肺鳞癌个体化治疗现状与前景

肺鳞癌个体化治疗现状与前景第一页，共五十一页，编辑于2023年，星期二目录肺鳞癌的治疗现状-晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗：曙光乍现！肺鳞癌的未来方向信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗第二页，共五十一页，编辑于2023年，星期二肺鳞状细胞癌组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性第三页，共五十一页，编辑于2023年，星期二晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.第四页，共五十一页，编辑于2023年，星期二NSCLC治疗经历的历程

80’s90’s20’s21’s铂类单药与含铂方案含铂三代化疗药物两联方案GP，NP，TP培美曲塞肺腺癌治疗方案针对EGFR，ALK基因分子靶向治疗第五页，共五十一页，编辑于2023年，星期二晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042005-20082009-2013分类药物分类药物分类药物分类药物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鳞癌GPNPTPDP肺鳞癌GPNPTPDPGPNPTPDPNSCLC含铂方案NSCLC非鳞NSCLCAPEGFR/ALKw/unknownAPEGFR+APTKI,BevALK+/ROS1APCriz,Bev第六页，共五十一页，编辑于2023年，星期二以铂类为基础的化疗：1980’s–1990’s无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终-改变剂量强度-改变联合方案并未证实哪一种药物优于顺铂单药GandaraJCO,WeickJCO;SculierJCO16:1388-1396,1998第七页，共五十一页，编辑于2023年，星期二90年代中期

铂类单药/旧方案联合化疗vs.新药两药联合化疗1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药Wozniak,JCO16:2459-2465,1998;SandlerJCO2000,18:122-130;KubotaJCO22:254-261,2004吉西他滨长春瑞滨多西他赛第八页，共五十一页，编辑于2023年，星期二StudyDrugs#Pts%,

St.IV%,

ORRMST%,

1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药

是晚期NSCLC一线治疗基石第九页，共五十一页，编辑于2023年，星期二WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响第十页，共五十一页，编辑于2023年，星期二*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是

晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择第十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期二

研究依据

白蛋白紫杉醇对比紫杉醇III期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS0-1

N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2

第1,8,15天卡铂

AUC6第1天21天为一周期无需预处理1:1紫杉醇

200mg/m2

第1天

卡铂

AUC6第1天21天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:分期

(IIIbvsIV)年龄

(<70vs≥70)性别组织学

(鳞癌

vs非鳞癌)地区主要终点:独立审评的ORR次要终点:PFSOS疾病控制率根据NCICTCAEv3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2012,30(17):2055-62第十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期二主要终点ORR--组织学分层缓解比例鳞癌N=450P＜0.00141%24%33%25%IITN=1052P=0.005Nab-P/CP/C67%第十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期二

nab-P+CP+CRR/HR

P值鳞癌n=229n=221

ORR41%24%1.680<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310

ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62第十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期二2009NCCN指南已开始推荐

用于复发转移性NSCLC的治疗2012年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于局部晚期/转移性非小细胞肺癌的一线治疗第十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期二目录肺鳞癌的治疗现状-晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！肺鳞癌的未来方向信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗第十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期二八项随机研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位研究ORR

(%)PFS

(月)IPASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs

5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗第十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期二TKI药物：鳞癌患者EGFR突变实际发生率不到3.6%，观察到的发生率2.7%NCCN2011版NSCLC第十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期二比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8总生存结果阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼2014ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9个月)GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOGPS0-1足够器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性排除：无PD患者既往接受EGFR-TKI或抗体活跃的脑转移，ILD分层因素：东亚裔vs.非东亚裔收集肿瘤组织用于相关性研究基线、第8，12，16周以及随后每8周对肿瘤进行影像学评估主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])关键次要终点：OS统计假设：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性第十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期二OS的主要分析(N=795)中位随访18.4个月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821242730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077第二十页，共五十一页，编辑于2023年，星期二PFS：独立评估

所有随机患者更新结果(N=795)数据截止日：2015年2月2日SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS时间(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103第二十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期二发生率>10%的药物相关不良事件SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.AE分类，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有级别

3级4级所有级别3级4级腹泻70101332<1皮疹/痤疮676067100口腔炎2940900疲劳15201220恶心1310710食欲下降13101010甲沟炎11104<10皮肤干燥9101000皮肤瘙痒8<101200呕吐810310脱水411110第二十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期二研究结论LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.第二十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期二Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344个事件) E4599疗效：总体人群OS显著延长第二十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期二Sandler,etal.NEJM2006E4599疗效：总体人群PFS显著延长

