胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解课件

主要内容PeripheralNervousSystemDrugstore第一节拟胆碱药cholinergicdrugs第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs第三节拟肾上腺素药adrenergicreceptoragonists第四节组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists第五节局部麻醉药localanesthetics学习要求：掌握各类药物的主要类型及基本药物掌握溴新斯的明、阿托品、肾上腺素、氯苯那敏、普鲁卡因的结构、性质和应用。神经系统药物胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药传出神经系统传出神经系统药物的作用环节依据神经末梢释放的递质不同，传出神经分为：胆碱能神经肾上腺素能神经

胆碱能药物及其主要类型药物类型代表药物拟胆碱药物胆碱受体激动剂氯贝胆碱毛果芸香碱西维美林乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱新斯的明多奈哌齐抗胆碱药物M受体拮抗剂阿托品山莨菪碱溴丙胺太林N1受体拮抗剂美卡拉明N2受体拮抗剂阿曲库铵泮库溴铵第一节拟胆碱药cholinergicdrugs拟胆碱药物：能产生与乙酰胆碱相似作用的药物拟胆碱药物的主要类型药物类型代表药物胆碱受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性AChE抑制剂不可逆性AChE抑制剂非经典AChE抑制剂胆碱酯类M受体激动剂一、胆碱受体激动剂类别：名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留氯贝胆碱BethanecholChloride1、结构特点OOH2NN+(CH3)3

Cl-CH3化学名：（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

以乙酰胆碱作为先导化合物，进行结构改造得到氯贝胆碱★ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。★

ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。★

ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

氯贝胆碱BethanecholChloride2、药理作用

药理作用：

手术后腹气胀、尿潴留，其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统的作用几乎无影响

氯贝胆碱BethanecholChloride3、理化性质

性状及溶解性：

无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末；轻微氨样气味。极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚；

0.5%水溶液的pH5.5-6.5，mp.218-219℃理化性质稳定

体内不易被胆碱酯酶水解，作用时间较乙酰胆碱长

毛果芸香碱Pilocarpine——生物碱类胆碱受体激动剂又名匹鲁卡品从芸香科植物毛果芸香（PilocarpusJaborandi）的叶中提取可人工合成

结构：叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。

作用与应用：表现为毒覃碱样作用对汗腺、唾液腺的作用特别强缩小瞳孔、降低眼压作用临床上主要用于缓解或消除青光眼的各种症状。毛果芸香碱的结构特点和稳定性**2个手性碳原子天然产物中主要存在的是毛果芸香碱和异毛果芸香碱（3位差向异构体）活性仅为毛果芸香碱的1/6-1/20结构中五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大，稳定性差。pH=4.0-5.5时较稳定。加热或在碱性温热条件下迅速发生C3位差向异构化，生成异毛果芸香碱；在稀氢氧化钠溶液中，开环生成物活性产物；在中性或微酸性溶液中也会缓慢分解变质；H2O/NaOH胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂选择性胆碱受体激动剂类别：第一节拟胆碱药cholinergicdrugs拟胆碱药物的主要类型药物类型代表药物胆碱受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性AChE抑制剂毒扁豆碱新斯的明不可逆性AChE抑制剂有机磷酸酯类非经典AChE抑制剂多奈哌齐乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitorsACh的生物合成、贮存、释放和摄取溴新斯的明NeostigmineBromide1、结构特点化学名：溴化N,N,N-三甲基-3-[（二甲胺基）甲酰氧基]苯胺3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide季铵结构的AChE抑制剂化学结构由三部分组成：氨甲酸酯部分芳环部分季铵阳离子部分阴离子部分：

Br-或CH3SO4-氨甲酸酯部分季铵阳离子部分芳环部分新斯的明Neostigmine2、药理作用

药理作用：具有兴奋骨骼肌、平滑肌的作用，

用于重症肌无力和手术后腹气胀及尿潴留。

大剂量——恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎...

作用机制：可逆性胆碱酯酶抑制剂

Neostigmine与AChE结合，生成二甲氨基甲酰化酶C，使C水解释放原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢（N上孤对电子的参与），使Ach积聚，延长并加强Ach的作用。新斯的明Neostigmine3、理化性质

性状及溶解性：

白色的结晶性粉末；无臭，味苦。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿；水溶液中性。

mp.171-176℃，熔融时同时分解显色鉴别

新斯的明Neostigmine4、体内代谢【吸收】口服后在肠内部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量，

tmax=2～

4h，生物利用度76%【分布】脑、肝脏【代谢】肝脏，t

1/2=20～

50h

代谢物为酯水解产物：3-羟基苯基三甲铵

【排泄】具有与Neostigmine相似但较弱的活性新斯的明NeostigmineN+(CH3)3

Br

-

ONOH3CCH3NeostigmineBromideNNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine①

氨基甲酸酯基团是必需结构

④

季铵阳离子是抑制AChE的基本部分,增强与酶的结合，降低中枢作用。③

双杂环为非必须结构，单环的芳香胺——N-甲基氨基甲酸苯酯也具有抗AChE活性。②

N-甲基氨基甲酸酯衍生物不稳定，易水解失活，N，N-二甲基氨基甲酸酯更稳定，不易水解同型药物溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide新斯的明Neostigmine不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶R'OPROXOEH+老化复能老化磷酸酯阴离子R'OPROOHOEH+(活性)一旦发生中毒症状，应立即及时用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或数小时内一旦磷酰化乙酰胆碱酯酶发生老化，再用解毒药也难恢复酶活性。主要用作杀虫剂和神经毒剂胆碱酯酶抑制剂类药物有两个磷酸酯类AchEI用于临床：异氟磷依可碘酯仅用于眼科降低眼内压治疗青光眼由于它们的毒性，不能用其全身作用。异氟磷依可碘酯磷酸酯类不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类药物中多数用作农药杀虫剂，

其中一些毒性更大的例如沙林、塔朋、索曼用作化学战剂。敌百虫（Dipterex）敌敌畏（DDVP）乐果（Rogor）沙林（Sarin）索曼（Soman）胆