肿内胃肠道间质瘤的综合治疗

肿内胃肠道间质瘤的综合治疗第一页，共五十六页，编辑于2023年，星期二胃肠道间质瘤（GIST）概述1、GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的c-kit(c-kit基因可发生多点突变，发生在外显子11、9、13及17)或血小板源性生长因子受体a（PDGFRa）基因驱动；组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性;2、原发位于胃肠道、网膜和肠系膜;3、免疫组化检测：CD117阳性率约95%，DOG-1阳性率98%.CD34阳性率70%，α-SMA阳性率40%，S-100蛋白阳性率5%，以及Desmin阳性率2%;4、GIST多见于老年人，好发部位有胃（约占60%-70%），小肠（约占20%-25%），结肠（5%），

食管（<5%).

第二页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST的病理诊断思路2013年中国GIST病理诊断思路指南共识第三页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST切除后的风险分级第四页，共五十六页，编辑于2023年，星期二2014年NCCN指南第五页，共五十六页，编辑于2023年，星期二2014年NCCN指南第六页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST的手术适应证（1）对于肿瘤最大径线超过2cm的局限性GIST，原则上可行手术切除：而不能切除的局限性GIST，或临界可切除.但切除风险较大或严重影响脏器功能者，宜先行术前药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。（2）对于肿瘤最大径线小于或等于2cm的可疑局限性GIST，有症状者应进行手术。位于胃的无症状GIST，一旦确诊后，应根据其表现确定超声内镜风险分级（不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性）。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。位于直肠的GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大.保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于及早手术切除。（3）复发或转移性GIST，分以下几种情况区别对待：①未经分子靶向药物治疗，但估计能完全切除且手术风险不大，可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶。②分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计在所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。③局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意，常常只有单个或少数几个病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较为满意的减瘤手术。④分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。⑤姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。（4）急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。第七页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST的手术原则（1）对于术后切缘阳性，目前国内、外学者倾向于采用分子靶向药物治疗；（2）对于大于5cm的肿瘤，除了临床研究需要外，原则上不推荐进行腹腔镜手术（避免肿瘤破裂播散）；

（3）胃GIST很少发生淋巴结转移.一般不推荐常规进行淋巴结清扫；

（4）小肠GIST可有淋巴结转移，宜酌情清扫周围淋巴结（10%～15%的病例出现淋巴结转移）。第八页，共五十六页，编辑于2023年，星期二分子靶向药物治疗原则1.术前治疗的适应证：（1）术前估计难以达到R切除；（2）肿瘤体积巨大（大于10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；（3）特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；（4）肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；（5）估计需要进行多脏器联合切除手术。2、术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：在药物治疗期间，应定期（每3个月）评估治疗效果，推荐使用Choi标准或参考RECIST（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）标准。对于术前治疗时间，专家委员会尚未获得一致的共识。一般认为，给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药（术前治疗时，推荐伊马替尼的初始剂量为400mg/d）3、术前停药时间及术后治疗时间：建议术前停药1周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行药物治疗。对于R0切除者，术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准：对于姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到R0切除），术后治疗与复发转移未手术的GIST患者相似。第九页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST术后辅助治疗辅助治疗剂量和时限：根据ASOCOGZ9001以及SSGXⅧ/AIO研究结果，目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d；治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年：高危患者，辅助治疗时间为3年。第十页，共五十六页，编辑于2023年，星期二转移复发或不可切除GIST的治疗1.伊马替尼一线治疗：伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400mg/d。B2222试验结果表明.伊马替尼治疗转移复发GIST的客观疗效高，并且能够明显地改善患者的中位总生存期。EORTC62005研究中，c-kit外显子9突变患者的初始治疗，应用伊马替尼800mg/d与400mg/d比较获得了更长的无进展生存期。推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼。鉴于国内临床实践中多数患者无法耐受伊马替尼800mg/d治疗，因此，对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者，初始治疗可以给予伊马替尼600mg/d。第十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期二1、胃肠道常见的间叶性瘤2、原发位于胃肠道、网膜和肠系膜3、免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性。GIST:定义1第十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期二在美国，估计每年有10-20人/百万人诊断为GIST2约有5000-6000病例/年诊断为GIST

3在欧洲的发生率估计在6.6-14.5例/百万人4–8在瑞典的流行病学：129例/百万人5在50-65岁人群中发生率最高2男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高2.MiettinenM，etal.VirchowsArch.2001;438:1-12.3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.4.GoettschWG，etal.EurJCancer.2005;41:2868-2872.5.NilssonB，etal.Cancer.2005;103:821-829.6.TryggvasonG，etal.IntJCancer.2005;117:289-293.7.RubioJ，etal.EurJCancer.2007;43:144-148.8.MucciariniC，etal.BMCCancer.2007;7:230.GIST：发生率第十三页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：发病机制ICC是消化道的起搏细胞9GIST存在ICC的一些特征10,11电子显微镜检查显示神经和间质的混合特征~95%病例中表达KIT（CD117）在家族性GIST患者中证实胃肠道ICC增殖10,119.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.11.TakayamaI，etal.ArchHistolCytol.2002;65:1-26.*ICC：Cajal间质细胞第十四页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：发病机制基因突变在大多数病例的恶性转化中发挥着重要

