肌松药的发展作用及应用进展

肌松药的发展作用及应用进展第一页，共七十页，编辑于2023年，星期一内容提要肌松药的历史肌松药作用机制肌松药的分类肌松药的起效及时效肌松药的代谢和清除临床常用肌松药新非去极化肌松药第二页，共七十页，编辑于2023年，星期一箭毒的发现1516年意大利传教士Anghera筒箭毒&葫芦箭毒德国化学家Boehm第三页，共七十页，编辑于2023年，星期一箭毒的发现箭毒的花叶和树第四页，共七十页，编辑于2023年，星期一箭毒的发现：两个有趣的实验1811年，英国Bancroft和Brodie驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止1857年，法国生理学家Bernard青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉箭毒的可怕结果：

中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。第五页，共七十页，编辑于2023年，星期一箭毒的发现Bernard的错误结论：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq揭示箭毒奥秘：箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹第六页，共七十页，编辑于2023年，星期一箭毒的临床应用1859年，箭毒用于治疗术后破伤风患者1869年，箭毒用于治疗癫痫患者1941年，用于治疗肌肉痉挛、士的宁中毒惊厥1942年1月23日，加拿大蒙特利尔Homeopathic医院Griffith和Johnson

医生首次将箭毒用于临床麻醉报道25例环丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的经验1943年，Cullen医生报道了131例全麻手术患者，给予右旋筒箭毒碱，麻醉效果满意，确立了箭毒能应用于临床麻醉第七页，共七十页，编辑于2023年，星期一其他肌松药的合成与应用1948年，合成琥珀胆碱1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉1947年，合成了加拉碘铵(gallamine)

随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine)

因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。第八页，共七十页，编辑于2023年，星期一外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium)1982年，阿曲库铵(artacurium)独特的Hofmann降解1988年，研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床1989年，研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床1991年，杜什溴铵(doxacurium)1994年，研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床1999年，瑞库溴铵(rapacuronium),2001年停用其他肌松药的合成与应用第九页，共七十页，编辑于2023年，星期一•rapidonset•flexible/controllabledurationofaction•nohistaminerelease•nodruginteractions•usefulforallgroupsofpatients,includingthosewithrenalor

hepaticimpairment,orenzymedeficiency•lowcost,easystorage,easyadministration.Propertiesoftheidealmusclerelaxant第十页，共七十页，编辑于2023年，星期一TwoapproachestowardsideamusclerelaxantTofindBetterNMBAsBetterreversalagentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677Sugammadex第十一页，共七十页，编辑于2023年，星期一肌松作用的机制部位:神经肌肉接头处或横纹肌运动终板受体:突触后受体:肌纤维兴奋与收缩突触前受体:参与运动神经的刺激其它部位受体:心脏与植物神经系统与不良反应有关第十二页，共七十页，编辑于2023年，星期一神经肌肉接头第十三页，共七十页，编辑于2023年，星期一接头后膜受体第十四页，共七十页，编辑于2023年，星期一竞争性阻滞作用非去极化肌松药的阻滞作用与乙酰胆碱竞争受体,剂量依赖受体构型不改变,离子通道不开放可逆的动态结合,不利于乙酰胆碱可为抗胆碱酯酶逆转逆转后,肌松药残留在N-M-J处第十五页，共七十页，编辑于2023年，星期一竞争性阻滞作用去极化肌松药的阻滞作用类似Ach的作用不为胆碱酯酶分解终板膜持续去极化(化学兴奋膜)邻近肌纤维膜Na+通道先开放后失活其余肌纤维膜处于静息状态眼外肌除外第十六页，共七十页，编辑于2023年，星期一非竞争性阻滞作用1)离子通道阻滞概念关闭型离子通道阻滞,有待研究开放型离子通道阻滞

