5.计算机辅助药物分子设计-a

计算机辅助药物分子设计计算机辅助分子设计是以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分子模拟和数理统计方法，构建具有预期药理活性的分子结构计算方法：分子力学、分子动力学和量子化学计算方法分子图形显示：三维结构计算机辅助药物分子设计

基于小分子结构的分子设计---间接方法二维定量构效关系三维定量构效关系基于药效团的分子设计基于大分子结构的分子设计---直接方法数据库搜寻分子设计全新分子设计间接设计法和直接设计法间接设计法：是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，在计算机辅助下，设计新的活性分子。直接设计法：根据受体三维结构设计药物分子，将生物大分子的三维结构（X-线晶体衍射、二维核磁共振或同源蛋白构建法）在计算机上模拟再现，设计是以互补性为设计为依据的。2D-QSAR---Hansch-藤田分析lg1/C=algP–b(lgP)2+mσ+nEs+Cn（样本数）r2(相关系数)s（标准偏差）二维定量构效关系(2D-QSAR)

QuantitativeStructure-ActivityRelationship

Hansch-藤田分析：用于先导物优化

物理化学参数表征化合物的整体性质和基团的电性、立体性和疏水性

作用机理相同

化合物骨架相同用统计学方法筛选和确定参数及其权重

揭示作用机理预测未知化合物的活性三维定量构效关系(CoMFA)CoMFA

要点

生成三维结构---构象的能量最低化分子叠合位点的确定探针的选择偏最小二乘法等势图表示电性和立体性势能分布对活性的影响基于药效团的分子设计

化合物产生特定药理活性所必需的化学特征及其在空间的分布：性质、距离正电荷、负电荷、氢键给体和接受体、疏水中心、芳环质心受体结构未知时，从一组活性化合物导出药效团用程序在三维数据库中搜寻，比对符合药效团的分子药效团产生:由已知化合物出发Zamifenacin:M3受体拮抗剂M3受体拮抗剂M1受体激动剂,M3受体拮抗剂M1受体激动剂,M3受体拮抗剂药效团建立:用DISCO程序产生药效团模型I药效团模型II新化合物搜寻:用UNITY程序-logIC50(mole/L)HIV蛋白酶抑制剂的药效团HIV蛋白酶抑制剂用上述药效团模型作为提问符从数据库中搜寻出2368个苗头分子，考虑到分子的多样性和疏水性对结合的重要贡献，从中选择出50种化合物进行体外筛选，发现一些化合物有较强的抑制活性，下面化合物的IC50分别为0.32，0.75，2.0μM

化学信息学化学信息的组织、管理、检索和适用组织管理形式：数据库MDL系统、Beilstein系统、CA系统分子结构的编码、描述和三维结构的构建化学信息的加工和处理计算组合化学分子的物理化学性质的预测结构信息：蛋白质三维数据库

结构信息主要来自X-线晶体衍射（固态）和核磁共振的（液态）测定，X-线衍射尚不能解析膜蛋白的结构。电子衍射（electrondiffraction）可对膜蛋白的结构提供较低分辨率的信息。如果没有蛋白三维结构的实验数据，可通过同源模建（homology）方法建立蛋白质的三维结构。同源蛋白的氨基酸序列具有相似性，预示它们之间有相似的三维空间结构，因为残基序列的较小改变不会引起构象的显著变化。进行蛋白质同源模建时，序列的同源性应在40%以上。蛋白质三维结构数据库最重要的是Brookhaven蛋白数据库(BrookhavenProteinDatabank,PDB)，库中每个条目包括以下内容：正文、氨基酸序列、二级结构和原子三维坐标。其中大多数蛋白质具有完全的三维坐标，有些蛋白质只有骨架坐标，库中有近3000个蛋白质三维结构。结构信息：小分子数据库小分子化合物的三维结构主要存于剑桥数据库（CambridgeStructureDatabank,CSD）中，大都是用X-线或中子衍射方法测定的有机化合物、有机金属化合物或有机配体与金属生成的复合物结构，至少已有15万个化合物，其中绝大多数具有三维结构的原子坐标。在CSD中每一个条目包含有三种信息：(1)正文：包括化合物名称，作者，参考文献，晶胞大小和空间群等；(2)连接性：包括二维化学结构式和化学连接表，如元素符号，键型和表面电荷等；(3)三维结构：包括原子坐标、晶胞参数、空间群对称性、共价键半径以及由这些半径构成的结晶连接性等结构信息：小分子数据库由二维库生成三维库法人库是公司或单位自己制备和累积的化合物库。这些库起初是按照硬拷贝形式登录，以后转换为电子输入和表达形式，包括化学拓扑结构（chemicaltopology）、键型（bondtype）和手性（chirality）等，由于这类库是由药物化学家和药理学家长期研究和积累的结果，库中既实际存放有化合物样品，也有生物学数据，因此对于药物分子设计的用途是很大的。基于受体结构的分子设计

