治疗心力衰竭的药物课件

???治疗心力衰竭的药物Drugsusedinchronicorcongestiveheartfailure?药理学教研室李意奇教学要求?（一）掌握强心苷的作用、作用机制、应用、不良反应、中毒的防治、给药方法；?（二）熟悉治疗CHF的药物分类和其他治疗CHF药物的特点；?（三）了解CHF的病理生理。概念?心力衰竭(心功能不全)是由各种心脏疾病导致心功能不全的一种临床综合征绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血的表现。基本病因：?原发性心肌损害：缺血性心肌损害、心肌炎和心肌病、心肌代谢障碍?心脏负荷过重：压力负荷（后负荷）过？重、容量负荷（前负荷）过重？诱因：感染心律失常肺栓塞血容量增加摄盐过多过度体力活动、情绪激动和气候变化妊娠和分娩??????充血性心力衰竭（心衰）的类型、分级?急性、慢性心衰?左心、右心和全心衰竭?收缩性和舒张性心衰NYHA心衰分级Ⅰ级：日常活动无心力衰竭症状。Ⅱ级：日常活动出现心力衰竭症状（呼吸困难、乏力）。Ⅲ级：低于日常活动出现心力衰竭症状。Ⅳ级：在休息时出现心力衰竭症状。心力衰竭主要临床表现及机体功能变化1.CHF的主要临床表现:多种原因→心泵功能衰竭→动脉系统供血不足、静脉系统淤血→一系列临床症状呼吸困难、持续性咳嗽、气促、疲劳和水肿。2.CHF机体功能变化?肺循环淤血①静脉淤血综合征?体循环淤血②低排出量综合征静脉淤血综合征?肺循环淤血劳力性呼吸困难?⑴呼吸困难夜间阵发性呼吸困难端坐性呼吸困难?⑵肺水肿——急性左心衰最严重的表现。临床表现：患者可咳出粉红色泡沫样痰。病因：急性左心室心肌梗死和严重的心律紊乱患者。机制：毛细血管压急剧升高和缺氧导致的毛细血管壁通透性加大。静脉淤血综合征体循环淤血?⑴静脉淤血、静脉压升高?⑵水肿?⑶肝肿大、压痛和肝功能异常?静脉淤血综合征心肌收缩力↓心输出量↓肾血流量↓心脏排空↓醛固酮↑水钠潴留↑静脉淤血↑血容量↑肺循环淤血↑体循环淤血↑?静脉压↑咳嗽、咯血颈V怒张、肝脾肿大、腹水、呼吸困难下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食等低排出量综合征?1.皮肤苍白或紫绀?2.疲乏无力、失眠、嗜睡?3.尿量减少?4.心源性休克进展完全代偿不完全代偿代偿失调CHF时心脏的变化：?功能变化：?收缩性降低、输出量下降。?舒张功能障碍，体循环和（或）肺循环淤血。?兴奋交感神经，心率加快（心输出量＝每搏输出量×心率）。?心肌耗氧量增加。?结构变化：心肌细胞凋亡，心肌肥厚，心肌重构。CHF时神经内分泌系统的变化：????交感神经系统激活精氨酸加压素（AVP）增多血液及心肌组织中内皮素（ET）增多-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统激活肾素CHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化：??-受体下调正常心肌细胞膜:?1受体为70-80％?2、?为20-30％CHF50％50％（但反应性?部分与G蛋白脱偶联）14治疗心力衰竭的药物?心力衰竭时的血液动力学改变?心肌缺血,乏O2↑?心肌收缩力①↓?心肌耗O2↑?心内膜下灌注↓?心输出量↓?室壁张力↑?肾血流量↓?神经激素↑?心肌β1-R↓⑤?(④RAA↑,CA↑)?(前负荷↑)②?肾小球滤过率↓?心肌肥厚、变形?心室舒张末期容?顺应性↓量和压力↑?Na+↑、H2O↑③?血管收缩?回心血量↑?血容量↑?动脉压↑②?（后负荷↑）?RAA：肾素-血管紧张-醛固酮：CA：儿茶酚胺；①正性肌力药物；②减负荷药；③利尿药；④作用于RAAS药物；⑤β-R阻断药治疗的要点1、增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量2、减轻心脏负荷CHF药物治疗的演变????心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40～60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70～80年代）神经内分泌综合调控模式（?受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量。治疗CHF药物的分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）ACEI抑制药：卡托普利、（2）AT1受体拮抗药：氯沙坦（3）醛固酮拮抗药：螺内酯2.利尿药：噻嗪类，呋塞米等3.?受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛治疗CHF药物的分类4.正性肌力药：（1）强心苷类：地高辛（2）非苷类正性肌力药：米力农5.血管扩张药：硝普钠6.钙增敏药及钙通道阻滞药强心苷类(cardiacglycosides)?具有强心作用的苷类化合物?来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类药物。?临床常用的有：洋地黄毒苷：长效；地高辛：中效；毛花苷丙和毒毛花苷K：短效。地高辛化学结构不饱和内酯环甾核LactoneringSteroidOHCH3HO3CH314OOCBD17HA苷元aglycone(正性肌力)OHC18H31O5三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose（C3、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。