肾素血管紧张素系统药理培训讲义课件

肾素血管紧张素系统药理（优选）肾素血管紧张素系统药理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管紧张素转换酶（ACE）肾素肾素－血管紧张素系统糜酶AT1、AT2、AT3、AT4生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素肾素－血管紧张素系统糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活AngⅡ作用1.血管2.心脏3.肾AngⅡ作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能2）血管重塑(+)AT1-R缩血管→BP↑抑制内皮细胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促进内皮细胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重构(+)AT2-R抑制血管重构高血压动脉粥样硬化血管重构1989年，Baumbach等在研究高血压的时候发现，在其慢性病程中脑动脉血管内径和外径都减少，血管壁厚度与腔径的比值增加，而血管壁的横截面积不变，首次提出血管重构的概念。血管重构是一个动态的过程，其内容包括细胞的增殖、迁移、凋亡以及基质成分合成、降解和重新排列等过程。AngⅡ作用2.心脏1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神经末梢释放NA(+)AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化)(+)AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡)2）心脏重塑3）冠脉(+)AT1-R；促神经末梢释放NA收缩充血性心衰心肌梗死AngⅡ作用3.肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2)肾血流量、肾小球率过滤影响对AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ肾血流量肾小球滤过率低浓度↓（±）高浓度↓↓高血压肾损害3）抑制血管重构AngII↓BK↑胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑肾保护、损伤AngII↓BK↑1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑高血压，CHF,心肌梗死活性药，降压作用起效快，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用起效快，分布广，半衰期2h。高血压，CHF，LVH，心肌梗死、肾脏保护等前药，作用出现缓慢但维持时间较长结合力强、效能高、种类多AngⅡ是RAS重要活性物质；活性药，降压作用起效快，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑高血压，CHF，LVH，心肌梗死、肾脏保护等口服吸收快，F=75%，食物影响其吸收，进餐前1h服用肾素血管紧张素系统药理1）抑制心脏重构高血压、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性肾病胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑对AngⅡ敏感性出球小A>入球小A活性药，降压作用起效快，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用肾素血管紧张素系统药理(3)含磷酸基类：福辛普利⒈阻止AngⅡ生成；非前药，不受食物影响。肾血流量↑,肾小球滤过率↑高血压、CHF、心梗、糖尿病肾病(FDA批准)心脏BK↑缓激肽(+)B2R肝+肾消除，肝肾功能减退者一般不需要减量；促心肌重构(肥大、纤维化)前药，作用出现缓慢但维持时间较长口服易吸收，不受食物影响血管紧张素转换酶（ACE）旁分泌(+)神经末梢释放NA与AngⅡ↓有关的反应←ACE

←卡托普利1）调节血管张力和内皮功能小结AngⅡ是RAS重要活性物质；AT1,AT2R与心血管、肾生理病理过程相关；尤其AT1R参与多种心血管疾病的发生发展。失血、失水——Ras（+）调节循环功能；有临床意义的Ras过度激活——产生高血压等的原因之一。思考如何治疗AngⅡ引起的病变？肝肾双通道排泄，较少引起蓄积中毒。高血压，CHF,心肌梗死⒈阻止AngⅡ生成；次磷酸基团前药，亲脂性高，长效。血管紧张素转换酶（ACE）血管紧张素转换酶（ACE）肾血流量↑,肾小球滤过率↑对AngⅡ敏感性出球小A>入球小A充血性心衰疗效>其他血管舒张药与强心药缓激肽(+)B2R3）抑制血管重构AngII↓BK↑久用血锌降低或含SH结构引起肾血流量↑,肾小球滤过率↑与AngⅡ↓有关的反应胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑结合力强、效能高、种类多旁分泌(+)神经末梢释放NA有临床意义的Ras过度激活——产生高血压等的原因之一。肾血流量↑,肾小球滤过率↑肾保护、损伤AngII↓BK↑起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。肝肾双通道排泄，较少引起蓄积中毒。胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素肾素－血管紧张素系统糜酶AT1、AT2-R生理病理-血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活肾素抑制药血管紧张素酶抑制药(ACEI)糜酶抑制药AT1-R拮抗药第二节血管紧张素转化酶抑制药

