病毒性肝炎-课件-

病毒性肝炎ViralHepatitis肝炎(Hepatitis):是指由各种病因引起的肝脏炎症病变,临床上出现厌油、恶心、呕吐、食欲下降、黄疸等消化道症状，实验室检测肝功能异常等的一类常见肝病。其病因复杂多样：病毒性肝炎酒精性肝炎非酒精性脂肪性肝炎；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、中药、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等病毒性肝炎在我国危害极大:

在全球我国是HBV高感染地区,HBsAg阳性率近者10%--逾1.2亿,乙型肝炎患者近3千万每年近30万人死于肝炎或肝癌在我国各类传染病中发病率最高

HBV感染的严重性HBV携带者的全球患病率HBsAg携带者-患病率 <2%

2–7%

>8%

记录不详1)WHO2003;2)1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查全球人口的三分之一（近20亿）曾感染HBV,大约3.5亿人发生慢性HBV感染1中国HBV感染率为57.6%，HBV携带率为9.75%，即中国有6.9亿人曾感染过HBV，其中1.2亿人长期携带HBV2病毒性肝炎的分类黄热病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性

病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种：

HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、HDV（丁）和HEV（戊）。庚型肝炎病毒（HGV/GBV）TT病毒（TTV）SEN-V？一、甲型病毒性肝炎甲肝●HAV为单股正链RNA病毒，归类于小RNA病毒科肝炎病毒属●病毒形态：1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。其直径27nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒（一）病原学甲肝HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV传染性高于HEV，发病有家庭聚集现象100℃加热5分钟可使病毒灭活●抵抗力：●病毒分型和抗原抗体系统：HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志甲肝（二）流行病学●传染源：主要为急性患者和隐性感染者自潜伏期末至发病后10天传染性强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强发病后3～4周，基本无传染性甲肝●传播途径：粪—口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起●易感人群及免疫力好发于儿童与青少年感染后免疫力持久我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性6个月以内婴儿母亲抗体甲肝（三）发病机理以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。目前观点：HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。甲肝（四）临床特点1.潜伏期：2～6周2.流行季节●各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。●甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛滥的季节。3.临床特点●HAV隐性感染多于显性感染●临床病例无黄疸型多于黄疸型●甲肝预后良好甲肝（五）预后●无慢性化倾向●无演化成肝癌的危险●发生肝衰竭者少见二、乙型病毒性肝炎乙肝（一）病原学HBV属嗜肝DNA病毒土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒Dane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）●小球形颗粒：直径22nm数量最多●管形颗粒：22×40～400nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。“空心汤团”2.HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1乙肝3.HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期）●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：澳抗●HBsAg有抗原性而无传染性HBVS基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙肝●HBsAg的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等

PreS1与PreS2由前S1、S2基因表达，但均需S基因共同复制而组成不同的蛋白：单纯S基因表达（已整合的基因组）为主蛋白。

S+PreS2基因表达中分子蛋白。

S+PreS2＋PreS1基因表达大分子蛋白。乙肝（2）抗-HBs●出现时间：急性感染后期或HBsAg消失后（空白期或窗口期）●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期●抗-HBs对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。乙肝（3）HBeAgHBeAg是HBcAg的降解产物HBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg表达切割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中乙肝●HBeAg是病毒复制和传染性的标志血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右乙肝（4）抗-HBe●出现时间：随着HBeAg的消失而出现,称为

HBeAg血清学转换●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关易加重病情、易演变为肝硬化α-干扰素疗效亦较差（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月可终身阳性（6）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一乙肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。乙肝●介绍三个概念：①“两对半”②血清抗原—抗体转换率：HBeAg抗-HBe③“转阴”常用指标：血清HBeAg抗原—抗体转换率

HBVDNA阴转率乙肝4.HBV感染的常用研究模型●HBV人工培养尚未成功●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩●HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞●转基因动物：转基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型乙肝（二）流行病学1.传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2.传播途径：水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含HBV

的血液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。乙肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格垂直传播是我国HBV感染的主要模式乙肝3.易感人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁高发病区：4～8岁（2）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。乙肝（三）发病机理1.HBV进入肝细胞的过程：肝细胞PHSA受体HBVPHSA乙肝2.HBV在体内的复制过程是一个逆转录过程HBVDNAcccDNA前基因组RNA3.HBV损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性三类淋巴细胞参与NK细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）抗-LSP抗-LMP自身免疫HBVDNA细胞毒因子致敏T淋活化因子病毒抗原巴细胞移动抑制因子转移因子PHSA-RMHC或HLA介导