(↑苷元的作用强度和时间）强心苷—体内过程几种常用强心苷体内过程及T1/2比较吸收率Pr结合Vd%率%慢中快洋地黄毒苷地高辛digoxin西地兰cedilanide毒毛KstrophanthinK0.690~1006.360~8520~402~597<30<55肝肠循环276.8少少肾排出%1060~9090~100T1/25~7天33~36h23h90~10012~19h强心苷类(cardiacglycosides)【药理作用】1、正性肌力作用（加强心肌收缩力）2、负性频率作用（减慢心率）3、负性传导作用（减慢房室传导）其他强心苷对心衰患者尚具有利尿和扩血管作用。对心脏的作用①正性肌力：加强心肌收缩性特点：?加快心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长，有利于静脉回流（直接作用）?加强衰竭心肌收缩力，增加CO；（对正常心脏不增加CO）?不增加心肌耗氧量强心苷心肌收缩力↑心输出量↑心脏排空↑肾血流量↑醛固酮↓水钠潴留↓静脉淤血↓血容量↓肺循环淤血↓体循环淤血↓静脉压↓咳嗽、咯血颈V怒张、肝脾肿大、腹水、呼吸困难下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食等强心苷类药增加细胞内Ca2+浓度的机制?3Na+?Cardiacglycosides?Ca2+?2K+?K+?SR?Ca2++?Na+?Ca2+?Na?中毒量：显著抑制酶活性，胞内缺K+中毒。还造成钙超载对心脏的作用②负性频率特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：CO↑→反射性兴奋迷走N，抑制窦房结；增加心肌对迷走神经的敏感性意义：?心舒张期↑?冠脉供血↑(冠脉流量85%在舒张期)?心率↓?耗O2↓?回心血量↑→CO↑对心脏的作用③降低CHF心脏耗氧量：增加正常心脏耗氧?对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;?CO↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;?负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；决定心肌耗O2量的主要因素及用药前后变化：心收缩力心率*室壁张力（T）↓↑↑O2↓↑↑↑↓↓O2↑↓↓心衰时耗用强心苷后耗对心脏的作用④对心肌电生理特性的影响治疗量?↓窦房结自律性?↓房室传导?↓心房、心室的APD和ERP?↑K+外流，心房肌静息电位加大，传导速度↑高浓度与迷走神经活性增加有关过度抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位上移→自律性↑；细胞内Ca2+↑→后除极→心律失常（室性早搏，室性心动过速）对神经系统及内分泌系统的作用①对神经系统作用?治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后?中毒量：增强交感活性，易引起快速型心律失常发生。兴奋延脑极后区催吐化学感受区引起呕吐②神经内分泌作用?可抑制RAS；降低CHF患者血浆肾素活性；强心苷促进ANP（心房利钠肽）分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用对血管及利尿作用??血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑利尿作用：CO↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。【临床应用】强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异?伴有房颤及心室率快：疗效最好?继发于高血压,瓣膜病，先心疗效良好?贫血、甲亢、VB1缺乏CHF疗效差?扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭者不选强心苷【临床应用】二、心律失常：1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→阻止过多的冲动传导心室→心室率↓，改善心室泵血功能（不消除房颤）2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；3.阵发性室上性心动过速：强心苷→迷走兴奋↑→降低心房自律细胞的自律性房颤fff房扑强心苷—毒性反应及其防治一、中毒原因1．安全范围小2．个体差异大二、毒性反应1．胃肠道反应2．CNS色觉障碍、黄视、绿视3．心脏反应4．过敏血小板↓，粒C↓强心苷—毒性反应及其防治???胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，中毒先兆，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！强心苷—毒性反应及其防治1）快速型心律的失常室早（二联、三联）、房性、结性或室性心动速、室颤。机制：↓Na+、K+-ATP酶→细胞内失K+→最大舒张电位上移→自律性↑（心室）强心苷—毒性反应及其防治2）窦性心动过缓窦房结自律性↓；↑迷走N→促K+外流→最大舒张?电位下移（负荷增大）→自律性↓→窦缓?3）房室传导阻滞?↑迷走N→↓Ca2+内流?直接↓房室传导?不同程度的房室传导阻滞强心苷中毒的诊断及防治?明确中毒症状，停药指征（心电图监测）?血药浓度监测地高辛>3ng/ml、洋地黄毒苷>45ng/ml--停药?注意药物相互作用药物的相互作用?