表观遗传蛋白修饰与天然免疫

表观遗传蛋白修饰与天然免疫第一页，共七十七页，编辑于2023年，星期二固有免疫（innate

immunity）亦称非特异性免疫（

non-specific

immunity）或天然免疫（natural

immunity）生物体在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制，在个体出生时就具备；可对侵入的病原体迅速应答，产生非特异抗感染免疫作用；亦可参与对体内损伤衰老或畸变细胞的清除，同时固有免疫在特异性免疫应答过程中也起重要作用。InnateImmunity第二页，共七十七页，编辑于2023年，星期二InnateImmunityandAdaptiveImmunity第三页，共七十七页，编辑于2023年，星期二HowdoesInnateImmunitywork?Pathogencomponents:

Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP2.Recognitionbyinnateimmunity:

Patternrecognitionreceptors,PRR3.Innateimmunitysignaling:ActivatedSignalingCascades4.Inducedeffectorsagainstpathogens:ProductionofAntiviralproteins,Cytokines

第四页，共七十七页，编辑于2023年，星期二1.InnateImmunity--PAMPPathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP:

病原体相关模式分子：病原体生存所必须的、同时又是人体宿主中没有的结构恒定且进化保守的分子结构，而且是病原体中变化较少的主要部分，比如病毒的双链RNA和细菌的脂多糖。PAMPs细菌胞壁中的糖类和脂类；（G+的脂多糖LPS，酵母菌的甘露糖，等）病毒、细菌的核酸成分;（ssRNA,dsRNA,CpGDNA等）第五页，共七十七页，编辑于2023年，星期二Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP第六页，共七十七页，编辑于2023年，星期二2.InnateImmunity--PRRPatternrecognitionreceptors,PRRPRR是一类与PAMP相结合的人体受体。它们能激活各种与机体抵抗微生物有关的信号通路，从而产生促炎症和抗感染相关的细胞因子等。第七页，共七十七页，编辑于2023年，星期二TLR,toll-likereceptors；

CLR,C-typelectinreceptors;RLR,RIG-I-likereceotors;NLR,NOD-likereceptors;Patternrecognitionreceptors,PRR第八页，共七十七页，编辑于2023年，星期二3.InnateImmunitySignalingInnateImmunitySignaling1.TLR:TLR-mediatedSignaling;2.RLR:RIG-mediatedsignaling;3.NLR:Inflammasomesignaling;4.Effectors:TNFαsignaling;IFNssignaling,etc.5.Otherimportantsignaling:NF-kBsignaling，etc.第九页，共七十七页，编辑于2023年，星期二TLRsignaling第十页，共七十七页，编辑于2023年，星期二4.InducedeffectorsagainstpathogensProteinsagainstpathogens:

pro-inflammation:NF-kB;antiviralproteins,ISGs,etc.2.Cytokines:TNF-α这类细胞因子可以触发强烈的免疫反应，限制病原体的生长，同时招募免疫细胞到机体感染部位。I型干扰素（IFN-I）不仅能激活抑制病毒复制、组装的信号通路，还能激活获得性免疫机制，清除感染病原体。

第十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期二RNAvirusesandInnateimmunitysignaling第十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期二Howisinnateimmunityregulated?Toomanythings…PartI.EpigeneticsPartII.ProteinmodificationsPartIII.Innateimmunitysignalingregulatedbyepigeneticsandproteinmodifications.第十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期二FromgDNA

toProteins第十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期二PartIEpigenetics第十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期二Epigenetics表观遗传学研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。表观遗传所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，DNA序列不变的前提下，全基因组的基因表达调控所决定的表型遗传。第十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期二遗传与表观遗传第十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期二表观遗传学与生物学表型第十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期二表观遗传学的研究内容基因转录后的调控基因组中非编码RNA微小RNA（miRNA）反义RNA内含子、核糖开关等基因选择性转录表达的调控DNA甲基化基因印记组蛋白共价修饰染色质重塑第十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期二DNAmethylation