肝细胞内复制HBV特异抗体介导ADCC机体产生免疫损伤自身抗原LMA（膜抗）特异抗体LSP（脂蛋白抗原）乙肝（四）临床特点1.潜伏期：2～6个月急性感染

慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性携带者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

静止性肝硬化

2.临床类型：乙肝●慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可阳性。大部分肝组织有病理变化。（五）预后●婴幼儿期感染：近90%转为慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性慢性乙肝肝硬化肝癌20%10%“三部曲”HBV与HCC的关系AHBV与肝细胞核整合是致癌的启动因素。BHBV的X蛋白与前S2/S多肽作为增强子反式激活各种细胞促进因子而致癌。

C原位癌基因激活，抑癌因子

P53基因突变所致。三、丙型病毒性肝炎丙肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型（一）病原学HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCVRNA互补的cDNA。HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属2.HCV基因组结构HCVRNA全长约10kb含三个编码区C区（核心蛋白区）表达核心蛋白“C”，并核酸结合成核衣壳。此区高度保守NS区（非结构蛋白区）表达NS2—5，其NS3为螺旋酶，NS5为RNA聚合酶。E区（包膜蛋白区）表达包膜蛋白，此区易变●HCV基因型：>10个我国主要为1b型丙肝3.抗-HCV目前因HCVAg含量很低，检出率低，现有EIA法检测HCVAg，意义与HCVRNA相同。抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志，其抗HCVIgM在发病后即可检测到，一般持续1－3月，如持续阳性，易转为慢性。4.HCVRNA感染后1周可检出，但含量很低，此为HCV感染与复制的直接指标。（二）流行病学丙肝1.传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者2.传播途径：主要通过血液/体液传播：输血、血透、注射、针刺等其他：性传播、垂直传播3.易感人群：人群普遍易感。HCV感染的母亲所生婴儿感染率高丙肝（三）发病机理与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主（四）临床特点潜伏期：2～26周，平均8周特点①隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见②急性丙肝较少见③慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿，临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。丙肝（五）预后HCV感染极易转为慢性HCV感染慢性化率为40%～50%，有报道高达87.5%30%～50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝四、丁型病毒性肝炎丁肝（一）病原学HDV，又称δ因子。为单股负链RNA病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。1.HDV形态：直径：35～37nm表面包裹HBsAg核心为HDVRNA和HDAg丁肝2.HDAg和抗-HDV

HDAg是HDV感染的直接标志，抗HDV亦非保护性抗体。抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存丁肝（二）流行病学1.传染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV

携带者。2.传播途径：同HBV

我国似以密切接触传播为主。3.易感人群已受HBV感染的人群丁肝（三）发病机理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导（四）临床表现及预后HBV感染者混合或重叠感染HDV后易加重病情易慢性化易演变为肝硬化易发展为肝癌戊肝五、戊型病毒性肝炎●

戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎●HEV为单股线状正链RNA病毒●

其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类似，不转为慢性。●

抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查戊肝●临床特点①HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无家庭集聚现象；暴发流行较多见②急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深；③临床症状及肝损害程度较甲肝重；④老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。六、庚型肝炎病毒HGV

1996年发现，HGV结构类似黄病毒，其为单股正链RNA病毒。其传播方式于HBV相似。可通过PCR法检测HGVRNA，或ELSA法检测HGVAg或抗HGV，但因HGV与HCV一样，其病毒、抗体含量低，抗原的抗原性弱，检测有一定难度。

HGV是否为一肯定的肝炎致病因子目前尚有争议。大多数认为HGV可能不是肝炎致病因子而只是偶尔与其它尚未知的肝炎病毒一起感染机体的“旅行者”或“旁观者”。但也有少数学者认为HGV感染后可引起各型肝炎，但大多症状不明显，肝功改变较轻，并伴有轻度肝脏病理损伤。至今未发现HGV在肝细胞内复制的证据，但近来证明，HGV可体外感染人淋巴细胞并能在细胞内复制。

七、输血传播病毒TTV

1997年从一名输血后非甲~戊型肝炎病人血清中分离到一种新的DNA病毒、并用该病人姓名缩写TT命名为TT病毒。

TTV是一直径为30－50nm,,无包膜。单股负链DNA病毒，基因组全长3.8kb，有4个ORF。该病毒与与圆际病毒科关系密切，TTV的分离株间存在差异，可根据进化距离将TTV分为6个基因型。

