高尿酸血症的治疗

强效降酸，安全出击

当前第1页\共有45页\编于星期五\14点主要内容高尿酸血症概况123高尿酸血症的诊治高尿酸血症与肾损害当前第2页\共有45页\编于星期五\14点CKD的危险因素全国流行病学调查发现—高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):815-822.OR当前第3页\共有45页\编于星期五\14点当前第4页\共有45页\编于星期五\14点上海社区人群CKD的危险因素回归系数估计值ORP高尿酸血症1.1263.084<0.001肾结石1.0722.9220.018贫血1.0102.745<0.001文盲0.7412.097<0.001糖尿病0.6781.9700.001绝经妇女0.5771.7800.011腰围异常0.4891.6310.045高血压0.3811.4630.037年龄0.0601.062<0.001NDT（2009）24：2117-2123首次上海市横断面，多阶段整群随机抽样调查(2596例)2006年上海城市社区人群CKD患病率11.8%当前第5页\共有45页\编于星期五\14点高尿酸血症(HUA)的潜在风险痛风、肾功能损害只是HUA危害的冰山一角痛风肾功能损害脑卒中心肌梗塞冠心病高血压动脉粥样硬化心肌病糖尿病当前第6页\共有45页\编于星期五\14点

高尿酸血症概况123主要内容高尿酸血症的诊治高尿酸血症与肾损害当前第7页\共有45页\编于星期五\14点Nephrology(Carlton).2010V15N2:253-8.高尿酸血症与肾损害慢性肾病%当前第8页\共有45页\编于星期五\14点高尿酸血症与肾损害当前第9页\共有45页\编于星期五\14点当前第10页\共有45页\编于星期五\14点Obermayr等观察了21457例HUA患者结论：血尿酸>7.0mg/dl发生CKD风险，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。血尿酸水平上升2mg/dl，肾功能下降的风险为1.69倍，仅次于蛋白尿和高血压的影响Obermayr

RP.JAmSocNephrol2008;19:2407–2413.当前第11页\共有45页\编于星期五\14点MAPK信号转导通路血管平滑肌细胞的增殖、肥大和管壁炎性细胞浸润高尿酸引起肾脏损伤的作用机制胰岛素抵抗代谢综合征增加肾小球旁细胞肾素的表达炎症细胞浸润血浆肾素血管紧张素II管壁增厚，管腔狭窄COX-2表达和前列腺素生成系统性高血压肾小球内高压肾内高灌注◆间质纤维化◆肾小球硬化◆肾小管萎缩◆肾内动脉硬化肾小球低灌注球后循环缺血肾脏损伤KangDH.JAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.Mazzal.Hypertension,2001,38:1101-1106.尿酸盐结晶沉积肾小管间质尿酸◆氧化应激◆局部RAS激活◆肾脏血管收缩◆肾小球内高压◆组织缺血缺氧当前第12页\共有45页\编于星期五\14点降尿酸延缓肾病进展AmJKidneyDis.2006;47:51-5954例肾功能不全的HUA患者，12月后常规治疗组有更多的肾功能恶化者（46.1%vs16%)

尿酸治疗能延缓肾病进展当前第13页\共有45页\编于星期五\14点

高尿酸血症概况123主要内容高尿酸血症的诊治高尿酸血症与肾损害当前第14页\共有45页\编于星期五\14点高尿酸血症的治疗改善生活方式，限制高嘌呤饮食1积极治疗与血尿酸升高相关的危险因素2避免应用使血尿酸升高的药物3应用降低血尿酸的药物4非药物治疗和药物治疗当前第15页\共有45页\编于星期五\14点改善生活方式低嘌呤饮食多饮水适当运动保持体重戒烟酒、保暖避免感染规律作息舒畅心情碱化尿液治疗核心当前第16页\共有45页\编于星期五\14点控制危险因素积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素尽量避免应用使血尿酸升高的药物高脂血症、高血压、高血糖、肥胖利尿剂（尤其噻嗪类）、小剂量阿司匹林、糖皮质激素、胰岛素、环孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺等当前第17页\共有45页\编于星期五\14点药物治疗降尿酸药物

其他：氯沙坦、氨氯地平、非诺贝特等非甾体抗炎药秋水仙碱肾上腺糖皮质激素痛风急性期当前第18页\共有45页\编于星期五\14点降血尿酸药物的分类苯溴马隆别嘌醇作用机制减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸排泄抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成排泄途径肝脏主要通过肾脏安全性肝、肾毒性剥脱性皮炎风险指南推荐ACR不推荐ACR一线禁忌症肾/尿路结石、急/慢性尿酸盐肾病、eGFR<20ml/min别嘌醇过敏、重度肝肾功能不全当前第19页\共有45页\编于星期五\14点降尿酸药物作用机制比较苯溴马隆当前第20页\共有45页\编于星期五\14点2012ACR痛风治疗指南当前第21页\共有45页\编于星期五\14点剥脱性皮炎

尿酸合成抑制剂——别嘌醇当前第22页\共有45页\编于星期五\14点

中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率临床应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族1200名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801

基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%当前第23页\共有45页\编于星期五\14点非布司他（Febuxostat）非嘌呤类抑制尿酸生成药物口服后1h吸收率达到85%，半衰期8h经过肝脏、肾脏双通道代谢，49%经肾脏排泄，45%经肝脏代谢，轻中度CKD以及轻中度肝功能不全不需减量可用于对别嘌醇过敏、有肾结石、eGFR<30ml/min的CKD患者尿酸合成抑制剂——非布司他当前第24页\共有45页\编于星期五\14点非布司他作用机制非布司他(-)(-)(-)(-)次黄嘌呤黄嘌呤尿酸非布司他XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)嘌呤合成过程嘧啶合成过程别嘌醇(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶PNP:嘌呤核苷磷酸化酶当前第25页\共有45页\编于星期五\14点降尿酸治疗对肾功能的影响临床风湿病杂志，2014，10，CLINRHEUMATOL[IF:1.696]当前第26页\共有45页\编于星期五\14点研究目的降尿酸治疗能否改善肾脏尿酸排泌功能以及改善肾功能？当前第27页\共有45页\编于星期五\14点标本采集和肾脏排泌功能计算清晨空腹血+24小时尿液标本基线肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI尿酸清除率（Cua）

