药物性肝炎的临床及防治研究详解演示文稿

药物性肝炎的临床及防治研究详解演示文稿当前第1页\共有33页\编于星期四\12点（优选）药物性肝炎的临床及防治研究当前第2页\共有33页\编于星期四\12点3近年来药物性肝损伤发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）》当前第3页\共有33页\编于星期四\12点临床药物性肝损害主要病因肝损害构成比（%）西药55％中草药45％203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9当前第4页\共有33页\编于星期四\12点药物性肝损害的常见原因和临床过程住院的276例药物性肝损病例进行回顾性研究（2000年至2005年）引起肝损药物：中药占首位（26.1%），其次为抗肿瘤药物（17%）肝损的程度以轻-中度为主临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等。预后：88%治愈好转，死亡率为5.1%

《中华肝脏杂志》2006-江苏省人民医院感染科当前第5页\共有33页\编于星期四\12点6当前第6页\共有33页\编于星期四\12点药物性肝损伤类型可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝动/静脉损伤。临床上药物性肝损害最常见的形式是急性肝细胞性肝炎、淤胆和二者的混合损伤。当前第7页\共有33页\编于星期四\12点急性肝细胞损伤；胆汁淤积型；慢性肝炎；肝血管病变；脂肪肝；肝磷脂病；药物性肝损伤的临床类型当前第8页\共有33页\编于星期四\12点急性药物性肝病急性肝炎型临床表现类似急性病毒性肝炎。常见药物为异烟肼、苯妥英钠、酮康唑、氟烷、对氨基乙酰酚等脂肪肝型临床表现类似病毒性肝炎，病理特征为肝内急性脂肪沉积。常见药物有四环素、门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤等急性淤胆型临床特点为显著黄疸，胃肠道症状和肝酶升高、PT延长不明显。常见药物为蛋白同化激素、甾体类避孕药镇静药、解热镇痛药混合型临床上多有明显的黄疸和消化道症状。肝脏损害兼有肝细胞变性坏死和不同程度的胆汁淤积

当前第9页\共有33页\编于星期四\12点慢性药物性肝病

慢性肝炎现类似于自身免免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化慢性於胆停用致病药之后黄疸持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1年临床表现有不同程度的黄疸脂肪肝B、CT等影像学及病理检查提示脂肪肝肝血管病变药物对肝血管的损害包括血窦、肝动脉和静脉。出现Budd-Chiari综合征、肝小静脉阻塞、肝紫绀病等不同类型肝血管病的相应表现。

当前第10页\共有33页\编于星期四\12点辅助检查肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断当前第11页\共有33页\编于星期四\12点诊断要素患者发病前3个月使用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物原来有无肝病、有无病毒性肝炎及其他肝病原发病是否可能累及肝脏有无药物过敏史及过敏性疾病史

药物性肝病的诊断主要依据时间过程特点和临床诊断标准并排除其他因素而确定，还应了解病人的职业和工作环境当前第12页\共有33页\编于星期四\12点药物性肝损伤的发生机制药物或其代谢产物直接损伤肝脏。特异体质性或免疫介导肝损伤。过敏反应自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷当前第13页\共有33页\编于星期四\12点炎症的级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量的廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及及血小板活化因子等促炎细胞因子这些活性物质通过各自的作用途径，继续诱导生成更多的炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；血栓素A2可促进TNFα和IL-1β的合成；白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ的能力；溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒，死亡。当前第14页\共有33页\编于星期四\12点炎症是药物性肝损伤的主要病理基础当前第15页\共有33页\编于星期四\12点有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病：药物吸收、分布、代谢、排泄均异常业已用于治疗肝病的药物很多中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性酒精、自身免疫、病毒一个不被重视的问题—肝病基础当前第16页\共有33页\编于星期四\12点肝脏疾病对药物代谢的影响入肝血流量减少，直接进入体循环，血药浓度增加，作用增强。主要经肝代谢的药物清除变慢，微粒体酶合成减少，活性降低，药物代谢速率慢，在体内蓄积，产生毒性作用。药物与血浆蛋白结合减少，大多数药物与白蛋白结合然后被运送到肝脏代谢。当前第17页\共有33页\编于星期四\12点n

