精神分裂症发病机制研究进展 医学课件

精神分裂症

发病机制研究进展

四川大学华西医院

杨彦春精神分裂症的发病相关因素生物学因素社会环境因素遗传因素神经免疫内分泌因素发病前的个性特征环境因素社会文化因素心理应激《精神分裂症防治指南》2007版精神分裂症的早期危险因素出生的季节性产前感染营养因素父方的年龄过高产科并发症其他的孕期暴露因素(Rh血型不合等)朱芙蓉等.国际精神病学杂志.2011;38(3):146-50.SullivanPF.PLoSMed.2005;2(7):e212.冬季城市流感呼吸道风疹脊髓灰质炎中枢神经系统饥荒丧亲之痛洪水产妇抑郁Rh血型不合缺氧CNS损伤低出生体重先兆子痫家族史012345678910OR值精神分裂症的环境和基因关系范式朱芙蓉等.国际精神病学杂志.2011;38(3):146-50.表现遗传效应暴露环境因素环境和基因之间的相互作用易感基因做了什么坏事？胚胎的神经发生缺陷（神经元的分化、迁徙、突触发生与联结、神经细胞上递质受体发育、神经递质代谢酶缺陷）早期神经发育（髓鞘的发育和形成，神经细胞的再分化，突触修剪）对环境应激响应系统的缺陷（免疫系统、糖皮质激素系统及受体）脑灰白质结构发育异常，神经网络异常>>>>>多巴胺(DA)假说发病机制之一：多巴胺假说脑内的主要多巴胺能通路结节漏斗多巴胺通路控制泌乳素分泌中脑边缘系统多巴胺通路与控制多种行为反应，如愉快感、与药物滥用相关快感有关，当其过度激活时，会出现精神病相应的妄想和幻觉等阳性症状黑质纹状体多巴胺通路控制运动。作为抗精神病药物产生

副作用的锥体外系症状

是由于阻断了该通路中

的多巴胺受体而引

起的中脑皮层多巴胺通路调节阴性的精神症状如精神分裂症阴性症状，以及抗精神病药物引起的认知副作用等NatesanS,etal.Psychopharmacology2008:199(2):275-289.目前的多巴胺假说2009年，学者提出第三版多巴胺假说，

-多巴胺最终共同通路

-突触前多巴胺调节功能的异常

-反馈失衡是多巴胺调节功能异常的机制 -认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症OliverD.HowesandShitijKapur.SchizophreniaBulletinvol.2009;35(3):549-62.强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分裂症发病的综合作用多巴胺释放抗精神病药物应激药物基因额颞叶功能障碍囊泡中的多巴胺多巴胺转运子D2受体显著异常显著异常精神病精神病索里昂®(氨磺必利)与D2/D3高度特异结合McKeageK,etal.CNSDrugs.2004;18(13):933-56.D2/D3D25HT2M1H1α1D25HT2M1H1α1D25HT2α1D25-HT1A5-HT25HT2D2α1奥氮平

利培酮

喹硫平阿立哌唑氟哌啶醇SGAs5HT2H1氯氮平

M1α1索里昂®(氨磺必利)：不同于其他SGAs，仅对D2、D3受体亲和性高氨磺必利DAD2D3边缘系统DAD1D3D2额叶皮层2增加DA释放VTA

被盖腹侧区抑制DA传递索里昂®作用于边缘系统和额叶皮层的多巴胺受体，双重机制治疗精神分裂症的阳性及阴性症状等核心症状1.陈妍,等.神经疾病与精神卫生.2011;11(1):83-85.2.LucaPani,etal.ClinDrugInvest2008;28(8):465-477.突触后膜突触前膜索里昂®（氨磺必利）双重机制改善阳性及阴性症状高剂量(400-800mg)索里昂®，“阻断”中脑-边缘系统突触后膜的D2/D3受体，有效的阻止了过多的多巴胺与后膜受体的结合低剂量索里昂®，优先“封闭”了中脑-皮质突触前膜的D2/D3受体，使多巴胺能正常释放到间质中，消除了突触前抑制。同时因突触后膜以D1受体为主，与索里昂®无亲和性，不会影响多巴胺与后膜受体的结合。>>>>>谷氨酸假说发病机制之二：谷氨酸假说代谢型受体EAAT转运子AMPA受体NMDA受体Kainate受体谷氨酸假说——NMDA受体致幻剂苯环己哌啶和氯胺酮可通过阻抑N-甲基-d-门冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体产生精神病样症状和认知障碍IntRevNeurobiol.2007;78:69-108.RubioMD,etal.BiomolTher.2012;20(1):1-18.SchwartzTL,etal.CurrentPharmaceuticalDesign.2012;18:1580-92.配体结合部位谷氨酸假说的核心CurrentPharmaceuticalBiotechnology.2012;13:1500-12.NMDA受体功能低下GABA抑制性中间神经元谷氨酸释放↑兴奋减弱脱抑制Chandelier细胞NMDA受体活性NMDA受体GABAA受体AMPA受体锥体神经元灰质白质精神分裂症患者背外侧前额叶的

