肿瘤基础知识肺癌靶向治疗

肿瘤基础知识肺癌靶向治疗第一页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肿瘤基础知识肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN–癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准第二页，共六十二页，编辑于2023年，星期二癌症命名原则良性——来源组织+瘤（纤维瘤、腺瘤、纤维腺瘤）

癌—来自于上皮组织（鳞状细胞癌、腺癌）恶性

肉瘤—来自于间叶组织（横纹肌肉瘤、纤维肉瘤）特殊——母细胞瘤、尤文肉瘤、燕麦细胞癌、白血病肿瘤第三页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肿瘤基础知识肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN–癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准第四页，共六十二页，编辑于2023年，星期二Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-90全球新癌症病例和死亡人数第五页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肿瘤基础知识肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN–癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准第六页，共六十二页，编辑于2023年，星期二癌种分期--意义有助于拟定治疗计划对患者做出适当治疗安排；有助于评估预后；有助于治疗结局的比较，此比较应建立在诊断时疾病程度一致上；有利于各治疗中心的信息交流；有利于对癌症的连续研究第七页，共六十二页，编辑于2023年，星期二TNM分期

目前国际上最为通用的肿瘤分期系统T（Tumor）指肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T1~T4来表示N（LymphNode）指区域淋巴结受累情况。淋巴结未受累时，用N0表示。随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1~N3表示M（Metastasis）指远处转移（通常是血道转移），没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1表示在此基础上，用TNM三个指标的组合划出特定的分期,如T2N2M0第八页，共六十二页，编辑于2023年，星期二NCCN对非小细胞肺癌（NSCLC）的分期T：原发肿瘤的大小和侵犯范围N：淋巴结转移范围M：远处转移第九页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肿瘤基础知识肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN–癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准第十页，共六十二页，编辑于2023年，星期二化疗、靶向药物化疗药物：特点：1.选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也具杀伤力。2.对增殖旺盛的细胞最具杀伤力。3.对机体重要脏器有一定毒性，使器官功能受损。药理学分类：抑制DNA合成；抑制蛋白质合成；破坏DNA结构和功能；改变机体激素平衡第十一页，共六十二页，编辑于2023年，星期二化疗、靶向药物靶向药物：特点：选择性杀伤肿瘤细胞；分类：小分子激酶抑制剂大分子抗体类药物第十二页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肿瘤基础知识肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN–癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准第十三页，共六十二页，编辑于2023年，星期二NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)美国国立综合癌症网络美国国家综合癌症网络(NCCN®)：

是由23个居世界领导地位的美国知名癌症中心所组成的一个非营利联盟组织。其宗旨在于全心致力对癌症病患医疗管理品质及效率的提升。第十四页，共六十二页，编辑于2023年，星期二NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，该指南得到了全球临床医师的认可和遵循。

某些癌种有中文版，翻译时结合了我国的国情。NCCN指南

第十五页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肿瘤基础知识肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN–癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准第十六页，共六十二页，编辑于2023年，星期二实体瘤治疗疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumours,RECIST)目的通常以肿瘤的大小变化作为评价任何抗实体肿瘤治疗疗效的客观指标。应用RECIST测量标准,疗效反应分为四种,即：完全缓解(completeresponse,CR)部分缓解(partialresponse,PR)疾病稳定(stabledisease,SD)疾病进展(progressivedisease,PD)

第十七页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肺癌靶向治疗第十八页，共六十二页，编辑于2023年，星期二肺癌的易感因素物理化学致癌因素第十九页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第二十页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第二十一页，共六十二页，编辑于2023年，星期二80%肺癌患者在明确诊断时已失去了手术机会。手术可以彻底切除肺部原发癌肿和局部转移淋巴结，尽可能的保留健康肺组织。手术类型包括肺叶切除（袖状切除）、全叶切除、楔形切除。第二十二页，共六十二页，编辑于2023年，星期二经皮肺穿腺癌细胞胸水涂片中的腺癌细胞乳头状腺癌腺泡性腺癌第二十三页，共六十二页，编辑于2023年，星期二高分化的鳞癌中分化的鳞癌低分化的鳞癌第二十四页，共六十二页，编辑于2023年，星期二大细胞癌淋巴上皮癌样癌经皮肺穿小细胞癌腺鳞癌第二十五页，共六十二页，编辑于2023年，星期二小细胞肺癌SCLC第二十六页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第二十七页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第二十八页，共六十二页，编辑于2023年，星期二化疗Chemotherapy铂类药物是最常见的肿瘤化疗药物之一，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。药理学机制主要是通过引起肿瘤细胞内DNA的交联，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。研究证明铂类药物的疗效和副作用存在显著的个体差异：患者本身涉及DNA修复相关基因和解毒酶相关基因（如ERCC1、ERCC2、GSTP1和GSTM1）的多态性差异是主要的原因之一。第二十九页，共六十二页，编辑于2023年，星期二MolecularProfilingofLungCancer肺癌通常需要根据经验和肿瘤的组织学形态来制定肺癌的治疗决策，基于铂类药物的化疗依然是治疗的基础。但肺癌的总体生存率依然很低，需要新的治疗方案和手段。肺癌主要包括两类组织学上的亚群：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。在过去的十年里，非小细胞肺癌可以根据多个癌基因上的致癌突变来分为不同的子集，这些癌基因包括AKT1、ALK、BRAF、EGFR、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET和ROS1。