TTV感染方式于HBV类似，但因粪便内可发现病毒，可能经肠道感染。对TTV是否致病亦存在不同见解，大多数研究者认为TTV不引起肝炎，对急、慢性肝病也无意义。至于是否导致慢性化，形成隐原性肝硬化或暴发性肝炎甚至致癌，尚缺乏证据。八、SEN病毒（SENV）

SEN病毒是2000年意大利学者Primi等从1名感染HIV的毒瘾者中分离出的一种新病毒。

SENV是一无包膜，线状单股DNA病毒，约3900bp，至少有3个开放读框。

SENV主要经血传播。

SENV感染与输血相关非甲－戊型肝炎在统计学上具有较强的相关性，但感染后是否发展为肝炎亦有争议，有人认为SEN病毒感染可引起急、慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，亦可与HBV、HCV、HIV等病毒重叠感染，也有研究发现，有24%输血后未发展为肝炎的患者中也有SENV急性感染，但其中有生化表现的极少，因此，即使SENV是一种肝炎的病原，它也只能引起少数感染者发病。五型肝炎病毒简要对照

HAVHBVHCVHDVHEV核酸类型RNADNARNARNARNA传播途径消化道血液/体液血液/体液血液/体液消化道慢性化否是是是否血清学抗HAV-IgMHBVM抗-HCVHDAg抗HEV-IgM

检测抗HAV-IgG抗HDV-IgM

抗HDV-IgG病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎轻度中度重度重型肝炎急性肝衰竭亚急性肝衰竭慢性重型肝炎慢加急性肝衰竭分早、中、晚期淤胆型肝炎肝炎肝硬化静止期活动期诊断格式举例：病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定一、急性病毒性肝炎（一）急性病毒性肝炎的病理特点

急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本相同，但后者相对较轻。病理特点：肝细胞坏死不严重，以细胞水肿、气球样变和嗜酸性变为特点，可有点状坏死和灶性坏死黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞（二）急性病毒性肝炎的临床表现

病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见）

HBV、HCV和HDV较少见急性病毒性肝炎多为自限性(HCV除外），自然病程2～3个月急性肝炎1.急性黄疸型肝炎（acuteicterichepatitis）特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期急黄肝各期主要表现(1)黄疸前期发热及上感样症状：热程多<1周乏力：全身疲乏、四肢无力消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现体征多不明显后期ALT开始升高（数天～21天，平均7天）急黄肝(2)黄疸期发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1个月）肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效2.急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：●整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；●临床症状、体征及肝功能损害程度较轻二、慢性病毒性肝炎定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，病程超过6个月病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据★许多病人以慢性肝炎为首发表现慢性肝炎（一）病理特点轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成A：门管区B：肝小叶慢性肝炎(轻度)慢性肝炎（二）慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：●乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；●纳差、腹胀、面色灰暗；慢性肝病面容●病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；●可有肝脾肿大；●少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；●化验：ALT反复轻～中度升高，球蛋白持续升高，严重者白蛋白减少轻度者表现可不典型慢性肝炎分度

（1）轻度：病情轻微，症状不明显或有症状、体征但生化指标仅1-2项异常。 （2）中度：症状、体征、肝功损害居于轻-重度之间。（3）重度：有明显的症状、体征。ALT反复或持续升高，A下降或A/G倒置。且实验室检查有以下之一者：A小于或等于32g/L、胆红素大于85.5ummol/L、PTA65-40%。 肝纤维化指标

HA、LN（层粘蛋白）、PLD（脯氨酸肽酶）、PⅢP、Ⅳ型前胶原三、淤胆型肝炎（一）病理特点：

炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。（二）临床表现病原体：可见于各型肝炎病毒感染●起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；●胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；●化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆红素为主；γ-GT、ALP及胆固醇明显升高。临床特点四、重型病毒性肝炎（肝衰竭）分类标准急性肝衰竭：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度<40%者。亚急性肝衰竭：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。慢加急性肝衰竭：在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。重肝重肝（一）病理特点：

1.急重型：肝细胞呈大块性（大于肝实质的2/3以上）或亚大块性一次性坏死；或大灶性坏死伴肝细胞重度水肿，或发生弥漫性水泡性脂肪变性，效果差。肝细胞成活50%以上者，效果好。

2.亚重型：新旧不等的亚大块坏死（坏死面积小于50%），小叶周边出现团块状肝细胞再生，小胆管增生，重度淤胆。

3.慢重型：在慢性肝病基础上出现大块或亚大块新鲜的肝实质坏死。图急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成V－P间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织

