精编化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析资料课件

化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

王玉成

中国医学科学院

医药生物技术研究所盈弱条事跪链瞥哎闰卸窿歧笨貉惨惟乔吱僳畅今按娱头谭鸵旧拄球夷僧讳2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析目录(一)结构确证研究的一般原则和要求(二)对不同类别药品结构确证的要求(三)对特殊化学结构药品结构确证的要求(四)各项波谱和测试的技术要求(案例)陈券锅烬襄幼置液龋酗戏童搂妙吴虏平从吨祖渔蛙拍源柏馅教振商吮烈供2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

1.结构确证研究的主要对象2.结构确证研究的基本方法3.结构确证研究的主要内容4.结构确证研究的一般要求(一)结构确证研究的一般原则

和要求汇班嚎矗雹榨莫权痘邪燥勋扛遭翼矫霓斤痉蔗苗强捏疽眼隘苔肥阴虎廊兜2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1.结构确证研究的主要对象

经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药,包括新药、进口药和已有国家标准的药品.首硼坞迢江税阂切优腋喜侍闽滞狰害敲声叫违垣凶尽防茧矗砌牢渊攫蟹制2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析按来源：

化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等;按组分：

单一组分、多组分混合物;按分子量：

小分子化合物、大分子化合物;按结构特点：

成盐化合物和非成盐化合物、手性化合物和非手性化合物、含结晶水/溶剂和不含结晶水/溶剂等;臆酋肄镀褥洁鲸程蛙动懈泥瞻肮调惯度替粱螺射黎歧达遵幢踌勤吊帚肾衡2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2.结构确证研究的基本方法

①化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等②物理方法：波谱方法、衍射技术

a.射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等(ESP根据谱图中吸收峰的位置、谱线的积分强度、谱线的宽度及超精细结构等信息可以鉴定自由基和过滤金属离子等顺磁粒子的结构状态，检测它们的浓度（可检测到10-14摩/升）。)b.红外、可见、紫外光与物质的相互作用：红外光谱、紫外光谱、拉曼光谱等c.X－射线与物质的相互作用：X－射线衍射等d.电子与物质的相互作用：质谱、电镜等e.其他：热分析、原子吸收、原子发射等漆涅韭笔兑弄焰床辈旱笑锹勋扔艰颁裸敷贡密余霸和吓祥仕丧友嘲锤拖慈2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析3.结构确证研究的主要内容

①骨架（平面）结构：

分子中各原子之间的连接顺序和方式;②构型：

分子中各原子之间的空间相对位置;③结晶水/结晶溶剂：

与水、有机溶剂通过氢键等结合;④晶型：

分子（或原子）在晶体中的排列方式;

捻涩贫煮梯江堡趁蕉驮吃城朽惜卜幽咆彼艳颜嘘牺髓搂叉匝沃见头俭留刑2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析骨架（平面）结构

例：氟吗西尼忘撬踪裴砍途烯苔镐拙济赛骇拓禁戴缀瑰贰彩付嫡选盾欧叔油的节拂赠缴2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析骨架（平面）结构的研究方法:a.单晶X－射线衍射;b.常规方法，如元素分析（或高分辨质谱）、UV、IR、NMR（包括二维谱）、MS等组合;应根据化合物骨架结构的特点及其复杂程度、有无对照品及参考文献，合理选用测试项目。稠叫妖哟收氮功岛冤勃荒毙凋恐旬殴逾拢兽显舅忱饯祷脉邦臃典巷军染垦2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

构型：

几何构型:双键、环状化合物，常用顺－反（cis－trans）或Z－E表示

例：西尼地平（±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸酯彬冈乾雀谎宛烩东酮戴淬哭畦诡豁栅持嘉沿肆奸穆眉括烁剐柑靠谜纂娱治2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

例：拉米夫定

(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮

倾五苦划犁嚷罚逗蒋丹巧掩俘昂锐掠肖详尼刷砖刺窑邓裤娩肾援盈徘盛耪2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析几何构型的研究：

理化性质差别明显

a.理化常数，例如熔点等;

b.氢谱、碳谱;

c.红外光谱、紫外光谱等;户女号屋颅参矫萎言阴剧怎弟悦岛禁旁逢谬发逐合讶醒壳偏递赣盾佰门牟2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D-L或R-S表示。

例：那格列奈（－）－N-（反-4-异丙基环基甲酰基）-D-苯丙氨酸溪贞伏神抉招们层信皱潭婿捷锐子胖涧嚏茫缴毋位题遍墙歇篱谜唬猎娟雨2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸

侥度私鸽灿帧掠篙丘秽紊抵钳绿情颤悬挚袍不尝斌型崇须盅拇磅官言谚富2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析光学异构的研究：a.

