核苷酸代谢课件

第八章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides核酸的消化与吸收概述食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶DigestionandabsorptionofnucleicacidSummariseNucleoproteinProteinNucleicacid（RNA,DNA）NucleotideNucleaseNucleosidePhosphateNucleotidaseBaseRibose

Nucleosidase核苷酸的生物功用

Functionsofnucleotides作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第一节

嘌呤核苷酸的代谢MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢

Biosynthesisofpurinenucleotides从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)

嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成denovosynthesisofpurinenucleotides定义合成部位嘌呤碱合成的元素来源ElementsourcesofpurinebasesCO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）GlycineOnecarbonunitGlutamineOnecarbonunitAspartate过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成amidotransferaseAMPPRPP合成酶PRPPkinasePP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶5’-phosphoriose5’-phosphoriose1’-pyrophosphateRibose5-phosphateissynthesizedbythepentosephosphatepathway.Ribose5-phosphateisphosphorylatedbyATPtoyield5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate(PRPP).Glutaminecontributesanaminogroupthatdisplacespyrophosphatefromthe1’positionoftheribosering.1.IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶目录IMP生成总反应过程目录IMP虽不是核酸分子的主要组成成分但它是嘌呤核苷酸合成的重要中间产物是AMP和GMP的前体①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成

synthesisofAMPandGMP目录AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。合成部位：肝、小肠粘膜、胸腺组织胞液中关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶首先合成的嘌呤核苷酸是IMP是耗能反应IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点目录R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径

Salvagesynthesisofpurinenucleotides定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyl

transferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyl

transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成

Deoxyribonucleotidebiosynthesis在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物Anti-metabolitesofPurineNucleotides抗代谢物：是指一些人工合成的化合物在结构上分别与嘌呤、嘧啶、氨基酸及叶酸类似。作用：以竞争性抑制或以假乱真的方式，干扰或阻碍核苷酸的合成临床上：抗代谢物可作为抗肿瘤药物，应用于临床，阻断肿瘤细胞中核苷酸的合成，进而导致核酸和蛋白质合成障碍，从而抑制肿瘤细胞增殖。

嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物PurineAnalogs氨基酸类似物Aminoacidsanalogs叶酸类似物Folicacidsanalogs6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构6-mercaptopurine6－MP核苷酸结构与IMP类似1】能竞争抑制HGPRT活性，阻断嘌呤核苷酸的补救合成途径2】反馈抑制PRPP酰胺转移酶活性，阻断从头合成途径所以6－MP用作抗肿瘤药物或免疫抑制药物。2、氨基酸类似物：Aminoacidsanalogues氮杂丝氨酸6－重氮－5－氧正亮氨酸结构与谷氨酰胺结构类似，干扰Gln参与嘌呤核苷酸合成3、叶酸类似物：Folicacidsanalogues

氨喋呤，氨甲喋呤竞争抑制二氢叶酸还原酶，降低FH4的生成，干扰一碳单位转移，致使C8、C2不能形成临床上用于治疗白血病甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）目录5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢

Degradationofpurinenucleotides核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶Xanthine

oxidaseUricacidThedegradationofpurinesleadstotheproductionofuricacid.Adenineisdegradedintohypoxanthine,whereasguanineisdegradedintoxanthine.Hypoxanthineistransformedintoxanthinebyxanthine

oxidase,andxanthineisthenconvertedtouricacid.Humansdegradepurinesintouricacid,whichisexcretedintheurine.部位:肝脏小肠肾脏黄嘌呤氧化酶在这些脏器中活性较强特点：1、人体内嘌呤碱最终分解生成尿酸2、尿酸主要随尿排出3、正常人血中尿酸含量为0.12～0.36mmol/L痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇第二节

嘧啶核苷酸的代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的结构从头合成途径denovosynthesispathway补救合成途径salvagesynthesispathway一、嘧啶核苷酸的合成代谢Biosynthesisofpyrimidinenucleotides（一）嘧啶核苷酸的从头合成

denovosynthesisofpyrimidinenucleotides主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义合成部位嘧啶合成的元素来源Elementsourceofpyrimidinebase氨基甲酰磷酸天冬氨酸AspartateCarbamoylphosphate合成过程尿嘧啶核苷酸的合成SyntheticpathwayofUMP谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸CarbamoylphosphateCarbamoylphosphatesynthase

ⅡCTPsynthetaseATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUridine

monophosphate

kinaseUridine

diphosphate

kinase3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPTMPsynthetase特点：1、合成部位：肝脏2、关键酶：氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ（胞液）3、生成的第一个嘧啶核苷酸是UMP4、先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连而成。1、氨基甲酰磷酸合成酶2（哺乳类〕Asp氨基甲酰基转移酶（细菌）受反馈机制的调节2、二个多功能酶受到阻遏或去阻遏调节3、嘌呤与嘧啶的合成协调控制4、PRPP合成酶受反馈抑制从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的补救合成

Salvagesynthesisofpyrimidinenucleotides嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物PyrimidineAnalogues胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-fluorouracil在结构上与尿嘧啶和胸腺嘧啶类似，故可竞争抑制尿苷酸和胸苷酸的合成

5－FdUMP

与dUMP

类似

降低dTMP5－FU5－FUTP掺入RNA分子破坏RNA的结构功能某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸2、氨基酸类似物：AminoAcidsAnalogues氮杂丝氨酸与谷氨酰胺结构类似，干扰CTP生成，抑制肿瘤生长。3、叶酸类似物：FolicAcidsAnalogues

氨喋呤，氨甲喋呤与叶酸类似，干扰dUMP

dTMP，影响DNA合成

4、核苷类似物：NecleosideAnalogues阿糖胞苷抑制CDPdCDP，影响DNA合成临床上用作抗肿瘤药物，免疫抑制剂。二、嘧啶核苷酸的分解代谢

DegradationMetabolismofpyrimidinenucleotides