&Histonemodification第二十页，共七十七页，编辑于2023年，星期二DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应

DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。基因组DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。1.DNAmethylationS-腺苷甲硫氨酸第二十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期二基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合。启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。DNA甲基化一般与基因沉默相关联；

非甲基化一般与基因的活化相关联；而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。DNA甲基化与基因表达第二十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期二2.HistoneModificationHistone:H2A,H2B,H3,H4,H1/5第二十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期二1.组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。2.组蛋白的N端是不稳定的，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。3.被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。HistoneModification的功能和意义第二十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期二HistoneModification类型第二十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期二

1.乙酰化--一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的Lys残基上。2.甲基化--发生在H3、H4的Lys和Asp残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。3.磷酸化--发生与Ser残基，一般与基因活化相关。4.泛素化--一般是C端Lys修饰，启动基因表达。5.SUMO（一种类泛素蛋白）化--可稳定异染色质。6.其他修饰HistoneModification类型第二十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期二PartIIProteinmodifications第二十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期二ProteinModificationsProtein第二十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期二磷酸化甲基化乙酰化泛素化常见的蛋白质修饰形式第二十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期二蛋白质磷酸化：指由蛋白激酶催化的把ATP或GTPγ位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基（丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸）上的过程，是生物体内一种普遍的调节方式，在细胞信号转导的过程中起重要作用。

蛋白质磷酸化第三十页，共七十七页，编辑于2023年，星期二蛋白激酶，Proteinkinases1.蛋白激酶诱导细胞内蛋白质的磷酸化，导致蛋白活化；2.人类基因组内共含有约500个蛋白激酶，占人类基因的约2%。3.可分为：丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶；酪氨酸(Tyr)蛋白激酶；组氨酸蛋白激酶；色氨酸蛋白激酶；天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。第三十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期二丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）

第三十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期二鉴定蛋白激酶第三十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期二蛋白泛素化修饰，ubiquitination

6112729334863

1).76AA,8.5kDa;2).7Lysines(K);Ubiquitin第三十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期二Substrate酰胺键HowUbiquitinbindstoProteins?第三十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期二HowUbiquitinlinkstoUbiquitin?bK6,K11,K27,K29,K33,K48,K63第三十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期二第三十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期二第三十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期二FunctionofdifferentUb-linkedtypes第三十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期二E1E2E3SubstrateSubstrateUbUbUbUbUbUbUbUbUbUbATPAMP+PPiDUBUbK48/K63LysosomeUbiquitinProteasomeSystem(UPS)DUB:deubiquitinatingenzymeE1:ubiquitin-activatingenzymeE2:ubiquitin-conjugatingenzymeE3:ubiquitin-proteinligaseProteasome第四十页，共七十七页，编辑于2023年，星期二PartIIIInnateimmunitysignalingregulatedbyepigeneticsandproteinmodifications.第四十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期二Epigeneticsandinnateimmunity第四十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期二HistoneH2Bwasinvolvedintherecognitionofbothvirus-andhost-derivedDNA,modificationofhistoneH2Bmayalsoaffectimmuneresponses.

Inthecaseofherpesviruses,chromatinmodulationisaregulatoryfactorofvirallatencyandreactivationcycles.InfectionofcellswithherpesvirusresultsinthedepositionofnucleosomesbearingrepressiveK9methylationofhistoneH3(H3-K9)ontheviralgenome.Epigeneticsandinnateimmunity第四十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期二EpigeneticsandinnateimmunityIncasesofviralinfection,histoneH2Brecognizesaberrantself-ornon-self-deriveddsDNAandformsanH2B-CIAO-IPS-1interactioncomplexinthecytoplasm,whichinturnactivatesTBK1andinducesIRF3phosphorylationtoproducetypeIIFN.第四十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期二Epigeneticsandinnateimmunity第四十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期二Phosphorylation/ubiquitinaionandinnateimmunity第四十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期二NF-κBsignalingNF-κB:核因子活化B细胞κ轻链增强子转录因子复合体。几乎存在于所有类型的动物细胞中并参与细胞对诸多刺激的响应。该信号参与了许多生理病理过程：炎症反应、免疫反应、细胞存活等。在针对感染的免疫反应中，NF-κB起到了重要的调节作用。第四十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期二NFκB

