药物化学 镇静催眠药

药物化学镇静催眠药第一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一中枢神经系统药物——对中枢神经活动分别起到兴奋或抑制作用的药物第二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一

中枢神经系统药物药包括512抗癫痫药34镇痛药镇静催眠药抗精神失常药中枢兴奋药第三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一中枢神经系统药物在管理上有什么特殊要求吗？？思考第四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第一节镇静催眠药学习目标：1、掌握巴比妥类药物的理化性质及构效关系2、熟悉苯二氮卓类典型药物的理化性质3、了解氨基甲酸酯类的理化性质及稳定性第九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一镇静催眠药属中枢神经系统抑制药镇静药——可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，变为平静、安宁的药物。催眠药——能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。什么是镇静催眠药？两者并无明确界限，而只有量的差别小剂量——镇静较大剂量——催眠第十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一解热镇痛药镇静催眠药的分类巴比妥类：苯巴比妥苯二氮卓类：地西泮氨基甲酸酯类：甲丙氨酯第十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一一、巴比妥类巴比妥类结构通式巴比妥类典型药物巴比妥类理化性质巴比妥类构效关系第十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一巴比妥类结构通式环丙二酰脲衍生物5-位双取代第十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一巴比妥类常用药物第十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质

弱酸性1水解性2鉴别反应3第十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质－弱酸性烯醇互变，显弱酸性第十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质－弱酸性与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出巴比妥类沉淀第十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质－水解性？思考巴比妥类药物因为具有什么结构而容易水解？第十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质－水解性环内酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解水解后使巴比妥类药物母核开环，开环后会进一步脱羧，生成二取代的乙酰脲，还可以进一步发生分解，生成二取代乙酸钠第十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一

不能预先配置，进行加热杀菌

须制成粉针剂，临用时溶解为避免注射剂水解失效第二十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质－鉴别反应（铜盐）与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物，含硫显绿色（用于区别含硫巴比妥类药物）第二十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质－鉴别反应（银盐）与硝酸银试液作用生成白色银盐沉淀一银盐溶于碳酸钠溶液二银盐不溶第二十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一巴比妥类药物一般构效关系第二十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一构效关系解离常数（pKa）脂水分配系数（IgP）体内代谢过程理化性质作用强弱和快慢与理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与体内代谢速度(5位取代基)

有关第二十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用药物的分子和离子形式药物应有适当的解离度（pKa）第二十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢

在生理pH7.4的条件下体内解离度在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收第二十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一pKa与解离度第二十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一脂水分配系数与药效溶于水——在体液中转运溶于脂——透过细胞膜药物应有合适的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位第二十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw第二十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一5位双取代基的总碳数以4-8为最好

使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用脂水分配系数与药效第三十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用在5,5-双取代巴比妥酸的一个氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性——起效快脂水分配系数与药效第三十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快

脂水分配系数与药效第三十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一巴比妥类药物的代谢巴比妥类药物代谢的主要途径——5位取代基的氧化

作用时间短易代谢

作用时间长不易代谢第三十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一代谢与药物作用时间的关系5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速

第三十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一代谢与药物作用时间的关系5位取代基为直链烷烃或苯环取代不容易发生氧化

，作用时间长

第三十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一中效超短效短效第三十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一构效关系作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4-8最好；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。第三十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一副作用：后遗效应反跳现象依赖性第三十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一二、苯二氮卓类代表药物：地西泮Diazepam安定，苯甲二氮卓第三十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮第四十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一发现——氯氮卓(利眠宁)第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物第四十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一发现-氯氮卓的结构简化分子中氧和脒结构均非活性必要结构简化后发现本品第四十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第四十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆第四十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一可逆性水解（4，5位）§在体温和酸性条件下，4、5位间开环§在中性和碱性时，重新环合§胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度第四十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一针对1,2-位水解的研究1,2位水解不可逆在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行–如-NO2或三唑环等–硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关第四十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一？思考地西泮口服后，在胃肠道发生怎样的变化？第四十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一理化性质－鉴别反应在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4)放置，颜色渐深第四十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一体内代谢第四十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一临床应用有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用临床上主要用于治疗神经官能症第五十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一同类药物－奥沙西泮Oxazepam去甲羟安定第五十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一代谢物研究发现的镇静催眠药奥沙西泮替马西泮劳拉西泮第五十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一同类药物－硝西泮Nitraz