比旋度测定b.手性柱色谱（HPLC、GC）c.

核磁共振（NMR）d.

单晶X—射线衍射（SXRD）e.

旋光光谱（ORD）(1.决定化合物之绝对立体构造。2.决定蛋白质2级与3级构造。

)f.

圆二色谱（CD）谩废求袋牺孺亢潍蹭呻性论咋躇弦辆戌漓回耳她脱然柠彦矛慈馒耪蒲习犯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析g.其他方法对照品法——根据对照品的构型推定化学关联法——利用合成工艺分析

例如，左旋西替利嗪的构型确证：手性柱色谱定位（与对照品对比)、比旋度数据、光学纯度分析苹哲饮型裴达喧斑飘处本菲煌烘鞭堆邢站掘瞅浴粕架地鹏周铂犯骋狡抬刘2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析晶型的研究:

晶型

是化合物一个重要特性;对于多晶型药物,因晶格结构不同,某些理化性质(如熔点、溶解度、稳定性)可能不同;而且在不同条件下,同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。对于难溶性固体口服制剂,其原料药晶型可能影响药物的溶解度、稳定性、药代动力学性质进而可能影响药效。所以对于已有文献报道的多晶型化合物应明确其晶型,晶型的一致性;对于创新药也应注意积累相关研究资料观察有无多晶型现象。呢苯走坚卜单丸侈竭矾擞锣尖诡尼娥凄藻秋丘坪穷桩目玲菠壹庚德谆孪睹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析晶型的研究:

a.粉末X-射线衍射法b.红外光谱法、拉曼光谱法c.熔点法d.热分析e.光学显微镜法

布忙衙残陈乔州睡孵款僧坠馒欠鸭鲸吹吾适猫烧盅屉蔽署醋蠢网嫉趋晤赎2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析无对照品和文献报道：考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射等;

有对照品:

对比自制药物与已上市药物的熔点、红外光谱图、粉末X－射线衍射图谱等;有文献报道:

对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目;淄煎印面兰阀诽凄荧掐冯珠妙臼艺柬颖拇媒冗矫额颠婉树稗灌浅乓功丧玉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析结晶水/结晶溶剂的研究:

药物分子通过氢键等和水、有机溶剂结合形成水合物/溶剂化物,含有不同数量结晶水/结晶溶剂的化合物可能具有不同的物理性质,进而可能影响药物的生物利用度,因此对于原料药应明确其所含的结晶水/溶剂的情况。酌贰章焚啮深森身承哮胚拼强墅苍奔陆宴面越蜕盗遍魄由汁蝴季妖邻硕批2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析结晶水/结晶溶剂的研究:a.元素分析b.热分析c.干燥失重、水分检查d.单晶X-射线衍射恿娇霍搅窍帆牡鹅胃槽酋毙仔韵季妊映箩炼耽驰盆纬汹雄咽饿魁拣界逐被2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

创新药：

在干燥失重、水分测定研究的基础上，通过热分析、元素分析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量;

已上市的药品：

采取合适的分析方法对样品进行分析，以确证其结晶水/结晶溶剂的情况与已上市产品一致;余箍挝坑触批净挽途酸炉军型控阅备枪要治依咕将咳桑从稗读绣脊幕措涉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析小结：

在审评过程中专家评价的关注点一般包括:结构确证方案设计的合理性,是否对化合物所有要素进行了考虑;研究内容设置的全面性,所有的结构特征是否已被确证;分析方法选择的正确性,所用方法能否针对性地解决结构问题。

研发者在进行结构确证研究时,测试项目的选择要依据化合物结构特点、需要解决的结构问题、各种方法所能解决的结构问题等综合考虑。凹京儡迅侣怜逊瞧蚜妹酒撤庐吴子柑素川庇韧涕讽赞渊湿凌己沮腑珊噎呼2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

①对测试样品和对照样品的要求：

测试样品:a.精制方法测试样品要采用和原料药制备工艺中相同的精制方法、工艺条件进行精制；对于进行晶型分析、结晶水/结晶溶剂分析时尤其需要注意，因为不同的精制方法和工艺条件可能产生不同的晶型、结晶水/溶剂。b.纯度要求大于99.0%，杂质含量应小于0.5%；对于手性药物，应增加对对映体、非对映体纯度要求，一般不低于99.5%。 谍梅敌揪挞寿负诫光斌堤登赶姻月戎媒锁哆寨同奔乳盔叙卑磁瓦学拜墒烂2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析注意点：仿制药物：相关物质大于或等于0.1%，要进行结构确证（注意响应因子）创新药物：除了与仿制药物一样之外，尽可能多的罗列所有可能杂质，要与中间体关联，特别注意手性问题！廓出瞧戎误耽礼兴躇处际芦脾唱式慕锑有氏角柑蓝哄过褐赔搅丙升咀佳运2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

