肺癌放疗联合免疫治疗的现状与展望课件

肺癌放疗联合免疫治疗的现状与展望发言内容肺癌免疫治疗概况放疗对肿瘤免疫的影响肺癌放疗联合免疫治疗放疗联合关卡抑制剂放疗联合肿瘤疫苗肺癌放疗联合免疫治疗的问题肺癌免疫治疗概况2011抗TC负调控单抗肿瘤疫苗等ModifiedfromW.JoostLesterhuis,NatureReviewsDrugDiscovery10,591-600(August2011)肿瘤免疫治疗发展历史：大事件经历120年的发展，目前取得突破性进展！Discoveryof

dendriticcell[1]IFN-αasadjuvant

therapyformelanoma[2]ImmunecomponenttospontaneousregressionsinmelanomaAdoptiveT-cellimmunotherapyIL-2approved

forRCCand

melanoma(US)[3,4]Firstimmunotherapyapprovedforprostatecancer(sipuleucel-T)[8]Firstcheckpoint

inhibitor(ipilimumab)

approvedforadvancedmelanoma[9]2000sFirsttumor-associatedantigencloned(MAGE-1)BCG

approved

forbladder

cancerDiscoveryofcheckpointinhibitors[5-7]Tumor-specific

monoclonalAbsPembrolizumabandnivolumabapprovedforadvancedmelanoma[10,11]1970s1980s1990s201120142015Nivolumab

approvedforNSCLC[12,13]PembrolizumabapprovedforPD-L1+NSCLC[14]NivolumabapprovedforRCC[15]2016AtezolizumabgrantedPriorityReviewforPD-L1+NSCLCAtezolizumabapprovedforadvancedurothelialcarcinoma[16]NivolumabapprovedforHL[17]肿瘤免疫治疗发展历史：里程碑肿瘤免疫治疗炙手可热2011年诺贝尔生理和医学奖授予三位免疫学家。2011年《自然》杂志发表“免疫治疗时代已经到来”。2012年《科学》展望来年有6大科学领域最值得关注，包括癌症免疫治疗。2013年《科学》评选自然科学领域十大突破，癌症免疫治疗位列榜首。肿瘤免疫治疗炙手可热III期肺癌临床试验失败的免疫治疗药物1-5机制状态疫苗SRL-172热休克疫苗无OS获益TalactoferrinRecombinanthumanlactoferrinIII期失败L-BLP25BLP25疫苗无OS获益其他PF-3512676Toll-likereceptor9agonistOS，PFS无获益Interferon细胞因子几个III期失败低剂量IL-2加化疗细胞因子III期失败肺癌免疫治疗研发并非一帆风顺肺癌是免疫原性较弱的肿瘤没有明确的肺癌主要肿瘤相关抗原肺癌存在着复杂的免疫逃逸机制

通过下调MHC、诱导产生调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫

通过分泌TGF-β等来破坏免疫微环境影响肿瘤免疫周期的治疗方法ChenDS,Immunity.2013;39(1):1-10NEnglJMed.2012;366:2517-2519.JImmunotherCancer.2013;1:16启动阶段