GABA通路变化含钙结合蛋白的GABA能神经元基因表达无变化LewisDA.etal.NatureReviewsNeuroscience.2005;6:312-24.Chandelier神经元基因表达下调轴突墨盒GAT1的免疫反应性降低锥体神经元突触后轴突起始段GABAAα2免疫反应性增高谷氨酸-GABA-谷氨酸通路SchwartzTL,etal.CurrentPharmaceuticalDesign.2012;18:1580-92.谷氨酸能神经元NMDA受体功能障碍正常的谷氨酸GABA缺陷GABA中间神经元谷氨酸能神经元谷氨酸过剩精神分裂症过度刺激大脑边缘多巴胺神经元>>>>>5-羟色胺假说发病机制之三：5-羟色胺假说17精神分裂症的发病涉及多种神经传递异常AMYG,杏仁核；HIPP,海马；Nac,伏核；PFC,前额叶皮质；VTA,腹侧被盖区；SN,黑质；STR,纹状体YinDM,etal.AdvExpMedBiol.2012;970:493-516.正常(a)减弱(b)增强(b)18精神分裂症的药物治疗机制LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.对FGAs与SGAs的疗效和安全性荟萃分析比较19研究方法LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.239篇文献纳入荟萃分析，150项双盲研究，共计21533例患者对FGAs与SGAs的疗效和安全性进行比较：氟哌啶醇12或7.5mg/dSGAs