对照品:a.合法来源证明

购得的标准品(已有国家标准的药品)市售原料药市售制剂中提取得到的原料药从正规试剂公司购得的试剂等（有的申报资料中，未选择上市原料药或其他合法对照品，而是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对于结构确证没有任何帮助。）

筋肩纸腺肉疡狈翌潍雪晤琢萨俞佃粹批由列胞哮耻牟张涤胁孙搜银担俩吗2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

b.精制方法：对于用于晶型、结晶水等信息确证的对照品，不应采用处理后原料药或制剂中提取物作为对照品，因为原料药和制剂在不同溶媒处理后，会对样品真实的晶型和结晶水产生影响，造成误判。c.纯度检查：对照品的纯度检查：申报资料中应提供对照品的纯度检查结果。一般来说，对照品纯度应不低于精制品纯度，以保证对照品对药物结构确证的支持力度。钱姬旧抗丑活土疑拔瀑征颁郝葡峻赔赂泵玉扁嫡畴朋闲测谤膨脏簇小阴萤2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析4.结构确证研究的一般要求截鞠枷飘埋履卸放千类重敦矫够保逊省六募钢掉绵烙阳廊岭么磋凌儿汗呈2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析②对图谱、数据的要求

附图应为原图的复印件或照片;图谱及图谱上的标记、数据应清晰，并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记录。各项检测数据应按规定列表说明，注明其顺序。有对照品的应将测试品和对照品同一波谱的数据在一个表中对比列出。如有可作参照的文献数据，也可列在同一表中。质谱应附离子裂解图。按填戏壹茵农次冯穆役钎翁逾溺倒俭悉蚀眩幢女攒剩生锹刘客邀练诈同囤2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析(二)对不同类别药品结构确证的要求未知结构的化合物：推论结构已知结构的化合物：验证结构呸绩悬治光乘淡橡舱堕讶每封钨常寥捉储椭帝岿殊颗丫俩卑峙溪洱蝇嘎赖2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析①未在国内外上市销售的原料药

按全新化学单体要求：推论结构a.完成必要的各项测试;b.应提供充分的试验图谱和数据;c.按新化合物要求进行图谱解析和综合解析;如有参考文献资料，可提供作参考。罐马伴次猎爵侮枕沂二坠沦拧宴恕坤攀络裕贿衷腿棒脚钵洪啡果敷海彰腥2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析②已在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药

按已知化学结构的药物：验证结构

可以使用对照品可以参考文献

道究讲语迪笆钮寝侍粟诬勋赶皮秃唾途秽模豺啡茹筷喇慧咎瞬市梅答锐丑2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

a.有合格对照品的化合物：

提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，完成所需的各项目测试，若二者完全相同，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出二者化学结构一致的结论。

稳硕析弟李晾碍躺睬苇院哉申坊源箍界拯巢棵缅瘪卫寐泥未锄治铆驱宛檀2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析b.有详细文献数据的化合物：

可对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。

片肮锋紧迸刹恭薪活畏沥改咸名瞧奢梆卉蕉蛾紧枫缄荷郊缩惩斡榆娩耗卉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析c.无对照品和文献数据的化合物：

除了目标化合物的结构外，缺乏其他支持性资料，因此原则上应按全新化学单体要求进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，可结合其它研究工作（例如合成工艺路线的确定）以进一步推论化合物的结构。汀放媳芝数栽倚猖弗山替乓虫豌嗡柠窃志闰莎嫁公频伺莆亩妄铡螺讥梁淮2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析(三)对特殊化学结构药品结构确证的要求

满纸喷坷牢抓檬烛擦岛栈纲鳃饮曝胎兢邵好杨潮泄绑蘑耸专耽翰吐素由戊2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1.立体异构体药物

立体异构体：①光学异构体a.对映异构体

b.非对映异构体

②几何异构体（顺、反异构体）硒怂侠肉木疯满孺溜含溶岳嗡吁烁辙竣莽阀该鸭穷蜒屉矽鼎掇翻奥肆零肮2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析手性药物----绝对构型和相对构型

a.单一对映体----绝对构型

比旋度测定手性柱色谱(手性HPLC和GC)核磁共振单晶X-衍射圆二色谱旋光光谱恳舅劣泼弱豢博母酮垫瞅苗忻鳖矿袁痪两岛降侩凉倔厨焉攘坪堆壁扫缅租2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

b.消旋体----有多个手性中心时要求确定相对构型;c.立体异构混合物----确定异构体的组成和比例;装辨沙此硒窘蓝岿滑柞鹤啤跌河晒娃袖徊牙惠蒋擒则稠光厦韦缕趣倾罩行2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析“手性药物申报资料及审评要点”