(淋巴结)效应阶段

(外周组织)T细胞迁移DendriticcellTcellMHCTCRB7CD28CTLA-4TcellCancer

cellMHCTCRPD-1PD-L1TcellCancer

cellDendriticcellTcellCTLA-4和PD-1/L1关卡阻止肿瘤的免疫反应PD-L1在人类肿瘤中广泛表达TumorTypeaEstimatedPD-L1Prevalence(non-trialsamples),b≈%NSCLC(SCC)50%NSCLC(adeno)45%Colon45%Melanoma40%HeadandneckSCC25%Renal20%aSurgicaltumorspecimens(internalGenentechdatafromnon-trialsamples).NSCLCsamplesincludecollaborationwithIgnacioWistuba(MDAnderson)andDavidShames(Genentech).bPD-L1expressionassessedwithproprietaryGenentech/RocheIHCreagent.PD-L1(NSCLC)PD-L1(Melanoma)PositivePD-L1staining(proprietaryGenentech/RochePD-L1IHC)HighsensitivityandspecificityinFFPEsamplesPD-1/PD-L1药物预测上市时间Ref:FirstWordLists预计上市药物方案适应症2014年底MK-3475二线伊匹单抗后复发黑素瘤2015年中nivolumab三线鳞状NSCLC2015下半年nivolumab二线鳞状NSCLC2015下半年nivolumab二线非鳞状NSCLC2016上半年MK-3475二线转移性黑色素瘤2016年中nivolumab一线/二线转移性黑色素瘤2016年中MK-3475二线PD-L1阳性

NSCLC2016下半年nivolumab二线肾细胞癌2016年底MPDL3280A二线/三线NSCLC2016年底MEDI4736

三线PD-L1阳性

NSCLC2017年中nivolumab+Yervoy

黑色素瘤2017年底MPDL3280A+Avastin一线肾细胞癌2018上半年nivolumab+Yervoy

肾细胞癌2018上半年nivolumab+Yervoy

NSCLC2018上半年MEDI4736二线III期NSCLC人源化IgG1单抗,阻断CTLA-4受体2011年FDA批准进行黑色素瘤治疗肺癌Ipilimumab临床研究：30组NSCLC：21组SCLC：6组抗CTLA-4通路：Ipilimumab肺癌Ipilimumab的Ⅲ期临床研究(在研6组)研究名称人群分组主要终点入组人数研究日期NCT02279732IV期/复发鳞癌NSCLCIpilimumab+PCPlacebo+PCOS8672014.10-2018.09NCT01285609IV期/复发鳞癌NSCLCIpilimumab+PCPlacebo+PCOS9202011.01-2016.12NCT02477826(CheckMate227)IV期NSCLCNivoNivo+IpilimumabNivo+ChemoChemoOSPFS19802015.8-2020.12NCT02154490(Lung-MAP)经治鳞癌NSCLCBiomarker指导16组方案，包括Nivo+IpilPFSOSORR100002014.06-2022.04NCT01450761ED-SCLCIpilimumab+EPPlacebo+EPOS11252011.12-2017.03NCT02538666(CheckMate451)ED-SCLC化疗完成后NivoNivo+IpilimumabPlaceboOSPFS8102015.09-2019.11

截至2016.05FDA批准的免疫关卡抑制剂----截至2015年底Yervoy.Princeton,NJ:Bristol-MeyersSquibbCompany;2013.Opdivo.Princeton,NJ:Bristol-MeyersSquibbCompany;2015.Keytruda.WhitehouseStation,NJ:Merck&Co.Inc.;2015.肿瘤疫苗蛋白/多肽疫苗Mucin-1疫苗：脂质体BLP25疫苗（L-BLP25）和TG4010黑色素瘤相关抗原3（MAGE-3）蛋白疫苗表皮生长因子（EGF）疫苗（CimaVax）肺癌细胞疫苗：转化生长因子TGF-β2反义基因修饰的同种异基因细胞瘤苗-

Belagenpumatucel-L(Lucanix)GM-CSF基因修饰肿瘤疫苗（GVAX）DC细胞疫苗

NSCLC疫苗治疗的临床研究结果CurrOpinOncol2014,26:165–170（VAXIRA)JCOJuly18,2016：663955TheEfficacyofTumorVaccinesandCellularImmunotherapiesinNon-SmallCellLungCancer:ASystematicReviewandMeta-Analysis延长5.43月延长3.24月开展中的肺癌疫苗III期临床试验疫苗机制状态TG4010MUC1疫苗III期进行GSK1203486AMAGE-A3疫苗III期进行CIMAvax

EGFEGF疫苗III期进行Belagenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（TGF-β2转染）III期进行Tergenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（Alpha1,3-galactosyltransferase-expressing）III期进行