氨磺必利：阴性症状50-300mg/d；

阳性症状400-800mg/d)奥氮平：10-20mg/d喹硫平：>250mg/d

利培酮：4-6mg/d

舍吲哚：16-24mg/d

阿立哌唑：10-30mg/d齐拉西酮：120-160mg/d

氯氮平

20主要观察指标LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.安全性指标体重增加椎体外系副作用(EPS)镇静作用疗效指标总体症状阳性症状、阴性症状、情感症状生活质量疗效评估PANSS评分较基线减少50％BPRS评分较基线减少50％临床总体印象量表(CGI)评分“显著进步”作为“有效”指标如不能提供上述指标时，采用作者定义的“显效”索里昂®等4种SGAs对总体症状控制优于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.SGAsvs.氟哌啶醇RR=-0.31P<0.0001RR=-0.52P<0.0001RR=-0.28P<0.0001RR=-0.13P=0.002氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚n=1017n=2049n=1997n=4966n=2412n=4173n=1344n=980n=1125Hedgesg(95%CI)RR=-0.05P=0.326RR=0.04P=0.308RR=0.02P=0.836RR=0.04P=0.483RR=-0.10P=0.2120-0.1-0.2-0.4-0.5-0.6-0.7-SGA更差SGA更好RR氨磺必利对分值的改善仅次于氯氮平荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期总体症状的控制。结果仅氯氮平，氨磺必利，奥氮平，利培酮改善总体症状优于氟哌啶醇。索里昂®等4种SGAs对阳性症状控制优于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期阳性症状的控制。结果仅氯氮平，氨磺必利，奥氮平，利培酮改善阳性症状优于氟哌啶醇。SGAsvs.氟哌啶醇Hedgesg(95%CI)SGA更差SGA更好RR=-0.22P=0.005R=-0.36P<0.0001RR=-0.15P<0.0001RR=0.17P=0.089n=703n=1983n=1080n=4189n=1742n=3286n=1145n=728n=192氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚0.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4--0.6-0.7RR=0.03P=0.508RR=0.14P=0.013RR=-0.13P=0.001RR=0.03P=0.813RR=0.12P=0.409RR氨磺必利对分值的改善仅次于氯氮平索里昂®等4种SGAs对阴性症状控制优于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.Hedgesg(95%CI)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450RR=-0.27P=0.0001RR=-0.27P<0.0001RR=-0.32P<0.0001RR=-0.13P<0.0001SGA更差SGA更好RR=-0.09P=0.079RR=0P=0.928RR=-0.11P=0.068RR=-0.09P=0.384RR=-0.23P=0.0500.20.10-0.1-0.2-0.3-0.40.4-0.5-0.60.3RRSGAsvs.氟哌啶醇-0.6氨磺必利对分值的改善仅次于氯氮平荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期阴性症状的控制。结果仅氯氮平，氨磺必利，奥氮平，利培酮改善阴性症状优于氟哌啶醇。索里昂®等SGAs对情感症状改善优于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.Hedgesg(95%CI)n=900n=1278n=426n=2893n=442n=1611n=574n=691n=134氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚SGA更差SGA更好0.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.60.3-0.7-0.8-0.9RR=-0.37P<0.0001RR=-0.12P=0.040RR=-0.51P=0.006RR=-0.27P<0.0001RR=-0.37P=0.016RR=-0.10P=0.145RR=-0.04P=0.680RR=0.01P=0.910RR=-0.14P=0.413RRSGAsvs.氟哌啶醇荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期情感症状的控制。结果氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平改善抑郁症状显著优于FGAs药物；利培酮并无此优势。索里昂®等3种SGAs改善生活质量优于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚SGA更差SGA更好10-1-2Hedges’g(95%CI)RR=-0.31P=0.030RR=0.06P=0.683RR=-0.24P=0.039RR=-0.07P=0.398RR=0.12P=0.432RR=-0.02P=0.887RR=-0.44P=0.027RR=-0.03P=0.905RR=-0.27P=0.138RR荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期生活质量的影响。结果仅氨磺必利、氯氮平和舍吲哚3种SGAs改善生活质量优于氟哌啶醇。SGAsvs.氟哌啶醇27疗效分析小结结果显示：氨磺必利等SGAs对总体症状的改善优于氟哌啶醇氨磺必利等SGAs对阳性及阴性症状及情感症状的改善优于氟哌啶醇氨磺必利等SGAs改善生活质量优于氟哌啶醇该荟萃分析对9种SGAs与FGAs(氟哌啶醇)进行比较分析。主要观察指标包括：疗效指标如总体症状、阳性症状、阴性症状、情感症状及生活质量等；LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.SGAs的代谢副作用高于FGAs体重增加SGAs的代谢副作用引发关注。但是，所有SGAs的代谢副作用都相同吗？LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.双盲研究非双盲研究总体症状阳性症状阴性症状SGA更好SGA更差Hedges’g(95%CI)抗帕金森治疗镇静RRLeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.索里昂®几乎无体重增加作用体重增加(kg)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚RR=0.9P=0.012RR=0.6P=0.071RR=3.4P<0.0001RR=3.3P<0.0001RR=1.4P<0.0001RR=1.7P<0.0001RR=3.3P=0.040RR=0.1P=0.887RR=2.7P<0.0001n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321RRSGA更好SGA更差SGAsvs.氟哌啶醇荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶对体重增加的影响。结果同氟哌啶醇相比，SGAs的增重效应差异很大。其中奥氮平及氯氮平引起体重增加最明显，而索里昂®几乎无体重增加作用。SGAs的椎体外系副作用(EPS)均显著低于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚相对风险(95%CI)RR=0.58P<0.0001RR=0.45P<0.0001RR=0.17P=0.035RR=0.39P<0.0001RR=0.43P=0.002RR=0.61P<0.0001RR=0.36P<0.0001RR=0.50P=0.037RR=0.59P<0.0001SGA更好SGA更差1.00.10.01RRn=783n=1794n=162n=3670n=1167n=2738n=1472n=501n=398SGAsvs.氟哌啶醇相对风险(95%CI)0.11.010RR=0.69P=0.634氨磺必利RR=0.65P=0.024阿立哌唑RR=1.50P=0.043RR=0.95P=0.507氯氮平奥氮平RR=2.07P=0.047喹硫平RR=0.86P=0.137利培酮RR=0.77P=0.360RR=1.59P=0.169RR=1.86P=0.037佐