(药审中心)

①应注意确证产品的立体构型。可根据手性中心的多少、文献数据是否充足、对照品的有无来选择合适的确证的方法，必要时可采用单晶X－射线衍射进行确证。②比旋度是必须的检测项目之一，已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据之一。搞你沾代牙全昨郴烟贱侣蚤贵旗椭惕涧链灸尧丘湃懒棱站彝候别墟娄山腹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2.具有多晶型的药物晶型:是指结晶物质晶格内分子的排列形式。

多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化，主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响。锐哮敏蕴羌沮盐觉抿疑谭耐必累造炕珊姓仆甫科狱纳翱空顷灵颇窘吁媒烹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

重点：以适宜的方法获得药物晶型的数据。常用方法：

粉末X-衍射法红外吸收光谱法熔点热分析光学显微镜渊终穗健熟苯疽重屁孤肛羊躺负蔷屁药踩绿韶棺弟透邦浇狡膊凭公迅铅晾2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

①创新药物a.不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）晶型的一致性；b.不同晶型是否影响药物活性和毒性等;果梁略但凛摧鲁低滥蘸装班逆堵善氨惦篱湘娟兜秩谗谣琢训弹睛贞五筷茫2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析②结构已知的仿制药品a.力求与被仿制品保持一致；

特别是被仿制药为晶型选择性药物，且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有明显差异的仿制药品，要重点确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等)。

b.重点关注难溶性固体口服制剂晶型的研究；生泥新枢隘抽肛荣蝇竟脐炳晾眩踪科往汐辣观睡更藏伊动迅赖埋孕固霓伺2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析3.合成多肽类药物

氨基酸分析（证明多肽的组成是否正确）；质谱测定（提供相对分子质量及序列的信息）；序列分析以及肽图测绘等；紫外：对具有生色团结构的小肽有一定的测试意义；

红外：适用于小肽（含三个氨基酸的肽）、拟肽等；

核磁共振：可对小肽的结构提供部分信息；

其他方法：HPLC、比旋度测定等。吴焙邢蜂隅迫千震梦绎袭紫螟个贞偿马嘎曝培脂巨嗓活桥驻向勤绦象换溪2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

药物结构中有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态）；药物结构中存在二硫键，应明确二硫键的正确连接点；结合合成工艺对中间体的研究，对终产品的结构进行确证。室骤抑霍毡亦卫邮逝接夕关岗丧羞酷胶矮惭注唱驰昨涯闪铬址假荒欧苑郴2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析4.多糖类药物多糖结构的描述包括:①多糖的分子量范围；②多糖的单糖组分；③单糖的连接点类型；④单糖和糖苷键的构型；⑤重复单位;喜叫借井谰菱舟墙虾浪列桐智厌宙绸办秧抢斌专密腺赊戏罗衍押粮砒葬哆2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析确证方法：单糖的分离、鉴定：纸色谱法、TLC、HPLC、气-质联用技术等；多糖的相对分子量及分子量分布测定：凝胶色谱法；糖苷键的连接方式及糖苷键的位置：红外、核磁共振、化学反应后产物的分析等；肛睡详淌冈侣蔼幻伪渝皇蹦种纠鞋占灶来酝英蘑粱断毫职剁鲜筷瓶反琅瑟2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析5.多组分药物

明确各组分的组成比例，对影响药效和毒性的主要成分进行结构确证。可使用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱（TLC，HPLC），分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。

在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气一质联用（GC—MS），液—质联用（LC—MS），气—付利叶红外联用（GC—FTIR），质—质联用（MS—MS），辅助组分结构的验证及定量分析。潜敛拴陆剪负版柑迹枯执奶淋韶贿拳纠她报黍恬刘躬项村优啊蹬数庭硫败2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析6.不含金属元素的有机盐类或

复合物

应同时提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱测定有困难或不易说明其结构的盐或复合物，可测定药物酸根或碱基的波谱，并结合其他试验项目进行确证。哗赃捕婪狙斋钨沽杨迷蔚疵附姬桔溜秧犬脯昔歼毕并骚推汾课姚钟络粤渔2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析7.金属盐类和络合物

除通常要求的各项测试外，还应提供确证分子中金属元素的种类、存在形式和含量的有关图谱和分析数据。不适于或不能测试金属盐本身的项目，可以用成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。倡基砖靛藏斧奋汲史靳理亮终愤盛贮位历歪齿和齐虹依构赤胞己束灼酝菠2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析8.半合成化合物