肺癌的免疫治疗肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于MacrillanPublishersLtdLawrenceMS,etal.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright20132ChenDSetal.CCR2012Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率(/Mb)AML成神经管细胞瘤类癌神经胶质瘤前列腺癌CLL低分级胶质瘤乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾乳头状癌卵巢癌多形性成胶质细胞瘤宫颈癌DLBCL头颈部肿瘤结直肠癌食管腺癌胃癌膀胱癌肺腺癌肺鳞癌黑色素瘤C→TC→AC→GT→CT→AT→G放疗对肿瘤免疫的影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响免疫抑制作用免疫增强作用

Abscopal(远隔效应)：机制

已有肿瘤特异性抗体增加T细胞活化因子升高出现新的抗肿瘤抗体NEnglJMed.2012;366(10):925–931.IJROBP.2013;85(2):293–295物理或生物剂量不足物理或生物剂量过度物理或生物剂量适宜CancerLetters2015:365:23–29放疗对抗肿瘤免疫的双重影响CellularImmunityEnhancedAfterSABR,butDecreasedAfterCFRTofNon-SmallCellLungCancerPatientsASTRO2015，Abs#1078SABRCFRTP=

例数1239--

放疗方案48-60Gy/4-10f40-70Gy--年龄70.080±7.68164.920±8.9070.077男:女11:133:60.539淋巴细胞总数-0.189x109/L-0.855x109/L0.003CD4+CD25+(Treg)-0.311%0.544%--CD8+CD28-(Ts)-1.778%4.617%--CD8+CD28+(Tc)3.511%-1.922%--结论：早期NSCLC的细胞免疫在SABR后增强，但常规放疗后下降不能耐受或不愿手术Ⅰ期NSCLC：CFRT：常规分割放疗；SBRT：立体定向放疗JClinOncol.2014;32(26):2827-31SBRT优于常规放疗，成为优选方案！LancetOncol2015;16:630–373年OS：95%vs79%；HR=0.14(0.017-1.19)；p=0.0373年RFS：86%vs80%；HR=0.69(0.210-2.29)；p=0.540OSRFSTreatmentofearlystageinoperablelungcancerfrom2003to2011JThoracOncol.2015;10(2):264-71SBRT无局部治疗常规放疗放疗激活抗肿瘤免疫反应放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达放疗联接先天性免疫和获得性免疫放疗激活和增强T细胞应答JClinInvest.2013;123(7):2756–2763.OncoImmunology2014;3:e28133肺癌放疗联合免疫治疗单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仍在少数。放疗+免疫治疗？？？肺癌放疗联合免疫治疗合理性放疗(SBRT)联合免疫治疗的协同作用JYChang.NatRevClinOncol.2016Mar8.Epub.放疗联合免疫治疗:早期临床研究(在研)JClinInvest.2013;123(7):2756–2763.肺癌放疗联合免疫治疗

(1)放疗联合免疫关卡抑制剂

CTLA-4抑制剂

放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移

Goldenetal.CancerImmunolRes.2013；1:365-72

OncoImmunology2014;3:e281331年后CidentifierDiseasesiteDiseasesiteDesignPhaseNCT01557114Melanoma(stageIII/IV)1arm:ipiwithRTINCT01996202MelanomaunresectableTwocohortsINCT01565837Melanoma1arm:ipiwithSRTIINCT01703507Melanoma(brainmetastases)ipiwithWBRToripiwithSRSINCT01449279Melanoma(stageIV)Onearm:ipiwithRTINCT01689974Melanoma(stageIV)ipil±RT

IINCT01497808Melanoma(metastatic)ipiwithSRTI/IINCT01970527Melanoma(stageIV)SRTbeforeipiIINCT01935921Headandneck(stageIII–IVB)ipi,cetuximabandRTINCT01711515Cervicalcancer(stageIB–IVA)ipi,cisplatinumandRTINCT02107755Melanoma(metastatic)ipifollowedbySRTIINCT02115139Melanoma(brainmetastases)ipifollowedbyWBRTIINCT01860430Headandneck(stageIII–IV)IMRTwithcetuximabanddoseescalatingipi