=Uv×Uua/Sua肾小球尿酸滤过负荷（FLua）=Ccr×Sua尿酸排泄分数（Feua）=(Uua×Scr)/(Sua×Ucr)×100每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率（EuaGF

）=Uua×Scr/Ucr计算公式抑制尿酸生成促排别嘌呤醇300mg/d非布司他40mg/d或80mg/d苯溴马隆50mg/d规律治疗>2个月开放试验当前第28页\共有45页\编于星期五\14点对照组n=51痛风组n=104年龄(years)47.08±15.1449.81±13.11Sua(mg/dl)4.64±1.179.36±1.51*Scr(mg/dl)0.84±0.180.99±0.13*Uua(mg/dl)39.96±19.8935.41±16.6524hUua(mg/day/1.73m2)408.36±157.37385.14±137.4024hUcr(mg/dl)71.32±28.3180.82±36.35Ccr(ml/min/1.73m2)103.78±19.0389.55±14.86*FLua(mg/min/1.73m2)4.78±1.418.42±2.30*Cua(ml/min/1.73m2)6.72±3.582.93±1.12*FEua(%)11.15±6.425.01±2.35*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.27±0.110.28±0.14Uua/Ucr0.58±0.250.46±0.20*研究结果一基线痛风患者肾小球尿酸滤过负荷显著增加，尿酸清除率和排泄分数明显低下当前第29页\共有45页\编于星期五\14点XOIs(n=62)苯溴马隆(n=26)治疗前治疗后治疗前治疗后Sua(mg/dl)9.76±1.575.76±1.93*8.03±0.775.74±1.91*Scr(mg/dl)1.00±0.130.96±0.14*0.96±0.120.96±0.1324hUua(mg/day/1.73m2)395.30±145.08238.37±166.18*368.57±134.76437.22±164.65Ccr(ml/min/1.73m2)89.11±14.1692.33±14.87*89.81±16.6391.00±16.72FLua(mg/min/1.73m2)8.76±2.395.37±2.30*7.20±1.935.22±1.77*Cua(ml/min/1.73m2)2.87±1.063.09±2.34*3.31±1.395.77±2.46*FEua(%)5.12±2.684.54±2.775.23±1.968.93±4.16*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.28±0.160.14±0.08*0.32±0.140.39±0.19Uua/Ucr0.49±0.230.26±0.14*0.43±0.140.49±0.18研究结果二

肾小球尿酸负荷均下降；苯溴马隆组清除率和排泄分数显著增加；XOI组肾小球功能改善明显*P<0.05EuaGF：

每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率当前第30页\共有45页\编于星期五\14点CONFIRMS研究（Ⅲ期）研究目的：比较非布司他与别嘌醇的疗效及安全性，尤其是轻、中度肾损害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者研究方法：纳入血尿酸≥8mg/dl(480μmol/L)的2269例痛风患者，随访6个月随机分为三组：-非布司他40mg组-非布司他80mg组-别嘌醇组：300mg（轻、中度肾损害病人减量为200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63比较三组在试验结束时血尿酸<6mg/dl(360μmol/L)的患者比例当前第31页\共有45页\编于星期五\14点CONFIRMS研究结果（所有患者）32Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P>0.05P<0.01对于所有患者，非布司他80mg组降尿酸的达标率显著优于40mg组和别嘌醇组当前第32页\共有45页\编于星期五\14点CONFIRMS研究结果（CKD患者)33Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P<0.01对于轻中度CKD患者，非布司他40mg组和80mg组降尿酸的达标率均显著优于别嘌醇组，而三组不良反应无统计学差异当前第33页\共有45页\编于星期五\14点研究目的：

评价痛风患者长期服用非布司他降尿酸治疗对于肾功能的影响评价指标：

入组患者服用非布司他后，血尿酸和肾功能较基线的变化研究方法：

纳入116例患者，平均SUA9.7mg/dl，eGFR

65.8ml/min随访5年

非布司他80mg/d，在第4-24w可调整为40~120mg/d，使SUA维持在

3~6mg/dlFOCUS研究当前第34页\共有45页\编于星期五\14点FOCUS研究受试者血尿酸的变化49.7%（mg/dl）当前第35页\共有45页\编于星期五\14点FOCUS研究受试者肾功能的变化当前第36页\共有45页\编于星期五\14点受试者△eGFR和△sUA的相关性当前第37页\共有45页\编于星期五\14点受试者△eGFR和△sUA的相关性生理性3<△sUA≤44<△sUA≤5△sUA>65<△sUA≤6△sUA≤3当前第38页\共有45页\编于星期五\14点尿酸酶（uricase）

机理：生物合成的尿酸氧化酶将尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素等排出体外重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase）聚乙二醇化尿酸特异性酶（Pegloticase）：培戈洛酶适用于重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者促进尿酸分解药当前第39页\共有45页\编于星期五\14点降尿酸靶目标控制目标血尿酸<360μmol/L(6mg/dl)有痛风石者血尿酸<300μmol/L(5mg/dl)2006年欧洲风湿病联盟EULAR2012年美国风湿病学会ACR当前第40页\共有45页\编于星期五\14点降尿酸药应用疗程2006年欧洲风湿病联盟EULAR和2012年美国风湿病学会ACR