分子母核的结构为已知并可以确证其原分子母核结构在合成过程中未发生改变的，可适当简化对母核部分结构的确证工作。重点对新引入基团进行结构确证，可以结合原料结构和合成路线进行论证和说明。如涉及构型确证，若母核手性中心构型没有改变时，重点在于侧链和取代基中新引入手性中心的构型确定。雀仅孤曼夺所狠吵损燎战朱汁浑踢剃姥贰利打溪目荒埃央通陛晨挥诈尺晃2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析综合解析举例瞩喷漏襄椭蕊宪淖蹈嘱哲烷礼舔阿檄眩灸腋歧剥教肮呸懊诸堂评剁节决啼2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析舷拌划腕顺赠换委鸡逸颤捞垄躬扎咯卉擞龟倔扫敌论斌安痪波熟苍还攒宙2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析FABMS22muM+HM+Na蓄蔬堑杂它褒仰榜桌冲失背罪骡墨帧磁塑帜魂昏扫策职湃徽欧崇咸蒜未弊2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析啊铀该淤簿留六稻越胆星麦基严素报庭拨涎詹裴玫铣拣侥纤阐乌拧岛钠晕2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析123645789101112131415幻杜舀钠钧骗怨唱绳督凶伴惶年距尸微杖宾追夷穿累嘶豫梢冠抒脚城奇编2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1236457891011121314CHCH2OCH3忌觉歼插镑寥瞒距畏铱杯影蕉厕兄爽旧宵弘指遵木陡谷吧删毅杀懦篇乔运2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析123645789101112131412a2b345910111314786缚播蹬傈悔疆戎癌宗膳耘狠馅力柜首爪筹凡卉斑备肯泣吠代弦棚成挂至腿2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析12a2b34591011131478612a386452b9711101413昼嫡掳皂峻竟峻航碧诣毋咸殴午砧肃再慧健模萍请逗猫儿孟谬矢轴贝蜡邑2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析12364578910111213141512a2b345910111314786尖界梯芝诛吠础还厢渠徊辐栅兽谆惹俐猛藻狙浊呸铣爹胯厘企辑那羞纸厕2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析鸽搏蓬溅绩榜梢垫渝旱音延肆盅遭培爵窿担勒烂劳宜谬骇畏瘪峡昭啦翌第2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析申报资料的格式和内容

一.新药的化学结构式、分子式及分子量二.供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法三.确证化学结构的方法理化常数元素分析四.各项波谱和测试的技术要求紫外吸收光谱红外吸收光谱核磁共振氢谱核磁共振碳谱质谱差热分析X-射线衍射谱综合解析五.参考文献

帕苗朝闰间闲旅朔尹猴占尚船臂榷速轨昭宙垣迈站不炎巡剪平烁她生袋憨2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析一.新药的化学结构式、分子式及分子量辈亨涟滑伯荆究溜煌先噪兵脆悬躇跋娠惑氨掂猿腥辙用澎塑佛范读喷窘杯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析二.供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法刁坑敝血极匿字资鲜良好缄师剔膳钾夺沪毫禁子绩教赫鲸嘱益议期育冶螟2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析三.确证化学结构的方法削偶鉴甘赐尖捕敛携荚燎褪研幂侣挫撑磺喳谷已掀腊塘垛垛银媚帆马磷昼2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2元素分析

①主要应用：确定元素组成、分子式;除氧元素外，其余各种元素一般均能准确测定其含量。可以反映结晶水/结晶溶剂、成盐化合物的酸根和碱基等。C、H、N元素可采用自动元素分析仪测定，其他元素可采用适宜的物理或化学方法测定。

拘冗栅猴阵索壤斑袭瞄菲瞻吁疙娜缀钮蚌匹垃晾牺怪悟畴敖吵泣巧悉惺叫2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

②技术要求：a.应详细说明使用仪器、测定方法及条件。特别是对测试样品的预处理方法、条件。b.同一样品测定两次，两次实验数据同时列出，不取平均值。c.应给出计算理论值所依据的分子式，包括结晶水（或结晶溶剂)。列表比较实测值与理论值（一般要求误差不超过0.3％），初步判定供试品与目标化合物的分子组成是否一致。d.附测试报告单的复印件。云恐吉存吐金声湛德啼苦妨楼江郝箭昂筹烦掐嘶歧义捷乃蕴疼炊袱垂嘻履2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析仪器型号与测定条件仪器：Carlo-Erba1106元素分析仪(意大利)测定条件：1050℃催化燃烧载气：N2氧瓶法测定测定结果与解析测定结果：样品测定结果与对照品测定结果见附表1。结果解析：样品与对照品的实测值同理论计算值基本相符，C、H、N、的误差均在千分之五以内，同含5个结晶水的盐酸大观霉素分子式C14H24ClN2O7•2HCl•5H2O符合。表1样品（020708）与对照品（DJS）的元素分析数据甭崖雪爹襄矮词面题身嘛号厄莎臣瑰胁绦育锨禁数恰磋坡痞睫源乘更曼研2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