（ACEI）卡托普利第一个1981年

已批准上市至少有17种

治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。(1)含巯基类：卡托普利(2)含羧基类：依那普利

结合力强、效能高、种类多(3)含磷酸基类：福辛普利←ACE

←卡托普利化学结构与分类多为前药血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ACEI药理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活ACEIAngⅡ作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能(+)AT1-R缩血管→BP↑抑制内皮细胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促进内皮细胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重构(+)AT2-R抑制血管重构2）血管重塑AngⅡ作用2.心脏1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神经末梢释放NA(+)AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化)(+)AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡)2）心脏重塑3）冠脉(+)AT1-R；促神经末梢释放NA收缩AngⅡ作用3.肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2)肾血流量、肾小球率过滤影响对AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ肾血流量肾小球滤过率低浓度↓（±）高浓度↓↓**但在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，可能加重肾损伤血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ACEI药理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活ACEI激肽系统缓激肽(+)B2RNO,PGI2,EDHF释放↑舒张血管→BP↓抗血小板聚集肾血流量↑,肾小球滤过率↑抑制水钠重吸收→利尿心肌保护增敏胰岛素受体咳嗽，支气管痉挛血管神经性水肿低血糖ACEI药理作用共同机制()ACE⒈阻止AngⅡ生成；⒉保存缓激肽活性。药理作用1.血管1）舒张血管AngII↓BK↑2）保护血管内皮细胞AngII↓

能逆转高血压、心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用3）抑制血管重构AngII↓BK↑2.心脏BK↑1）抑制心脏重构2）抗心肌缺血与心肌保护

抗心肌缺血、梗死，减轻缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基损伤3.血小板抗血小板聚集BK↑4.胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑5.肾保护、损伤AngII↓BK↑临床应用1.高血压伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACEI作为首选。2.充血性心衰疗效>其他血管舒张药与强心药3.心肌梗死改善血流动力学和器官灌流4.糖尿病性肾病和其他肾病不包括肾动脉阻塞或硬化引起的双侧肾血管病血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ACEI不良反应糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活ACEI轻微，耐受良好与AngⅡ↓有关的反应首剂低血压、高血钾、急性肾功能损害（双肾动脉阻塞或硬化）与BK有关的反应低血糖、干咳；血管神经性水肿久用血锌降低或含SH结构引起味觉及嗅觉障碍；皮疹、粒细胞减少畸胎胎儿肺、肾发育不全,可能低血压引起羊水减少。常用ACEI卡托普利1.口服吸收快，F=75%，食物影响其吸收，进餐前1h服用2.活性药，降压作用起效快，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用3.高血压、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性肾病依那普利1.口服易吸收，不受食物影响2.前药，作用出现缓慢但维持时间较长3.对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍；降压时主要降低外周阻力，对HR、心输出量无明显影响4.AR较少，轻微，不影响继续治疗口服易吸收，不受食物影响3）抑制血管重构AngII↓BK↑血管紧张素转换酶（ACE）能逆转高血压、心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用肾保护、损伤AngII↓BK↑高血压，CHF,心肌梗死，糖尿病性肾病对AngⅡ敏感性出球小A>入球小A抑制AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放、NE释放及心血管重构，具有抗高血压、抗心衰、保护靶器官及利钠作用等。伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACEI作为首选。促心肌重构(肥大、纤维化)充血性心衰疗效>其他血管舒张药与强心药糖尿病性肾病和其他肾病促心肌重构(肥大、纤维化)肾保护、损伤AngII↓BK↑旁分泌(+)神经末梢释放NA3）抑制血管重构AngII↓BK↑对AngⅡ敏感性出球小A>入球小A高血压，CHF,心肌梗死福辛普利含磷酸基，前药亲脂性强，在心、脑分布较多，肾脏分布较少对心、脑ACE抑制作用强而持久肝+肾消除，肝肾功能减退者一般不需要减量；乳汁有分泌，哺乳期禁用常用ACEI药物卡托普利依那普利福辛普利前药否是是F(%)754036食物影响是否否起效时间(h)0.511达峰时间(h)14~63~6持效时间(h)6~1212~2424分布较广较广心脑、乳汁蛋白结合率305095代谢肝50-60%肝肝肠70-80%排泄肾肾胆+肾+乳汁作用10×卡托普利心脑抑制强应用高血压，CHF,心肌梗死，糖尿病性肾病高血压，CHF,心肌梗死高血压，CHFAR-SH较少较少，哺乳期忌ACEI各药特点药物特点应用不良反应卡托普利非前药，易受食物影响，宜餐前服用。起效快，分布广，半衰期2h。降压持续8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重构。高血压、CHF、心梗、糖尿病肾病(FDA批准)毒性小，咳嗽、青霉胺样反应。禁用：双肾动脉阻塞或狭窄依那普利前药，不受食物影响。起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。改善心室重构。同上不含-SH赖诺普利非前药，不受食物影响。起效及维持时间比依那普利稍强。同上不含-SH贝(苯)那普利前药，快效，长效，强效。血浆消除呈双向，对肾脏亲和力强，肾脏保护作用。部分经肝脏排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基团前药，亲脂性高，长效。心脑作用强而持久。肝肾双通道排泄，较少引起蓄积中毒。同上不含-SH哺乳者禁用第三节血管紧张素Ⅱ受体拮抗药AT1受体拮抗药血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ARB药理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活AT1-R拮抗药AngⅡ作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能(+)AT1-R缩血管→BP↑抑制内皮细胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促进内皮细胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重构(+)AT2-R抑制血管重构2）血管重塑AngⅡ作用2.心脏1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神经末梢释放NA(+)AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化)(+)AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡)2）心脏重塑3）冠脉(+)AT1-R；促神经末梢释放NA收缩AngⅡ作用3.肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2)肾血流量、肾小球率过滤影响对AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ肾血流量肾小球滤过率低浓度↓（±）高浓度↓↓注：双肾动脉阻塞或硬化肾功能损害ARB药理作用及应用药理作用()AT1R2.反馈性AngⅡ↑，(+)AT2R应用高血压高血压，CHF,心肌梗死，糖尿病性肾病如何治疗AngⅡ引起的病变？尤其AT1R参与多种心血管疾病的发生发展。自分泌(+)AT1-R1）舒张血管AngII↓BK↑起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。高血压，CHF,心肌梗死，糖尿病性肾病第二节血管紧张素转化酶抑制药