非小细胞肺癌中的基因变异频率GeneAlterationPercentAKT1Mutation1%ALKRearrangement3–7%BRAFMutation1–3%DDR2Mutation~4%EGFRMutation10–35%FGFR1Amplification20%HER2Mutation2–4%KRASMutation15–25%MEK1Mutation1%METaAmplification2–4%NRASMutation1%PIK3CAMutation1–3%PTENMutation4–8%RETRearrangement1%ROS1​aRearrangement1%第三十页，共六十二页，编辑于2023年，星期二类别药物名商品名FDA批准治疗领域VEGFantibodybevacizumabAVASTIN贝伐单抗阿瓦斯汀non-smallcelllungcancerALKTKIcrizotinibXALKORI克唑替尼赛克瑞non-smallcelllungcancerEGFR-TKIerlotinibTARCEVA厄洛替尼特罗凯non-smallcelllungcancerEGFR-TKIgefitinibIRESSA吉非替尼易瑞沙non-smallcelllungcancerEGFRantibodycetuximabERBITUX西妥昔单抗爱必妥HeadandNeckCancerorColorectalCancerEGFRantibodynimotuzumab尼妥珠单抗泰欣生鼻咽癌（非小细胞肺癌临床试验中）EGFR-TKIicotinibConmana埃克替尼凯美纳晚期非小细胞肺癌靶向治疗Targettherapy第三十一页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第三十二页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第三十三页，共六十二页，编辑于2023年，星期二o,mouse；xi,chimera;；zu,humanized；u,humanNomenclatureofmAbs第三十四页，共六十二页，编辑于2023年，星期二DrugGeneEffect铂类药物-化疗药物ERCC1ERCC2XRCC1GSTP1GSTM1Sensitivity培美曲塞-化疗药物DPYDTYMSSensitivity伊立替康-化疗药物UGT1A1Toxicity厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗-靶向药物KRASBRAFPIK3CASensitivity克唑替尼ALKROS1Sensitivity厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼METSensitivity………第三十五页，共六十二页，编辑于2023年，星期二表皮生长因子EGFR属于受体酪氨酸激酶RTKs家族，该家族包含EGFR/ERBB1,HER2/ERBB2/NEU,HER3/ERBB3,和HER4/ERBB4。配体如表皮生长因子EGF的结合，会导致受体同源或异源二聚体的形成，从而活化受体的酪氨酸激酶活性，激活下游多个信号途径，如影响细胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路，又如影响细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路。

EGFR目前以EGFR为靶标的靶向治疗药物分为两类：EGFR-TKIs：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼EGFRantibodies:西妥昔单抗、尼妥珠单抗第三十六页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第三十七页，共六十二页，编辑于2023年，星期二EGFR在NSCLC中的突变美国大约10%，东亚约35%的NSCLC患者有EGFR突变(Lynchetal.

2004;Paezetal.

2004;Paoetal.

2004)。这些突变位于EGFRexons18-21（编码EGFR激酶结构域的一部分）。

EGFR突变通常是杂合的，但突变的等位基因也会出现扩增(Sohetal.

2009)。大约90%的突变是exon19缺失或者exon21中L858R点突变(LadanyiandPao

2008​)。这些突变增加了EGFR的激酶活性，导致下游的促生存信号通路的过度激活(Sordellaetal.

2004)。不考虑种族，EGFR突变更多在不吸烟（定义为一生中吸烟数量少于100支）的女性腺癌患者中发现(Lynchetal.

2004;Paezetal.

2004;Paoetal.

2004)。但是EGFR突变也能在NSCLC的其他子集中出现，包括前/现吸烟者，或者其他类型的肺癌患者中。在绝大多数案例中，EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠。第三十八页，共六十二页，编辑于2023年，星期二EGFR在NSCLC中的突变第三十九页，共六十二页，编辑于2023年，星期二EGFRWildTypeinNSCLC约90%的NSCLC患者拥有野生型的EGFR（EGFR基因没有检测到突变）(Lynchetal.