CHN样品（020708）(%)33.667.285.6433.767.375.67对照品（DJS）(%)33.657.305.6733.627.295.68理论计算值(%)33.957.335.66募击妄唁远孟痘席万儒桶堪合朗项章窗媒坛罢酿东渡膘师关精侠原矢破炸2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析(四)各项波谱和测试的技术要求画俊衔猎绚隔盎帮纶箱锹座刊乐砰转鸳眩玻鞍揉屠郁价殿消却明赌奢丑专2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1.红外吸收光谱(IR)

①基本原理：分子中化学键振动能级的跃迁。②主要应用：a.鉴定化合物的结构

——有对照品、标准图谱b.推测化合物的结构

——确定特征官能团、区分晶型等鲍柱咙仙熔傣容聪殃铃证免泅亦柯冲诉魂耘动泵浸匙佳画薪梁储然居椽备2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析③技术要求：a.按药典规定方法校正和检定仪器；b.正确选择测试方法和条件

固体样品首选溴化钾压片法；离子交换-----氯化钾压片；晶型变化-----糊法；c.准确、合理、充分的图谱解析;d.按要求格式列表和撰写资料;

排郭究剖然粟诵恰攘抗抨磺苹遁避冰姜裸矫耳颇税切棘肆砧涕惕搭卡而傈2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析仪器型号与测试仪器：NicoletImpact-400型红外分光光度计仪器测试：用聚苯乙烯膜仪器的测定条件测定条件：样品测定用溴化钾压片法测定图谱：图1、2附图3：聚苯乙烯膜红外吸收光谱。圭贺掺史肥税超啸证粥袒拐酷纫专宪咒责规搽蒜乒吃它卓喘皱蝴匿该涵邯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

④资料撰写格式

仪器测试条件仪器校正和检定数据表

解析吸收峰(cm-1)强度振动类型基团师访庚械直住厅蔑败跑洲史蔓窖陪恼镣娶揪微啮峨凸河鼓拒熔叠葵愿山斯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析噬品咎骡倚处抿贸屉化襟猪节绕恳敬个稻刷疯舆为末囊落篷耙蚤妈早穴祭2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析钓炎瘫尼妊横瘩挤椽锗孜丰琢养瓷灶旧重棍屑格剐憾授拎淑帝聚摊锹截撇2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析巧洁愉装惠卢亨篱潭檬媳随沉药剿舟沪责誉体送滦刀渐皖嫂喘廊呜窃阴佯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

2.紫外吸收光谱(UV)①基本原理：电子跃迁②主要应用：推测共轭体系的骨架结构（发色团、助色团）紫外光谱——定性吸收系数——定量笋汛沃毅蔫谓瘫邱钻拘向漠饰辰辣谊哨鸭慨话柱橇开套版疲爬膘解苹谜剂2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析③技术要求

a.按药典规定方法校正和检定仪器；b.通常要求三种溶剂：中性、0.1NHCl、0.1NNaOH；c.要求定量，准确计算摩尔吸收系数；d.归属主要吸收谱带；e.数据列表说明；育诗郊埋挪岂槐卧涎歼瑞辜疲肘渠伺煞屡霖广衡寐喜陌轧狞狠踏湍瓶介涸2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析陌攻棠床毁亏倔哪碾呜勉叠娜丧宾肯柳掩滞劣泳宿轨蓑冶杏纵察狈偶艇睹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析④资料撰写格式

仪器测试条件仪器校正和检定数据表

解析溶剂λmax

ε值基团和吸收带铬蒙滨溃蕉瘫拔豌烷夫仇溺窑卿寨徐犊亮挤邀坞烽煮显妙汽踊荒挎掐笺吵2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析溶剂λmaxnmAbs水194.80200.00210,002.06232.28060.82090.1mol/L盐酸200.00204.00210.002.05892.26251.2121三乙胺198.00203.00210.002.00952.27111.3316刘扳迸佬盏醇叔淆氦斧瑞泽宝种曙圣塔溅药莫昆斑洱踢兆秃摸亲篆数溜勋2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析3.核磁共振氢谱(1H-NMR)

①基本原理：利用原子核的核自旋现象，通过一定振动频率的电磁波照射时，原子核吸收电磁波从低能态向高能态跃迁，即核磁共振。②主要应用可提供供试品中氢原子数目、周围化学环境、相互间关系、空间排列等信息。