0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;374个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;405个事件) 第二十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期二CP(n=440)贝伐珠单抗

+CP(n=427)

级别

(%)级别

(%)

345345p值所有出血事件0.74.4<0.001CNS出血––––0.7–鼻衄0.2––0.7––呕血–––––0.5咯血0.2––0.50.21.2黑便/GI出血0.2–0.20.70.2–其它–––0.20.2–Sandler,etal.NEJM2006E4599安全性：3级以上出血事件发生率第二十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期二大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性

在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败药物试验结果Bevacizumab贝伐单抗PhaseIIAVF0757g增加严重的肺出血发生几率Sorafenib索拉非尼PhaseIIIESCAPE增加死亡风险Motesanib莫特沙尼PhaseIIIMONET增加咯血风险Ceditranib西地布尼PhaseIIBR24未增加疗效及毒性JClinOncol.2010;28(11):1835-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.第二十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期二Endostatin：泛靶点抗血管生成药物HIF1-α（VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin1（肿瘤细胞表面的VEGFR）EGFR（肺腺癌的驱动基因）…………FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607

1997年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸，分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）FDA批准成功上市第二十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期二29ASCO2005—恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

第二十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期二恩度III期临床研究资料与方法NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期326例167例RNVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4每21d为1周期组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治=2：1；试验组：对照组=2：1第三十页，共五十一页，编辑于2023年，星期二恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORRP=0.0086P=P=0.0067（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%)第三十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期二NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿瘤无进展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.第三十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期二33恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究第三十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期二开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC

FAS集（2717例）临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌 841(30.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)主要终点:安全性、OS、TTP

次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究第三十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期二恩度IV期试验：不同病理类型客观疗效21.23%29.26%81.06%79.91%ORRCBR鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第三十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期二腺癌(95%CI)鳞癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]MST19.28[17.37,20.92]15.99[14.24,17.66]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598鳞癌患者同样受益恩度IV期试验：肺鳞癌生存同样获益第三十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期二ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率第三十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期二恩度治疗晚期NSCLC的启示恩度Ⅲ期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%。恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.JThoracOncol.2011;6:1104–1109.JClinOncol.

2002,20(21):4285-91.恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！第三十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期二持续静脉泵注恩度®（重组人血管内皮抑制素）联合吉西他滨+顺铂方案一线治疗晚期肺鳞癌的I/II期临床试验

研究目的：持续静脉泵注恩度联合GP方案一线治疗晚期肺鳞癌的疾病无进展生存时间（PFS）、耐受性、安全性及疗效探讨恩度最合适的临床有效剂量。探索性研究目的：本研究将留取治疗前后外周血标本进行生物标志物相关转化研究胸部CT灌注扫描观察肿瘤血管正常化研究。第三十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期二初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗

晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未PD第四十页，共五十一页，编辑于2023年，星期二静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义(P＞0.05)组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反应恩度组276115200对照组267107310χ2

0.1580.0010.9810.5340.2641.058

p

0.690.980.320.470.600.30

第四十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期二两组患者近期疗效比较n(%)

GP+恩度：RR

51.9%、DCR

81.5%

历史数据：全国IV期研究初治GP+恩度555例，RR：30.63%，DCR：85.77%组别nCRPRSDPDORRDCR恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)χ2

1.6020.4610.5341.6020.534p

0.2060.4970.4650.2060.465恩度联合GP治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。恩度与化疗联合一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。第四十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期二

取得晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？针对关键驱动基因的靶向治疗以及免疫靶向治疗选择敏感细胞毒药物第四十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期二目录肺鳞癌的治疗现状-晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！肺鳞癌的未来方向--肺鳞癌的遗传学特点信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗第四十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期二从组织学分型到分子学分型的演变JClinOncol.

2013Mar10;31(8):1039-49腺癌基于组织学的亚型其他11%鳞癌34%腺癌55%鳞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知第四十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期二肺鳞癌基因组特点Nature，201271肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性2013ASCO第四十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期二肺鳞癌新发现的致癌基因靶点致癌靶点发病率(%)临床相关性潜在的激酶抑制剂PIK3CA突变3.6-6.5未发现相关性GDC-0941、XL147、BKM120FGFR1扩增9.7-21曾吸烟Brivanib(BMS-582664)Dovitinib(TKI258)Ponatinib(AP24534)E3810DDR2突变2.2未发现相关性达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼OxnardGR,etal.JClinOncol.2013;31:1097-1104

第四十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期二ClinCancerRes.2012;18:2443-51药物研究期别靶点单药/联