CYP3A4蛋白表达量正常组115.67±1.52HBV感染组103.04±1.63P值0.003HBV感染对人肝细胞色素P4503A4酶蛋白表达的影响当前第18页\共有33页\编于星期四\12点肝脏细胞色素P450-3A4

药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱

阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对人肝细胞色素P4503A4酶活性影响的临床意义当前第19页\共有33页\编于星期四\12点药物性肝炎的处理原则立即停用有关药物和可疑药物积极予以抗炎、保肝、解毒药物积极治疗原有基础肝病（抗病毒）适时、规范地应用糖皮质激素择机进行人工肝支持治疗/肝移植对症治疗当前第20页\共有33页\编于星期四\12点具体措施1、尽量在肝功能正常或接近正常时进行化疗。2、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标的变化。3、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素制剂。4、皮质激素有减轻淤胆的作用。5、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝移植。当前第21页\共有33页\编于星期四\12点常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸类制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详思美泰**转甲基和转硫基和丙氨化作用；*IkegamiT，

HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**郑培良《中国临床医生》2001年第29卷第4期

当前第22页\共有33页\编于星期四\12点还原型谷胱甘肽基本药理作用6）促进神经和免疫细胞功能

加强肝脏功能1）抗氧化、中和自由基2）解毒作用3）参与促进转甲基、转丙氨基反应4）参与促进胆红素、胆酸的代谢5）参与体内氨的解毒作用当前第23页\共有33页\编于星期四\12点还原型谷胱甘肽适应症各类肝病肿瘤放化疗辅助保护重要脏器低氧血症其它(心梗、烧伤等）当前第24页\共有33页\编于星期四\12点多烯磷脂酰胆碱保护肝窦内皮和肝细胞生物膜免受多种有毒物质的损伤多烯磷脂酰胆碱可修复细胞膜的损伤多烯磷脂酰胆碱促进膜再生多烯磷脂酰胆碱使用越早，对肝细胞的保护作用则越强烈多烯磷脂酰胆碱应用的理论基础当前第25页\共有33页\编于星期四\12点多烯磷脂酰胆碱有效防止药物性肝病预防或减少化疗药物对肝脏的损害加速肝功能损害的恢复保证治疗如期进行改善化疗期的生活质量有益于疗效及生存期当前第26页\共有33页\编于星期四\12点多烯磷脂酰胆碱有效防止药物性肝病P<0.0001P<0.001P<0.0001当前第27页\共有33页\编于星期四\12点异甘草酸镁（天晴甘美）天然甘草酸的手性差向立体异构体镁盐（α甘草酸）当前第28页\共有33页\编于星期四\12点第二代以β体为主的复方甘草酸苷30%第三代以α体为主的甘利欣<60%第四代纯α制剂天晴甘美>99.9%天晴甘美，最新一代甘草酸第一代甘草酸粗混合物成分不能确定β体含量α体含量天然甘草酸的立体异构体镁盐，甘草酸存在18α和18β两种立体异构体当前第29页\共有33页\编于星期四\12点异甘草酸镁的药理和药效肝细胞保护剂具有抗炎、保护肝细胞、抗生物氧化等多种药理作用具有很高的肝脏靶向性天晴甘美本身具有类固醇样作用，对靶细胞上的类固醇受体具有亲和力动物实验研究显示对于D－氨基半乳糖急性肝损伤具有预防作用对鼠四氯化碳慢性肝损伤具有很好的治疗作用当前第30页\共有33页\编于星期四\12点异甘草酸镁应用的基础甘草酸是甘草的有效成份之一，在体内可转化为甘草次酸，保肝作用甘草酸制剂抑制5β一还原酶减少对皮质醇的代谢灭活对肝细胞有明显的促进增殖作用甘草酸可以显著抑制成纤维细胞I，Ⅲ型前胶原mRNA的表达，使合成减少，降