作用9,10KIT：60–80%9PDGFRA：5–8%9约8-15%的病例未检测到KIT/PDGFRA突变

（“野生型GIST”）9,109.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.第十五页，共五十六页，编辑于2023年，星期二基因型相对频率解剖学分布KIT

突变外显子8外显子9外显子11外显子13外显子1780%罕见10%67%1%1%小肠小肠、结肠所有部位所有部位所有部位PDGFRA突变外显子12外显子14外显子18D842V其他外显子5–8%1%<1%5%1%所有部位胃胃、腹膜、网膜所有部位野生型12–15%与Carney三联征相关罕见胃与NF1相关罕见小肠GIST：基因突变与肿瘤部位1212.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.第十六页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：临床表现大约三分之一的GIST无症状13,14偶然有症状活检69%21%10%13.KindblomLG./portal/site/ASCO/menuitem.d3934b88626d03a781d54d10ee37a01d/?

vgnextoid=8a7ca1f903878010VgnVCM100000f2730ad1RCRD&spk=Kindblom%2C+Lars-Gunnar+%5Bfau%5D.14.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.第十七页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：临床表现诊断时GIST症状14症状发生率腹痛50–70%GI出血50%绝大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及的肿块以及导致贫血的出血15出现症状的平均持续时间为4-6个月

1514.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.15.GhanemN，etal.EurRadiol.2003;13:1669-1678.第十八页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：诊断表1.ESMO、NCCN、加拿大GIST咨询委员会关于GIST诊断、分期、风险评估指南的比较.VariableESMO(Casali201016)NCCN(20111)Canadian(Blackstein200617)1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.17.BlacksteinME,etal.CanJGastroenterol.2006;20:157-163.第十九页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：诊断手段CT:初始选择的影像学技术，反应评价与监测，活检

MRI:直肠GIST,肝转移灶PET-CT:早期反应（2-3周内）

内镜及内镜超声:筛查，活检

有争议的第二十页，共五十六页，编辑于2023年，星期二

GIST的大小范围在1-40cm之间（平均~5cm）12GIST可被分为三大类3梭形细胞型（70%）上皮样细胞型（20%）梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（10%）GIST：组织病理学3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.12.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.梭形细胞上皮样细胞混合细胞型第二十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：免疫组织化学大约95

%的GIST

KIT染色阳性1而在那些KIT染色非阳性的GIST中，大约三分之一存在PDGFRA突变18在GIST中各种类型的KIT(CD117)染色1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.18.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.第二十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期二CD117（KIT蛋白）：95%的患者为阳性DOG1：87-98%阳性（>95%的KIT阳性GIST与35%的KIT阴性GIST中表达）一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达DOG1PKCθ：80%阳性（可能有助于识别KIT阴性GIST）CD34：60-70%的患者为阳性平滑肌肌动蛋白（SMA）：30-40%的患者为阳性S-100（5%），Desmin（1-2%），Keratin（1-2%）等GIST：免疫组织化学1919.BlayJY,etal.Cancer.2010;116:5126-5137.第二十三页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：诊断GIST病理诊断思路第二十四页，共五十六页，编辑于2023年，星期二风险类别肿瘤大小(cm)核分裂数