12图亚急性重症肝炎（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）图慢性重型肝炎（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）重肝（二）临床表现●四类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程不同。病因及诱因复杂:

重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。表现一系列肝衰竭症候群：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状;

有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长,PTA<40％;

黄疸进行性加深，每天TB上升≥17.1mol/L;

可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等;

可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小;

胆酶分离，血氨升高。急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）：

又称暴发型肝炎（fulminanthepatitis）

特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。酶胆分离：指重型肝炎患者若黄疸进行性加深，ALT反而下降，表明肝细胞大量坏死，预后极差，这种现象叫酶胆分离。亚急性肝衰竭（subacuteliverfailure,SALF）:

又称亚急性肝坏死。起病较急，发病15d～24周内出现肝衰竭症候群。脑病型:首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者。腹水型:首先出现腹水及相关症候者。晚期可有难治性并发症:脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征。白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。本型病程较长，常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure,ACLF）：是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭（chronicliverfailure,CLF）：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。亚急性、慢性重肝分期

早期：严重乏力及消化道症状、黄胆迅速加深致171umol/L以上。PTA在30-40%之间，但未出现肝性脑病和腹水。

中期：有Ⅱ度以上肝性脑病或明显腹水、出血倾向、PTA在20-30%之间。

晚期：有难治性并发症。如：肝肾综合征、消化道出血、严重出血倾向、严重感染、难以纠正的电解质紊乱、Ⅱ度以上肝性脑病或脑水肿、PTA小于20%。图瘀斑（手）图瘀点（腹部）重肝重型肝炎的常见并发症：发生机理①脑水肿②氨中毒学说③γ-氨基丁酸（GABA）假说④假性神经递质学说⑤氨基酸代谢失衡学说AAA：苯丙、酪、色BCAA：缬、亮、异亮肝性脑病出血 (Hemorrhage)

主要为多种凝血因子合成减少，血小板减少和功能障碍等有关，重肝可出现DIC。部分可出现再障肝肾综合征（HepatorenalSyndrome,HRS)

为肾循环紊乱所致，其原因不完全清楚，多数为非实质性肾损。可能与下列因素有关：

1、内毒素血症

2、有效循环血量减少

3、交感神经张力增高

4、血管活性物质紊乱肝肺综合征

慢性肝炎和肝硬化患者出现气促，呼吸困难，肺水肿，间质性肺炎，盘状肺不张，胸腔积液和低氧血症等。主要原因为：肺内毛细血管扩张，导致动－静分流，门脉受阻，门腔分流导致细菌进入肺循环释放内毒素

腹水

早期与醛固酮增多、利钠因子减少有关，后期为门脉高压、低蛋白血症所致重肝重肝的预后总病死率仍在30%～50%出现肝肾综合征或Ⅲ期以上肝性脑病者，病死率在90%以上。五.肝炎肝硬化 （Cirrhosis)

凡慢性肝炎具有门脉高压征证据者可诊断。

根据炎症活动程度分：

1.活动性肝硬化:有慢性肝炎、门静脉高压的临床表现，ALT、SB上升；

2.静止性肝硬化:无明显临床表现，ALT、SB正常，但可有门静脉高压的临床表现。

根据功能分：

1、代偿性肝硬化：A≥35g/L,Bil≤35umol/L，PTA>60%，无腹水、上消出血、肝性脑病

2、失代偿性肝硬化：A＜35g/L,Bil＞35umol/L，PTA＜60%，腹水、上消出血、肝性脑病未达到肝硬化，但有明显肝纤维化表现者为肝纤维化图肝硬化（大体照片）图肝硬化（大体照片小视野）图肝硬化（染色后低倍镜照片）图脐疝图腹壁静脉曲张六.特殊类型肝炎的特点1.小儿肝炎

1）急性肝炎以甲肝为多，黄疸持续时间短，发热多见，常伴上呼吸道症状，消化道症状明显。，腹痛较多见，肝脾肿大明显

2）慢性肝炎以乙型为主，症状相对较轻，易成为无症状携带者

3）重型肝炎前驱症状常不明显，发展迅猛，以急重型多见，多有进行性意识障碍2.老年肝炎

发病率较其它年龄组低，黄疸出现率高并较深、持续时间长。淤胆型多见，重症型死亡率高 3.妊娠期肝炎

症状明显、重症型比例高、大出血多见对胎儿有影响如：早产、死胎、畸形等，死亡率高实验室检查

LaboratoryTests一、血象急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴细胞相对慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可减少二、肝功能检查1.血清酶测定（1）丙氨酸转氨酶（ALT/GPT）●分布：肝>肾>心>肌肉●血清ALT升高程度与肝损伤程度平行●意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）●AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重ALT胞浆内；AST线粒体内（3）γ-GT和ALP(AKP)●两者均是反应胆汁淤积的指标γ-GT肝细胞膜结合