eg:潘库溴铵阻滞离子通道浓度明显高于其与受体竞争的浓度加拉碘铵,阿曲库铵,琥珀胆碱等均有阻滞离子通道作用维库溴铵阻滞离子通道几乎没有第十七页，共七十页，编辑于2023年，星期一2)受体脱敏感阻滞接头后膜受体的敏感性下降受体与激动剂亲合力增加,解离延缓具有正常功能的受体减少降低神经肌肉兴奋的传递增强非去极化肌松药的阻滞作用非竞争性阻滞作用第十八页，共七十页，编辑于2023年，星期一3)Ⅱ相阻滞概念原因不明,可能包括:受体脱敏感阻滞离子通道阻滞对接头前膜受体的作用后膜邻近肌纤维膜内外离子失衡非竞争性阻滞作用第十九页，共七十页，编辑于2023年，星期一肌松药的分类阻滞性质:去极化,非去极化作用时效:超短时效,短时效中时效,长时效化学结构:琥珀胆碱甾类苄异喹啉类第二十页，共七十页，编辑于2023年，星期一接头前膜烟碱样受体到目前为止还仅仅是一种假设60年代初,Koelle等首先提出生理作用:正反馈机制

Ach+接头前膜受体:促进Ach的转运和释放,

满足肌纤维对高频刺激的反应非去极化肌松药+接头前膜受体:影响正反馈机制,Ach转运和释放减缓,阻滞程度增加,肌张力降低第二十一页，共七十页，编辑于2023年，星期一起效时间概念影响因素药物效能:反比药物剂量:正比注约速度:正比病人循环功能等第二十二页，共七十页，编辑于2023年，星期一作用时效临床作用时间(Dur25):Th25%恢复药理学作用时间(Dur90):Th90%恢复TOF比值70:T4/

T170%恢复恢复指数:

T125%恢复~T175%恢复第二十三页，共七十页，编辑于2023年，星期一

肌松药的代谢和清除途径

肌松药时效代谢清除肾脏肝脏琥珀胆碱超短血浆胆碱酯酶<2%无米库氯铵短血浆胆碱酯酶<5%无Rapacuronium短3-OH衍生物20%未知

(ORG9487)(ORG9488)维库溴铵中肝脏(30~40%)40~50%50~60%罗库溴铵中主要经肝脏<10%>70%阿曲库铵中霍夫曼及酯水解10~40%无顺式阿曲库铵中霍夫曼及酯水解16%第二十四页，共七十页，编辑于2023年，星期一

肌松药的代谢和清除途径肌松药时效代谢清除肾脏肝脏筒箭毒碱长无80%20%双甲基筒箭毒长无>98%<2%阿库氯铵长无80~90%10~20%三碘季酚铵长无100%0%潘库溴铵长肝脏(10~20%)85%15%哌库溴铵长约10%>90%<10%杜什溴铵长无>90%<10%第二十五页，共七十页，编辑于2023年，星期一肾功能衰竭抑制肾脏清除药物降低血浆酶的活性或其代谢产物影响药物的代谢清除半衰期延长肌松药作用时间延长第二十六页，共七十页，编辑于2023年，星期一

正常与肾衰患者肌松药药代学参数肌松药血浆清除率分布容积清除半衰期

(ml/kg/min)(ml/kg)(min)

正常肾衰正常肾衰正常肾衰三碘季酚铵1.20.24*240280132750*双甲基筒箭毒1.20.4*472353300684*筒箭毒碱2.41.525025084132潘库溴铵7420*148236*97475*哌库溴铵2.41.6*309442*137263*杜什溴铵2.71.2*22027099221*维库溴铵3.22.6510471117149罗库溴铵2.92.92072647197阿曲库铵6.16.71822242124顺式阿曲库铵293254452046503034.2米库氯铵3.82.4*2272446880

第二十七页，共七十页，编辑于2023年，星期一临床麻醉中常用的肌松药第二十八页，共七十页，编辑于2023年，星期一理想肌松药的要求作用机理为非去极化阻滞起效快、时效短恢复迅速无蓄积作用无心血管不良反应无组胺释放作用能被抗胆碱酯酶药逆转高效能代谢产物无药理活性第二十九页，共七十页，编辑于2023年，星期一琥珀胆碱(Succinylcholine)优点:起效快,作用时间短缺点:肌颤,肌肉疼痛,咬肌痉挛升高眼内压和胃内压作用时间延长高钾和心脏停搏恶性高热过敏性休克第二个剂量引起心动过缓