(每50HPF)原发肿瘤部位极低危<2.0<5任意部位低危2.1–5.0<5任意部位中危2.1–5.0

<5.0

5.1–10.0>56–10

<5胃

任意部位胃高危任意

>10.0

任意

>5.0

2.1–5.0

5.1–10.0任意

任意

>10

>5

>5

>5肿瘤破裂

任意部位

任意部位

任意部位

非胃

非胃

20.JoensuuH.HumPath.2008;39:1411-1419.第二十五页，共五十六页，编辑于2023年，星期二肿瘤参数疾病复发或转移的患者百分比%大小核分裂数胃十二指肠空肠/回肠直肠≤2cm≤5/50HPFs0000>2,≤5cm8.5>5,≤10cm3.6}3424}57>10cm1252≤2cm>5/50HPF***54>2,≤5cm16507352>5,≤10cm55}8685}71>10cm8690GIS原发性T：风险分层2121.Miettinen&Lasota.SeminDiagnPathol.2006;23:70-83.*病例太少第二十六页，共五十六页，编辑于2023年，星期二表2.ESMO、NCCN、加拿大GIST咨询委员会关于GIST治疗的比较.GIST：治疗TreatmentSettingESMO(Casali201016)NCCN(20111)Canadian(Blackstein200617)1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.17.BlacksteinME,etal.CanJGastroenterol.2006;20:157-163.第二十七页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：活检原则1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.第二十八页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：手术适应证中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）§§待出版*EUS不良因素：边界不规整，溃疡，强回声，异质性。第二十九页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：外科治疗原则11.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.第三十页，共五十六页，编辑于2023年，星期二ESMO、NCCN等1,16：高危GIST术后应用格列卫辅助治疗。GIST:靶向治疗-格列卫术后辅助治疗大约85%的原发GIST可切除。约50%会发生复发或转移。5年生存率约50%。高危GIST术后复发的中位时间为2年。治疗时间？1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST:靶向治疗-格列卫术后辅助治疗表3.可切除的GIST术后格列卫辅助治疗研究概括22-2622.DematteoRP,etal.Lancet.2009;373:1097-1104.23.DematteoRP,etal.2008Gastrointestina.CancersSymposium;January25-27,2008;24.ZhanWH.JClinOncol.2007;25(18S;June20suppl).25.

EORTC62024studyprotocol.Availableat:/clinicaltrials/EORTC-62024.AccessedSeptember2,2009.26.ScandinavianSarcomaGroup.Availableat:/ct2/show/NCT00116935?intr=%22Imatinib%22&rank=1.AccessedSeptember2,2009.第三十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST:靶向治疗-格列卫术后辅助治疗27.JoensuuH,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):AbstractLBA1.ThreeyearsofadjuvantimatinibmayresultinlongerRFSascomparedto1yearofimatinib.Twelvevs36MonthsofAdjuvantImatinibofOperableGISTWithaHighRiskofRecurrence:FinalResultsofaRandomizedTrial(SSGXVIII/AIO)2712个月36个月P5-yearPFS48%66%<0.00015-yearOS82%92%=0.019第三十三页，共五十六页，编辑于2023年，星期二一线治疗建议初始剂量为400mg/d；如果

KIT

外显子9阳性，则初始剂量为800mg/d剂量增加在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼剂量增加至800mg/d一线治疗伊马替尼400mg/d是标准治疗伊马替尼800mg/d是KIT外显子9突变患者的标准治疗治疗持续时间尚未明确剂量增加在伊马替尼400mg/d治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量增加至800mg/d是标准方法NCCN1ESMO16GIST:靶向治疗-复发或转移的格列卫治疗1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十四页，共五十六页，编辑于2023年，星期二疾病进展如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至800mg/d如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁生命的不良反应的话，考虑使用舒尼替尼疾病进展在伊马替尼400mg/d治疗出现疾病进展时，将剂量增加至800mg/d是标准治疗方法

在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗4周，随后停止治疗2周GIST：耐药或疾病进展NCCN1ESMO16*耐药或疾病进展可能需要重新评估治疗，而不应立即换用另外一种药物1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十五页，共五十六页，编辑于2023年，星期二二线如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗时出现的威胁生命的不良反应，则考虑使用舒尼替尼三线如果患者接受伊马替尼或舒尼替尼治疗不再临床获益的话，强烈考虑参加临床试验，或其他方法，或中断抗肿瘤治疗二线在疾病进展或伊马替尼不耐受的情况下，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗4周，停药2周在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效三线舒尼替尼治疗失败后，转移性GIST患者应该考虑参加新药物的临床试验或新的联合治疗方案手术切除可能是局部进展的个别患者的姑息性选择方法在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效不鼓励使用临床研究以外的抗酪氨酸激酶的联合治疗GIST:二线或三线治疗选择NCCN1ESMO161.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十六页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST:药物疗效的判断GIST靶向治疗Choi疗效评价标准3232.ChoiH.

Oneologist.2008;13(Suppl12):4-7.第三十七页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST：治疗流程第三十八页，共五十六页，编辑于2023年，星期二GIST治疗经验分享胃胃肠道间质瘤小肠胃肠道间质瘤第三十九页，共五十六页，编辑于2023年，星期二胃GIST：手术原则*手术方式：切缘：1-2cm，R0切除淋巴结：不常规清扫局部切除楔形切除次全切除全胃切除单灶性病变多灶性病变，同时伴发胃癌远端近端？*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）.待出版第四十页，共五十六页，编辑于2023年，星期二患者女性，63岁。因“排柏油样大便5天”于2011年3月8日入院。既往：无特殊病史。50年前曾因胃穿孔行“胃穿孔修补术”。查体：左上腹可触及直径约15cm的包块，边界不清、质地韧、表面尚光滑、固定、有轻压痛。胃GIST：病历资料第四十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期二胃GIST：病历资料辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，表面欠光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。活检病理：镜下为梭形细胞肿瘤，细胞排列密集，核分裂象多见（＞5/50HPF）。免疫组化CD117（+），CD34（+）。诊断：胃胃肠道间质瘤第四十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期二