理使用抗菌药物（图1、图2）复合维生素B1#potid药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLADRB1*08032阳性。药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊22g/L,NEU26.Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].故糖皮质激素的使用尚有争议。中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.[1]AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,etal.一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状