2004;Paezetal.

2004;Paoetal.

2004).相对于拥有癌症相关EGFR激活突变的患者，拥有野生型EGFR的患者对EGFRTKIs-厄洛替尼erlotinib和吉非替尼gefitinib不敏感(Moketal.

2009)。但厄洛替尼已被批准作为2/3线药物对于广谱的NSCLC进行治疗，相对于安慰剂，能够获得2个月的生存利益(Shepherdetal.

2005)。EGFR野生型频率（在所有NSCLC病例中）90%(Lynchetal.

2004;Paezetal.

2004;Paoetal.

2004)对EGFRTKIs的应答敏感性降低对anti-EGFRantibodies的应答CurrentlynoroleforEGFRmutationinpredictingresponse第四十页，共六十二页，编辑于2023年，星期二EGFRExon19DeletioninNSCLCa在恶性病例中，EGFR突变是EGFRTKIs-厄洛替尼和吉非替尼疗效的强有力预测因子。在包括第三期临床随机试验的前瞻性研究中，具有EGFRexon19缺失的患者在影像学反应率上>50-70%(Fukuokaetal.

2011;

Maemondoetal.

2010;Mitsudomietal.2010;Moketal.

2009;Roselletal.

2009;Roselletal.2012;Yangetal.2012a,2012b;Zhouetal.

2011)。相对于野生型EGFR，具有EGFR突变的患者在使用EGFRTKI治疗方案时比化疗方案能具有更长的无进展生存期。具有EGFR突变的恶性肺癌患者使用一代和二代EGFRTKIs进行治疗，拥有大概两年的中位生存期(Fukuokaetal.

2011;

Maemondoetal.

2010;Mitsudomietal.2012;Moketal.

2009;Roselletal.

2009;Roselletal.2012;Yangetal.2012b;Zhouetal2012)。延长的生存期可能是由于相对于野生型EGFR患者，那些EGFR突变的患者有更好的预后(Kosakaetal.

2009;Marksetal.

2008)。在EGFR突变的患者中，将EGFRTKIs作为一线治疗方案的患者比作为二线治疗方案的患者生存得更长（30.5个月，对比23.6个月，p=0.31）(Maemondoetal.

2010)。EGFR突变频率（在所有NSCLC病例中）在美国约10%，在亚洲约35%Exon19缺失的突变频率（在EGFR突变的NSCLC病例中）48%(MitsudomiandYatabe

2010)对EGFRTKIs的应答敏感性增加a对anti-EGFRantibodies的应答CurrentlynoroleforEGFRmutationinpredictingresponse第四十一页，共六十二页，编辑于2023年，星期二EGFRc.2573T>G(L858R)MutationinNSCLC*L858R突变导致EGFR第858位的氨基酸发生替换，从亮氨酸（L）到精氨酸（R）这个突变位于exon21（编码部分激酶结构域），在EGFR突变的肺癌中占比约43%(MitsudomiandYatabe

2010)突变位置Kinasedomain(exon21)EGFR突变频率（在所有NSCLC病例中）在美国约10%，在亚洲约35%(Lynchetal.

2004;Paezetal.

2004;Paoetal.

2004)L858R*的突变频率（在EGFR突变的NSCLC病例中）43%(MitsudomiandYatabe

2010)对EGFRTKIs的应答敏感性增加对anti-EGFRantibodies的应答CurrentlynoroleforEGFRmutationinpredictingresponse第四十二页，共六十二页，编辑于2023年，星期二EGFRTKIs可能的耐药机制ThepiechartdepictstheprevalenceofobservedmechanismsofresistancetoEGFRTKIsin37patientswithNSCLCbiopsiedatthetimethatresistancewasacquired第四十三页，共六十二页，编辑于2023年，星期二KRASMutationsinNSCLC在腺癌中大约有15–25%的患者具有KRAS突变，但其在鳞癌中是不常见(Broseetal.

2002)。大多数的突变是导致第12,13,61位氨基酸发生替代的错义突变，导致了KRAS信号通路的组成性激活，促进了癌细胞的增殖和存活。在大多数病例中，KRAS突变只在具有野生型EGFR或者ALK的患者中存在。即在非小细胞肺癌中，这些基因突变是不会同时存在的。KRAS突变定义了一个子集。KRAS基因突变率与吸烟有关。在前/现吸烟和从未吸烟患者中都出现过，但在不吸烟者中非常稀少。(Rielyetal.

2008;Sunetal.