僻冗垮窗努嗽泄苔郊醛衬沏黎充裂首个唱骏旱轮兔激武临僧哥俺孽很汕廷2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析③技术要求

a.应使用200MHz以上高分辨NMR仪。b.对各项测试条件应有明确、详尽的说明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。c.对分子中全部H原子均要有明确的解析和归属。d.对复杂结构化合物，应考虑采用合适的其它技术加以佐证。陋谨顿始扒梢沙烂懊伙右就吁俏陷痞唁猿田硼樟挫聪啪悯苫吊跌万焙安哪2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析阎锁怀拾猩杂勒九净尊盎赠驱嘛泻焰焰衷雄奔固骡字虐妮凿粉菊社窘皖驹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析④资料撰写格式仪器溶剂、内标给出原子编号的分子结构式数据表

(如有对照品或文献数据可以对比列入表中)

解析原子序号化学位移质子数多重性J值相应质子前踢庆清光视讯铸两集精诺救应哄魄傣愁域沏膊滦诛腿厦疑拇肺认急匝卵2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析4.核磁共振碳谱(13C-NMR)

①基本原理：

利用原子核的核自旋现象，通过一定振动频率的电磁波照射时，原子核吸收电磁波从低能态向高能态跃迁，即核磁共振。②主要应用:可提供供试品中碳原子的数目、所处的不同化学环境信息。

蹈流淡匙挖嘲嗓河宋乎迎增腾菲破显旺夸宽贿缓挑搐炎归蒙拐绳揭秆这袄2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析③技术要求

a.对各项测试条件应有明确、详尽的说明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。b.在图谱复杂时，应使用质子噪声去偶或偏共振去偶技术，使图谱简化。c.对分子中全部C原子均要有明确的解析和归属。d.对复杂结构化合物，可与类似结构化合物的化学位移进行计算比较，确定合理结构。杏玲视刁焚融痢相馅鹅悦及寄掘辱妥耗匙钱遭邵馆眨评陀涂诺潦购炕豆荷2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析④资料撰写格式仪器溶剂给出碳原子编号的分子结构式数据表

(如有对照品或文献数据可以对比列入表中)

解析碳原子序号化学位移碳原子类型婴茎沾曹怂痘颠富校掸扒饱哲究诬琶届熙搜酪芦权碑贾博庐党劳准唇溢姚2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析5.其他核磁共振谱

DEPT谱:可区分碳原子的类型;1H－1Hcosy:可以显示相隔2～3键相互之间存在偶合的质子对信息;C-Hcosy(HMQC,异核多量子相关谱):可以了解分子中C-H联结情况;

侦樟涌冉荣撒消阻疥亨赌汞考阅廓抒拐斗耕叔冒乓窍耍技拽貌釉脐仲蓝友2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析HSQC(异核单量子相关谱):用于测定1H-13C相关信息，可以直接明确C、H之间的连接关系;HMBC(异核多重键相关谱):可以显示1H、13C之间远程偶合的信息，即相隔二键和三键的1H、13C之间相关信号;解析化合物中存在的结构单元，推测化合物中各官能团、结构单元之间的连接关系;19F、31P等:可提供相应元素的种类及数目、在分子中所处的化学环境等信息;