是一种理念和方法，以受体结构为出发点，应用计算机技术，探索设计新药的普遍原理，从而有别于传统药物化学的简单模拟或合成化学家的思辨方式。它是根据生物大分子的三维结构“生长”出与结合位点相适配的小分子结构，这种方法又称做全新分子设计（denovo

drugdesign）；或者用分子对接(DOCK)的方法在数据库中搜寻出与结合位点相适配的分子。基于受体结构的分子设计依据和要点

受体所识别的不是配体的整个化学结构或原子位置。受体与配体的分子识别，涉及分子间作用力。配体（或药物）的亚结构的物理化学性质及其在空间的分布，是分子间相互作用的必要条件。这些性质以及分子间的接触表面，应当是互补性的，其中氢键的形成是分子识别的重要因素，因为氢键具有方向性，并在一定的距离内发生作用。静电引力与氢键作用不同，它没有方向性，而且是长程作用基于受体结构的分子设计依据和要点具有完全不同化学结构的药物可与受体的同一部位相结合。许多实例证明，具有不同结构类型的化合物，可与同一酶或受体发生竞争性结合作用，这已用放射性同位素标记配体结合实验得到证实。

基于受体结构的分子设计依据和要点（举例）基于受体结构的分子设计依据和要点上述三对化合物的类型不同，但它们的三维结构形状和物理化学性质如氢键的形成，电性分布以及疏水作用等是相似或相同的，因而在形状与性质上与受体结合部位有互补性基于结构的分子设计

（structure-baseddrugdesign）

通常可分两种方法：三维结构数据库搜寻法和全新设计法。

基于数据库搜寻的分子设计

在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（DOCK）是一种重要的方法。分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。

分子对接

药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（ΔG结合），结合的自由能变化与药物-受体复合物的离解常数的对数成线性关系：

ΔG结合＝-2.303RTlogKi

分子对接分子对接包括以下步骤：①确定受体三维结构数据；②定义配体与受体结合的几何形状；③确定评分系统，评价结合作用的强弱优劣；④分子对接；⑤结果分析与处理用DOCK程序中的SPHGEN模块，将受体表面上所存在的凹陷部分用球填充，形成“负片”，然后通过知识和经验选定可能的结合区域。无论从复合物结构或者估计出的结合位点，都要通过形成负片来勾勒出结合部位的三维结构。分子对接基于受体结构的全新药物设计对接与评分分子对接的评分系统用来评定配体与受体相互作用的优劣，高分值作为入选化合物，低分值不予入选。评分系统分三种：一是判断配体与受体活性部位几何形状的匹配情况，通常用Contact模块实现；二是与受体活性部位的电性作用的匹配，用Delphi模块计算；三是计算配体与受体的相互作用自由能的变化，用ForceField模块计算，能量越低，表示匹配越好。后处理对接操作的后处理是按照得分的大小进行整理，如果得分函数可靠、而且对接操作合理，则得分最高的化合物甚至不必进一步计算验证，可直接进行生物学评价。但在实际操作中往往需要对前300个高得分的化合物用分子图形表示出来，由药物化学家对化合物逐个甄别，内容包括配体的构象、配体如何对接到受体结合部位，配体与受体之间有什么样的相互作用，以及配体的化合物类型等。在化学上，要判断分子的溶解性、化学稳定性、代谢稳定性、潜在毒性以及合成的难易程度等。药物化学家的知识积累、经验和直觉对这种干预是非常重要的。数据库搜寻

DesJarlais

等设计HIV-1蛋白酶抑制剂，用分子对接在剑桥晶体库进行搜寻，找到高评分的氟哌啶醇(Haloperidol)及其类似物羟哌啶醇(Hydroxyperidol)，它们能够很好地结合于腔穴中。后经试验证明，这两个抗抑郁药对HIV-1和HIV-2蛋白酶有强效抑制作用全新药物分子设计

基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构。此外，根据限制的程度，可以产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求。全新分子设计的程式确定相互作用位点；产生新结构；对产生的结构打分、分级和分类。实际操作中结构随着生