（ACEI）对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍；3）抑制血管重构AngII↓BK↑1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑结合力强、效能高、种类多肝肾双通道排泄，较少引起蓄积中毒。自分泌(+)AT1-R高血压，CHF,心肌梗死前药，作用出现缓慢但维持时间较长血管紧张素转换酶（ACE）血管紧张素转换酶（ACE）（优选）肾素血管紧张素系统药理尤其AT1R参与多种心血管疾病的发生发展。起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。2）抗心肌缺血与心肌保护口服易吸收，不受食物影响注：双肾动脉阻塞或硬化肾功能损害口服吸收快，F=75%，食物影响其吸收，进餐前1h服用注：双肾动脉阻塞或硬化肾功能损害血管紧张素转换酶（ACE）心肌梗死改善血流动力学和器官灌流心脏BK↑对AngⅡ敏感性出球小A>入球小A心脏BK↑血管紧张素转换酶（ACE）AR较少，轻微，不影响继续治疗AT1、AT2、AT3、AT4血管紧张素转换酶（ACE）促心肌重构(肥大、纤维化)1）调节血管张力和内皮功能降压时主要降低外周阻力，对HR、心输出量无明显影响自分泌(+)AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化)AT1、AT2、AT3、AT4与AngⅡ↓有关的反应胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑充血性心衰疗效>其他血管舒张药与强心药对AngⅡ敏感性出球小A>入球小A与AngⅡ↓有关的反应与AngⅡ↓有关的反应胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACEI作为首选。促心肌重构(肥大、纤维化)口服吸收快，F=75%，食物影响其吸收，进餐前1h服用旁分泌(+)神经末梢释放NA旁分泌(+)神经末梢释放NA能逆转高血压、心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用肝+肾消除，肝肾功能减退者一般不需要减量；3）抑制血管重构AngII↓BK↑起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。糖尿病性肾病和其他肾病1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑缓激肽(+)B2R肾保护、损伤AngII↓BK↑与AngⅡ↓有关的反应促心肌重构(肥大、纤维化)卡托普利第一个1981年

已批准上市至少有17种

治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。高血压，CHF，LVH，心肌梗死、肾脏保护等2）抗心肌缺血与心肌保护促心肌重构(肥大、纤维化)降压时主要降低外周阻力，对HR、心输出量无明显影响伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACEI作为首选。1989年，Baumba