第三十页，共七十页，编辑于2023年，星期一潘库溴铵(Pancuronium)双季铵长时效甾类ED95:0.05mg/kg起效:3~5min,临床时效:70~80min主要经肝肾代谢和清除反复给药或连续输注有蓄积作用轻度解迷走及儿茶酚胺释放作用第三十一页，共七十页，编辑于2023年，星期一哌库溴铵(Pipecuronium)长时效甾类强度约1~1.5倍于潘库溴铵ED95:0.045mg/kg起效时间3.5min,临床时效70~110min主要以原型经肾脏排出,少量经胆汁无心血管反应及组胺释放第三十二页，共七十页，编辑于2023年，星期一维库溴铵(Vecuronium)单季铵中时效ED95:0.04~0.05mg/kg起效2~3min,临床时效25~40min以原型或代谢产物经肝肾清除3-羟衍生物具有肌松效应长时间应用有蓄积作用无心血管反应及组胺释放第三十三页，共七十页，编辑于2023年，星期一罗库溴铵(Rocuronium)中时效甾类ED95:0.3mg/kg起效60~90s,临床时效25~40min主要经肝胆清除,少量经肾脏轻微解迷走作用无组胺释放第三十四页，共七十页，编辑于2023年，星期一阿曲库铵(Atracurium)中时效苄异喹啉类含10个同分异构体ED95:0.23~0.25mg/kg起效3min,临床时效25~40minHofmann降解及非特性酯酶水解对肝肾功能依赖小有组胺释放作用N-四氢甲罂粟碱兴奋中枢第三十五页，共七十页，编辑于2023年，星期一

阿曲库铵的代谢途径阿曲库铵霍夫曼酯水解四元酸四元单丙烯酸盐N-甲基罂粟碱四元醇第三十六页，共七十页，编辑于2023年，星期一米库氯铵(Mivacurium)短时效双苄异喹啉类含3个立体异构体ED95:0.08mg/kg起效2~3min,临床时效15~20min血浆胆碱酯酶水解,无肝肾依赖有组胺释放作用第三十七页，共七十页，编辑于2023年，星期一多库氯铵(Doxacurium)长时效双苄异喹啉类效能最强,ED95:0.025~0.03mg/kg起效10~14min,临床时效90~120min主要以原型经肾脏清除无心血管反应及组按释放作用第三十八页，共七十页，编辑于2023年，星期一新非去极化肌松药第三十九页，共七十页，编辑于2023年，星期一顺式阿曲库铵(Cisatracurium)商品名:赛肌宁(Nimbex)化学名称:(1R,2R)-2-2[五亚甲双(氧碳基乙烯)]-(1,2,3,4-四氢6,7-二甲基-1-藜芦基苄异喹啉)二苯磺酸盐分子式:C65H82N2O18S2分子量:1243.49阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占15%)第四十页，共七十页，编辑于2023年，星期一

顺式阿曲库铵剂量--反应曲线

34561.8LogDose(ug/kg)Probit第四十一页，共七十页，编辑于2023年，星期一顺式阿曲库铵的有效剂量(mg/kg)第四十二页，共七十页，编辑于2023年，星期一-

阿曲库铵顺式阿曲库铵

研究文献研究文献ED95(mg/kg)0.2470.21-0.260.0560.047-0.053起效(min)5—64—58—97—8第四十三页，共七十页，编辑于2023年，星期一

各组肌松药的肌松效应(x±s)组别 剂量T1最大阻滞起效时间气管插管条件 (mg/kg)(%)(min)优良中差 CisI0.1 98.2±1.95.1±1.3 5210 CisII 0.2 99.5±2.32.8±1.0*# 7100 CisⅢ0.41001.6±0.4*#§8000Atc 0.5 98.7±2.64.6±1.26110*p<0.05(CisII组,CisⅢ组与CisI组相比)#P<0.05(CisII组,CisⅢ组与Atc组相比)§P<0.05(CisⅢ组与CisII组相比)第四十四页，共七十页，编辑于2023年，星期一顺式阿曲库铵的代谢途径