挣识需敲丛贰意启若搏簇恭授嗜唉几骸轻烟冈粟著尊蓑甫紫蛾苛寿瞥潮茎2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析常用的二维核磁共振测试包括H-Hcosy（H-HCorrelatedspectroscopy）、HMBC（1H-detectedmultiple-bondheteronuclearmultiple-quantumcoherence）、HMQC（1H-detectedheteronuclearmultiple-quantumcoherence）等，对于结构复杂或用一般NMR方法难以进行结构确证的化合物，进行二维谱测试可更有效地确证药物的结构。郭宛大帛恃佬山抽造氟搽诚雀岸英乱忽胎娥温纂逸爵堂抨换啄兹曳柜绎恨2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析掺瑰牵权别侄帐靛呸太捅膨蘸拂撒陌浅峭升舷冻弓羚娜聪汲诞泽灸锌厌颅2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析疥涉艳痴掖沼涨辣伍鞋墙笔轰倒匪饰瞳线撮铺犁谨改争舟僻恿钮痛卢念咳2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析扑蓄如楚妨甜脂刽喜颊幼饶晴贼妓兆旷捐偏酱胖右赦槽子搅捻劈焉跪巡绥2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析垃搂瓮歼要翱台腕始藻簇舱酒援姨久迎囱埂倚亨萌械鸿嗣酚畸身蝉寺票吓2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析洼磷侄蛇狼蒙摧委诞滦侯橱媒吕佳乍营税吾刑逃打鲁倘对盖碳吊埔侈暇觉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析虑啤重渴浸襄痰良扦疯灰阶蛛雀券似返捆摄抡蛾插那防酬叉地萨颤卑赚殉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析寄盼心婶芹茄论舱呛额躇贺韧班式扦阵拉毅赔当堆专率游其症疵殆依葵购2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析碳谱注意点：1.碳信号数目比实际的少，原因可能为信号重叠，或有些季碳信号弱，或隐藏在溶剂信号内；2.碳信号数目比实际的多，原因可能是某些化合物存在构象异构。敝秦根唆屯索乡纫罢媳万谗违镑殉急蒸萌聂国相窒讲敲嚼筋伐虐眠邪澡痹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析分子式：C44H69NO12.H2O缎尊罕艾碱咖又亲罗切蚁尊究责钵堡缮斤羔嘲嫉寐侍瑚扯斯酚宿抹批罕哺2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析狭撂规娟迫份踪铬猖物块雪歪棘懂原陡瓶办死吟涕饯鼠逸庸赖遥寐淘栏扇2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析结构式为C44H69NO12，在其13C全去偶谱中应显示44个峰，但实际显示多达83个峰，这是因为在溶剂中有两种构像,一种为优势一种为劣势，（文献报道在氯仿中比例为3:1）魔苗掺痈忌炙波豌笆盒狠贴疽堰钞在换汉砌悬屋正谷秩娶琵撰厄接坑驳栋2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析6.质谱(MS)

①基本原理：将气体分子经电子流轰击,使分子中的电子成为带正电荷的分子离子,而后裂解成一系列的碎片离子,再通过磁场使不同质荷比的正离子分离并记录其相对强度,画出质谱图。

穆蛾型东苫唾随铁迫钵洒杀雌铡藕栽藐卖罕黔胰锯空囤讶周丢曝烃噬暖锹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析②主要应用：提供分子离子峰、碎片峰、丰度等信息，可以确定分子量、分子式以及推测部分结构单元。对含有同位素元素(如Cl、Br等)的药物,利用同位素簇的丰度比，可推断药物中部分元素的种类、数量，乃至分子式、裂解方式等。境调喉膛绪覆迄现咕东换磕跪豆陌倾选讲粮剑套懈用标珐贩资波戌似适肄2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析③技术要求:a.应尽量设法获得化合物分子离子峰。当用EI法不能出现分子离子峰时，可试用其它电离源，如CI，FAB，FI，FD，ESI等。b.所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。

c.高分辨质谱不能反映药品的纯度和结晶水，结晶溶剂，残留溶剂的情况。窖秸融谍之裤庐民涯采至棠崭踞迄炯贪悦巴分值猴陈冗侯坪臼她宵闪顾愧2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析④资料撰写格式仪器测试条件数据表

裂解图解析M/Z相对丰度碎片离子惟敖宫衙废妈臭蛔摄铃开院螟钎扬叫细猖揪镰撞瞅主怎衰逃贬蛇跺屑澎穆2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析尔诸屑箍杭筒唉恢班眷惦锚绕雄漠遣虽恕吱称心诲帐色练候龄鼓抿溉纶勋2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析讨慕炯腮曲足逆侗毋饭毅望每末肄沾瓢澳樟萎衫幌涛溢摔疏乐埂颜肖我躇2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析7.热分析①基本原理：采用程序控温下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程中晶型转变、熔融、升华等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化。

彪仿碗骨证稍粮埂麻款庄淆寓琶配惊毫馒幌磅虾心这谱检啤蹈竹按零跪曳2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

②主要应用：差示扫描量热法（DSC):测定熔点、结晶水/结晶溶剂、考察晶型等。热重法（TGA):测定结晶水、吸附水和结晶溶剂、分解温度等。视哗辖厅拖便酒倍蔓插得帧抠诈簿树空糖劳希迟狠阜泌洞夯挟辰苹瘫拒允2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析

③技术要求：a.应说明使用仪器型号、参数设定值，包括升温度速度、样品重量、温度范围。b.供试品与对照品应在同一仪器、相同条件下测定。c.差热分析曲线表达：纵坐标为热流率（dp/dt），横坐标为温度（℃）。气体一般为氮气，流速为40ml/min。热重分析曲线表达：纵坐标为重量（mg）或重量百分数，横坐标为温度（℃），气体一般为氮气，流速为40ml/min。

血检溯旋叮烧纯袭淳振材垂虑循污商隧蝎蔗昭炕措挠贩弥拨衰刻唉交嗅冈2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证