2010).KRAS突变状态还是EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标，与化疗疗效无关。在一项包含101例肺腺癌亚型BAC患者的回顾性研究中，KRAS突变见于23%的患者，这些患者均接受厄洛替尼单药一线治疗，但无一例缓解（0/18），而无KRAS突变者则有20例缓解（20/62），差异显著。第四十四页，共六十二页，编辑于2023年，星期二ALK的特征正常ALK的定位/表达:跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达其他特征:位于染色体

2p23上1620氨基酸迁移在SDS的220Kda位置Palmeretal.,BiochemJ2009;420:345-361Drexleretal.,Leukemia2000;14:1533-1559细胞外细胞内第四十五页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第四十六页，共六十二页，编辑于2023年，星期二ALK:Expressionandfunction第四十七页，共六十二页，编辑于2023年，星期二EML4-ALKTranslocationsinNSCLC第四十八页，共六十二页，编辑于2023年，星期二第四十九页，共六十二页，编辑于2023年，星期二ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋结构域酪氨酸激酶结构域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突变型

133%E6a/b;A20突变型

3a/b29%第五十页，共六十二页，编辑于2023年，星期二不同肿瘤中发生的ALK

融合ALK

融合发生率ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）NPM-ALK60-80%TPM3-ALK12-18%TGF-ALK很少CLTC1-ALK很少ATIC-ALK很少TPM4-ALK很少MSN-ALK很少ALO17-ALK很少MYH9-ALK很少IMT（炎性肌纤维母细胞瘤）TPM3-ALK50-60%TPM4-ALK50-60%CARS-ALK很少RANBP2-ALK很少CTLC1-ALK很少SEC31L1-ALK很少ALK

融合

发生率肺癌EML4-ALK3-5%KIF5B-ALK很少TGF-ALK很少乳腺癌EML4-ALK0-2.4%结直肠癌EML4-ALK0-2.4%DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）CTLC1-ALK很少NPM-ALK很少食管癌TPM4-ALK-肾癌VCL-ALK-鼻咽癌TBD14/51(27.5%)非典型骨髓(髓系)增殖性白血病RANBP2-ALK-Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Barrecaetal.,JMolecEndocrinol2011;47:R11-R23Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675Röttgersetal.,Leukemia2010;24:1197-1200Dataonfile,第五十一页，共六十二页，编辑于2023年，星期二其他ALK

变异(突变、基因扩增)ALK

变异

发生率甲状腺突变(L1198F,G1201E)11%神经母细胞瘤突变(F1174L,R1275Q)6-8%扩增4%恶性胶质瘤ALK蛋白表达生长因子PTN蛋白、mRNA表达-第五十二页，共六十二页，编辑于2023年，星期二ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征在具有以下特征的患者中EML4-ALK

融合的流行程度高：腺癌；从未/少量吸烟者；与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。通常情况下，EML4-ALK

融合与EGFR

突变或KRAS

突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALK

融合与这些突变共存的病例；尽管组织/吸烟史与ALK状态之间存在相关性，但是任何非小细胞肺癌患者都有可能具有ALK阳性；第五十三页，共六十二页，编辑于2023年，星期二名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼克唑替尼在ALKATP结合部位第五十四页，共六十二页，编辑于2023年，星期二配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?

Midkine?细胞内

配体与ALK结合后，扩增和存活克唑替尼的作用机制第五十五页，共六十二页，编辑于2023年，星期二PredictedCrystalStructureoftheKinaseDomainofALKandResistantMutants第五十六页，共六十二页，编辑于2023年，星期二2014NCCNUpdate第五十七页，共六十二页，编辑于2023年，星期二厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼克唑替尼曲妥珠单抗，阿法替尼威罗菲尼，达拉菲尼卡博替尼克唑替尼克唑替尼第五十八页，共六十二页，编辑于2023年，星期二对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC，ALK检测为1类推荐。2014年NCCN指南更强调分子诊断。建议用足够的组织进行分子亚型分类，如可能，必要时考虑重复活检。对于较少的组织样本，尤其是晚期NSCLC，免疫组化（IHC）检测应让位于分子诊断建议表皮生长因子受体（EGFR）±ALK作为NSCLC多重或新一代测序的两个靶点进行检测，尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者。对EGFR突变和ALK重排阴性患者，可考虑行其它突变检测。作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的敏感突变，建议检测EGFR外显子21的L861突变和外显子18的G719突变。TKI原发耐药和KRAS突变相关，获得性耐药和EGFR激酶区（如T790M）第二位点突变、其他激酶（如MET）扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化（EMT）相关。第五十九页，共六十二页，编辑于2023年，星期二NCCN非小细胞肺癌专家组姓名所属医院备注孙燕

协和肿瘤医院

工程院院士，国家药品（抗肿瘤）临床研究中心主任，肿