activationIκB

phosphorylationIκB

ubiquitination第四十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期二3.E3介导的IκB的降解：βTrcp1.Ub介导的蛋白激酶活化：TRAF6-K63Ub2.DUB阻止蛋白激酶活化:A20,CYLDNFκB信号中的E3s和DUBs第四十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期二I.Toll-likereceptor,TLRTLRsignaling第五十页，共七十七页，编辑于2023年，星期二TLR,Toll-likeReceptors第五十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期二LocationofToll-likereceptors,TLR第五十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期二I.TLRmediatedsignalingpathways1.NF-kBpathway2.MAPKpathwayTRAF6-K63-Ub;IκBTRAF6-K63-Ub第五十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期二II.RIG-I-likereceptor,RLRRLRsignaling第五十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期二RIG-I-likereceptor,RLRFamily第五十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期二RIG-Imediatedsignalingpathways第五十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期二dsRNARIG-IactivationanddeactivationRIG-IK63UbiquitinationfacilitatesthebindingoftheMAVS.第五十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期二WeilinChen,etal.Cell,2013;152:467-478RNAvirusesinduceSiglec-GexpressionandpromoteRIG-Idegradation,andthereforeinhibittheinnateimmuneresponse.第五十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期二III.NOD-likereceptor,NLRNLRsignaling第五十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期二NACHT/NBD:nucleotide-bindingdomainNOD-likereceptor,NLRFamily第六十页，共七十七页，编辑于2023年，星期二NLRsignalingandfunctions第六十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期二InflammasomeNLRPASCPro-caspase-1Inflammasome炎症小体第六十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期二NLRmediatedsignalingpathwaysRLRmediatedsignalingpathways第六十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期二IV.Cytokinessignaling第六十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期二TNF-αsignalingpathwaysTNF-α蛋白是PRR受体激活天然免疫系统后机体产生的主要效应分子之一。第六十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期二TNF-αsignalingpathways1.NF-κBpathway2.ApoptosispathwayE3s:c-IAP1/2TRAF

βTrcpDUBs:A20CYLD第六十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期二IFNssignalingpathwaysIFNs是innateimmunity的重要成分，也是机体抵抗病原感染第一道防线中最重要的细胞因子。第六十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1IFNAR2CytoplasmSTAT1STAT2PPNucleusSTAT2STAT1PPIFNstimulatedgenesAnti-viral,Anti-tumor,ImmunomodulatoryIRF-9ISGsIFNssignalingpathways临床抗病毒治疗、抗肿瘤治疗：IFNs与IFNs信号什么调控机制限制了IFNs信号及其功能？第六十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1IFNAR2CytoplasmSTAT1STAT2PPNucleusSTAT2STAT1PPIFNstimulatedgenesAnti-viral,Anti-tumor,ImmunomodulatoryIRF-9UβTrcpUUPIFNAR1kKKIFN/S535ISGsPKD21.

PKD2抑制IFNs信号的重要调控机制。第六十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1IFNAR2STAT1STAT2PPSTAT2STAT1PPUβTrcpUUPKD2PkKKIFN/S535IFNAR1PPPY4382.抑制IFNs信号的完整的负反馈调节通路：IFNs-Tyk2-PKD2—IFNAR1.IRF-9第七十页，共七十七页，编辑于2023年，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1KIAA0157MERIT40BRCC45SHMTBRCC36CytoplasmK63-Ub3.鉴定了一个抑制IFNs信号的去泛素化调控机制。…reportsfindingsthatarenovel,un