IINCT02097732Melanoma(BrainMetastases)(A)SRTfollowedbyipi(B)ipithenSRTthenipi

II放疗联合ipilimumab正在开展的临床研究肺癌放疗联合免疫治疗

(1)放疗联合免疫关卡抑制剂

PD-1/PDL-1抑制剂

ConcurrentImmunotherapyandStereotacticRadiosurgeryforBrainMetastasesIsAssociatedWithaDecreasedIncidenceofNewIntracranialMetastasesJohnsHopkinsUniversity回顾性研究：2011-201474例患者（NSCLC23,黑色素瘤51）同步：放疗前后30天内用Nivolumab或IpilimumabSRS46例，WBRT28例；同步免疫治疗17例观察指标：颅内PFS，OSAbs#214,ASTRO2015SRS同步免疫治疗可以降低脑新发病灶的发生率和负荷SRS同步免疫治疗可能产生远隔效应ConcurrentImmunotherapyandStereotacticRadiosurgeryforBrainMetastasesIsAssociatedWithaDecreasedIncidenceofNewIntracranialMetastases中位PFS和OS分别为15和27个月Abs#214,ASTRO2015p<0.0001p=0.0006拟开展的ISARB联合免疫治疗临床研究JYChang.NatRevClinOncol.2016Mar8.Epub肺癌放疗联合免疫治疗

(2)放疗联合肿瘤疫苗START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗

III期不可切除NSCLC的III期研究分层因素初诊时IIIAvs.IIIB期初始化疗/放疗CR/PRvs.SD同步vs.序贯放疗地理区域主要终点：OS***次要终点：至症状进展时间(TTSP)；TTP(研究者评估)安全性*2周期的含铂化疗，放疗50Gy筛查每周治疗×8周每6周治疗生存随访皮下注射疾病进展**L-BLP组和安慰剂组在首剂3天前分别给予环磷酰胺300mg/m2或生理盐水不可切除III期NSCLC一线放化疗后未进展*ECOGPS0-1初始治疗后4～12周内随机分组N=1513L-BLP25**+BSC安慰剂**+BSCR多中心、随机、双盲研究2:1****分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68研究结果：OS(主要终点)1008060402000126183024364842546660OS

(%)L-BLP(N=829)mOS25.6月安慰剂(N=410)mOS22.3月HR＝0.88，p=0.123时间(月)LancetOncol.2014Jan;15(1):59-681008060402000126183024364842546660L-BLP(N=538)mOS30.8月安慰剂(N=268)mOS20.6月OS

(%)时间(月)HR＝0.78，p=0.016同步放化疗亚组全组人群AphaseIIIstudyofbelagenpumatucel-L,anallogeneictumourcellvaccine,asmaintenancetherapyforNSCLCEurJCancer.2015Nov;51(16):2321-9.GiacconeG,etal.2013ESMOLBA2.分层因素：分期、脑转移、一线放疗、一线贝伐单抗治疗主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性亚组分析：一线化疗结束距离随机分组的时间间隔、分期、既往放射治疗、组织学、ECOG、合并脑转移、既往贝伐单抗治疗、年龄、性别、种族

确诊NSCLCIIIA(T3N2)/IIIB/IV期一线化疗6周期后疾病无进展一线化疗结束后4-17周ECOG0-2激素用量不超过2mg强的松合并稳定的脑转移合并无骨痛的骨转移无其他严重危及生命的合并症可行姑息放疗N=532疫苗组(Lucanix)2.5*107cell皮内注射/月*18+皮内注射/3个月*2N=270安慰剂组N=262R1:1Kaplan–MeieranalysesofoverallsurvivalEurJCancer.2015ChemoRTduringfrontlinechemoRandom<12wofchemocompletionwhoreceivedchemoRTAllITTpatientsRandom<12wofchemocompletionLancetOncol2015;16:795–803LancetOncol2015;16:795–