奎尼丁：↑地高辛的F，↓地高辛从体内清除，从组织中置换地高辛。使地高辛血药浓度↑1倍，合用时应↓地高辛用量的30%-50%；?排K+利尿药及其它引起低血K+因素：↓K+→易中毒，所以要适量补钾。?钙阻滞剂——维拉帕米：抑制地高辛经肾小管分泌——减量50%；?拟肾上腺素药：↑心肌自律性，↑心肌对强心苷的敏感性，导致心苷中毒。洋地黄在心衰治疗中的应用要点①②③④应与利尿剂、ACEI和?受体阻断药联合应用。地高辛没有明显降低死亡率的作用，不主张早期应用。常用剂量：地高辛0.25mgqd。70岁以上肾功能减退者宜用0.125mgqd。【中毒救治】停药！！?补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；?苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；利多卡因：室性心动过速和室颤；?阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；?地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。案例1患者病情简介：一老年病人患心梗、房颤及心衰。用药：地高辛0.25mg，qd，异搏定80mg，bid，10日量。患者用药后状况：上述药物连用2天后，测地高辛血药浓度1.4μg／L，连用到7日，患者突然晕倒，心搏骤停、血药浓度监测为4μg／L。非强心苷类的正性肌力作用药多巴胺（dopamine）↑DA-R和α-R、β-R而起作用小剂量：↑D-R，肾血流↑，排Na↑；稍大剂量：↑β-R，心肌收缩力↑；大剂量：↑α-R，外周阻力↑心衰时宜用小剂量,静滴用于急性心衰。异波帕明（ibopamine）与多巴胺相似。非强心苷类的正性肌力作用药二、磷酸二酯酶抑制剂（PDEI)原理↓磷酸二酯酶，↑心肌细胞内CAMP的含量氨吡酮（amrinone氨力农）甲氰吡酮（milrinone米力农)ATP腺苷酸环化酶（AC）?cAMP磷酸二酯酶（PDE）?降解作用↑心肌收缩力，↑离体心房和乳头肌收缩张力及张力上升速率直接舒张血管，↓心脏负荷,↑CO，改善心功，对心率、血压无明显影响非强心苷类的正性肌力作用药应用：顽固性心功能不全，尤其对应用强心苷及减负荷疗法无效的病例仍有效。不良反应：发生率较高，15%出现，血小板↓，皮疹，胃肠道反应，室性心动过速，心肌缺血等。不宜长期服用。新型的维司力农(vesnarinone):↑心肌对Ca2+的敏感性，即不↑Ca2+量就可↑心肌收缩力，叫“钙增敏药”。血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药[抗CHF的作用机制]?抑制AngI转化酶的活性：?AngII生成↓?缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓?降低儿茶酚胺、ET1含量?醛固酮生成↓?改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。?抑制并逆转心肌肥厚及心室重构（AngII具有致心肌肥厚、促生长和相关原癌基因表达的作用）ACEI逆转重构肥厚的机制及临床应用心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。?1、ACEI?AngII??细胞内DNA，RNA含量??蛋白质合成??促生长作用??2、ACEI?AngII??原癌基因c-fos,c-myc，c-jun表达??细胞生长增殖??临床应用?1、对各阶段心力衰竭患者均有作用?2、对于舒张性心力衰竭患者疗效明显AngII受体(AT1)拮抗药和醛固酮拮抗药?不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；?不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等?抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率?药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）?螺内酯?减保钾排钠，拮抗醛固酮?轻或逆转CHF时的心血管重构（血管）?-受体阻断药【作用机制】?拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR?、心肌收缩力?、肾素分泌?、?RAS）?上调?1受体?抗心律失常、抗心肌缺血?可选用的?受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）卡维洛尔?-受体阻断药【临床应用】?-Blocker扩张型心肌病CHF疗效最好ACEI、利尿药、地高辛+β-R↓需长期≥3个月，小量开始。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。利尿药(Diuretics)?治疗CHF机制?排钠利尿，↓血容量?↓前负荷?排钠，减少Na+/Ca2+交换?↓血管内Ca2+?血管扩张?↓后负荷?临床应用：对为实用CHF伴有水肿或有明显淤血者尤?轻度CHF：噻嗪类?急性或严重CHF：呋塞米血管扩张药【抗CHF机制】?扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺楔压↓、左室舒张末压↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者）?扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(