ALP肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中2.胆红素测定（1）血清胆红素●血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度●直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有一定帮助（2）尿二胆●尿胆红素：均为结合胆红素●尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻时，尿胆元可阴性3.甲胎蛋白（AFP）●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低●重型肝炎：可升高预后较好？●诊断PHC：>500ng/ml，4周以上

200～500ng/ml，8周以上4.白蛋白、球蛋白●白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能●球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助●白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标5.凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）★PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度VitK依赖性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝脏合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要检测外源性凝血系统中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性●正常值：PT12～14秒PTA＝对照×0.4病人－对照x0.6×100%PTA<20%时可自发性出血，<10%时预后恶劣淤胆三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义★（一）甲肝病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展●ELISA法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。●抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查（二）乙肝1.“两对半”的意义判定有无传染性？●HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。●抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。●HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。●抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDAN检测。●抗HBc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒复制活跃。●抗HBc-IgG（＋）：凡有过HBV感染者均可阳性，单凭此不能判断目前HBV的感染状态。2.HBVDNA（＋）——是病毒感染的直接证据（—）——提示病毒复制水平低或已清除“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

大三阳小三阳“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性肝炎早期，传染性强“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性或慢性现症感染，传染性强。“大三阳”“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有无传染性应结合HBVDNA检测结果“小三阳”“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBVDAN结果“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①注射疫苗后；②遥远的过去有过HBV感染“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①窗口期，抗-HBs即将出现；②HBV感染已过提示：

A.抗HBs阳性，浓度大于10ng/ml可排除乙肝。

B.抗HBs阳性可能过去感染而获得免疫。

C.抗HBs阳可能过去预防接种所致。

D.HBsAg阴性不排除HBV感染，可能有S基因突变株。

E.抗-HBe长期阳性而且低水平复制。HBV-DNA阳性可能与宿主细胞DNA结合,长期潜伏。

F.HBeAg向抗Hbe转变,可能为前C区突变而不一定意味病毒的减少。（三）丙肝●抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性●抗HCV-IgM：无早期诊断价值，持续阳性预示慢性化或重症化●HCVRNA是HCV感染和有传染性的直接证据（四）丁肝●HDAg和HDVRNA均是HDV感染的直接证据●抗HDV-IgM：既可用于早期诊断，也是诊断慢性

HDV感染的敏感指标。（五）戊肝●抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。●抗HEV-IgG：可用作回顾性诊断及流行病学调查。四、病理学检查常用方法：肝穿刺活检术

普通HE染色、免疫组化染色、原位杂交五、其他检查：B超、CT、MRI等诊断与鉴别诊断DiagnosisandIdenticalDiagnosis病毒性肝炎诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查

◎推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要。◎重肝的早期诊断依据：在急性或慢性肝炎的基础上，出现：①黄疸进行快速升高：数天内达171mol/L以上；②乏力及消化道症状进行性加重；③酶—胆分离；④PT进行性延长，PTA降低。鉴别诊断1.溶血性黄疸：

有溶血的病史、诱因，急性溶血有寒战高热、恶心、呕吐、头痛、腹痛及休克、尿闭等，迅速出现黄疸、贫血及肝脾大。慢性溶血表现缓和，主要以黄疸、贫血，部分可有脾大，有血红蛋白尿。尿胆原（+++）、尿胆红素（—），肝功以非结合胆红素上升为主，酶学正常。贫血，网织红升高，血清胆红素一般85.5umol/L以内2.梗阻性黄疸

除原发病表现，有皮肤瘙痒、大便颜色变浅、肝大、胆囊肿大，脂肪泻。尿胆原（—）尿胆红素（++++），直接胆红素上升为主，ALP、GGT以及胆固醇上升，有相应的影像学依据。

3.其它病毒引起的肝炎如EB、麻疹腺病毒、黄热病毒，一般有各自的临床特点及一般少有黄疸。

4.感染中毒性肝炎如伤寒、败血症、肺炎等，有相应临床表现。

5.药物性肝炎目前常见，表现类似于病毒性肝炎，甚至引起肝坏死。

特点:有服用肝损药物的病史，停药后黄胆减退，再用药后再度出现。多有发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多等过敏现象，无肝炎病毒感染的证据。常见损肝药物有：抗痨药、解热镇痛药、避孕药、镇静药、抗癌药。病毒性肝炎的治疗Treatment一、急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：足够休息、适当营养、合理药物、忌酒过劳、禁用肝损药物。1.一般治疗：休息、营养2.对症治疗：选用1～2种保肝药物即可3.抗病毒治疗：一般不需要，急性丙型肝炎除外。急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗，早期应用干扰素可减少慢性化，加用利巴韦林口服，800～1000mg/d，可增强疗效。二、慢性病毒性肝炎的治疗治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病毒治疗是关键。●治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBVDNA阴转，肝脏病理改变恢复，病情稳定。HBeAg血清转换一般治疗：合理休息、饮食、心理平衡对症治疗

非特异性护肝药：维生素、还原型谷胱甘肽、肝泰乐等降酶药：甘草甜素、联苯双酯、垂盆草、齐墩果酸等退黄药：茵栀黄、苦黄、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁等抗病毒治疗：α干扰素、核苷类似物等免疫调节治疗：胸腺肽等抗肝纤维化治疗：丹参图乙型肝炎抗病毒治疗示意图α干扰素抗病毒治疗适应证治疗慢性乙型肝炎的指征HBV复制血清ALT异常或肝脏炎症活动治疗慢性丙型肝炎的指征血清HCVRNA（+）血清ALT升高或肝活检证实为慢性肝炎血清胆红素升高＞2倍正常值上限失代偿性肝硬化自身免疫性疾病有重要脏器病变WBC、PLT明显降低明显的焦虑、抑郁等精神病倾向者对本药过敏或使用后黄疸加深者α干扰素抗病毒治疗禁忌证α干扰素抗病毒治疗剂量及疗程用法：普通干扰素每次3～5MU，推荐剂量为每次5MU，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程：HBeAg阳性者4-6月，HBeAg阴性者半年，根据病情可延长至1年。长效干扰素（PEG干扰素）每周1次，疗程1年。治疗丙型肝炎可将疗程延长至18个月，且可联用利巴韦林。完全应答（显效）：ALT复常，HBVDNA、HBeAg、HBsAg均阴转；部分应答（有效）：ALT复常，HBVDNA和HBeAg阴转，但HBsAg仍阳性；无应答（无效）：未达到上述指标者；持续应答：完全应答（显效）或部分应答（有效）者，停药后6～12个月仍为显效或有效者；复发：治疗结束时为显效和有效，停药6～12个月内出现ALT异常及HBVDNA阳转者为复发。α干扰素治疗慢乙肝的疗效评定标准完全应答：ALT复常及HCV

RNA转阴；部分应答：ALT复常但HCV

RNA未阴转，或HCV

RNA

转阴但ALT未复常；无应答：ALT仍异常，HCVRNA仍阳性；持续应答：停药后6～12个月内仍完全应答者；复发：治疗结束时为完全应答，停药6～12个月内出现ALT异常及HCVRNA阳转者。α干扰素治疗丙型肝炎的疗效评定标准干扰素抗病毒机制示意图HBV颗粒前基因mRNA逆转录酶负链DNA细胞膜IFNNKMHCI+++_+cccDNAmRNA细胞核THTc类流感综合征，通常在注射后2～4h发生；骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少；神经精神症状，如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病；失眠、轻度皮疹、脱发；出现少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时，应停药观察；诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病等。

α干扰素抗病毒治疗的不良反应核苷(酸)类似物抗病毒药核苷(酸)类似物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗，可分为二类核苷类似物:包括拉米夫定、恩替卡韦、恩曲赛他平、替比夫定、克拉夫定等；核苷酸类似物:包括阿德福韦酯、特诺福韦等。

核苷(酸)类似物抗病毒机制作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。

拉米夫定抗病毒机制示意图A．拉米夫定(lamivudine)：剂量为每日100mg。耐受性良好。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高。阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)：剂量为每日10mg。在较大剂量时有一定肾毒性。应定期监测血清肌酐和血磷。其耐药发生率较低。恩替卡韦(entecavir)：每日口服0.5mg；对发生YMDD变异者剂量每日1mg

。对初治患者治疗1年时耐药发生率为0。替比夫定(telbivudine)

：剂量为600