顺式阿曲库铵

四元单丙烯酸盐

N-甲基罂粟碱四元醇四元酸霍夫曼(77%)酯水解霍夫曼第四十五页，共七十页，编辑于2023年，星期一

各组注药前后血浆组胺浓度第四十六页，共七十页，编辑于2023年，星期一

各组注药前后MAP的变化各组注药后2min、5min的MAP与注药前相比无显著差异（p>0.05）第四十七页，共七十页，编辑于2023年，星期一

各组注药前后HR的变化各组注药后2min、5min的HR与注药前相比无显著差异（p>0.05）第四十八页，共七十页，编辑于2023年，星期一

顺式阿曲库铵在两组患者中的肌松效应第四十九页，共七十页，编辑于2023年，星期一顺式阿曲库铵的优缺点无剂量依赖的组胺释放,血流动力学稳定主要经霍夫曼途径降解,对脏器功能依赖小肌松效能强,约是阿曲库铵的3倍代谢产物N-甲基罂粟碱是阿曲库铵的1/10应用范围广,适于肝肾功能异常等特殊患者起效时间较长第五十页，共七十页，编辑于2023年，星期一瑞库溴铵(Rapacuronium)短时效甾类效能低,ED95:1.5mg/kg起效快60s,临床时效15~25min主要经肝脏代谢和清除代谢产物ORG9488有肌松效应有解迷走神经作用第五十一页，共七十页，编辑于2023年，星期一新肌松药进展1.GW280430A(Gantacuriumchloride)不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐第五十二页，共七十页，编辑于2023年，星期一新肌松药进展相关动物研究：Boros等在猕猴中进行一系列双或混合四氢异喹啉氯延胡索酸盐的研究，其效价与起效速度仍呈负相关。Heerdt等的研究表明，在狗中GW280430A的ED95为0.064±0.01mg/kg,且没有发现直接心肌抑制，肺血管收缩以及支气管痉挛等表现，直至25×ED95时才出现心肺血管变化。许多动物研究证明，GW280430A起效快、时效短第五十三页，共七十页，编辑于2023年，星期一临床研究进展新肌松药进展剂量1×ED95(0.19mg/kg)时的起效与恢复(单次颤搐抑制)第五十四页，共七十页，编辑于2023年，星期一其他肌松药的合成与应用剂量3×ED95((0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制)

最大效应为100％NMB；峰值效应：55s，5％恢复：4.5min；TOF＝90％：10.5min第五十五页，共七十页，编辑于2023年，星期一新肌松药进展T1完全抑制（秒）在60秒时T1抑制（％）完全抑制T1（％）剂量（mg/kg）平均值平均值平均值0.188122.569.997.00.2592.886.61000.37574.191.01000.62571.093.897.40.87553.6100100不同剂量的gantacurium的起效时间

第五十六页，共七十页，编辑于2023年，星期一gantacuriumVs琥珀胆碱的拇内收肌肌肉神经阻滞的比较

新肌松药进展最小到最大阻滞T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）1.7±0.27.0±0.59.8±1.3GW280430A（0.54mg/kg）1.5±0.39.3±2.115.2±3.7琥珀胆碱（1mg/kg）1.5±0.29.2±1.612.1±2.0第五十七页，共七十页，编辑于2023年，星期一gantacuriumVs琥珀胆碱的喉内收肌群肌肉神经阻滞的比较

新肌松药进展最小到最大阻滞T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）1.1±0.37.2±1.112.2±2.1GW280430A（0.54mg/kg）0.9±0.29.3±2.116.1±4.1琥珀胆碱（1mg/kg）0.8±0.37.3±1.911.1±1.9第五十八页，共七十页，编辑于2023年，星期一gantacurium自主恢复

新肌松药进展临床有效时间(min)总作用时间(min)T125%-TOFr>0.9RI（Min）剂量（mg/kg）平均值平均值平均值0.180.256.9757.5259.4759.914.56.3第五十九页，共七十页，编辑于2023年，星期一新肌松药进展gantacurium5min后最大MAP与心率变化的病例

第六十页，共七十页，编辑于2023年，星期一新肌松药进展

gantacurium与米库氯铵的血流动力学效应比较

第六十一页，共七十页，编辑于2023年，星期一新肌松药进展不良反应Gantacurium剂量0.3mg/kg0.5mg/kg0.7mg/kgMAP下降(总数)0/105/107/10MAP下降<20%0/103/102/10MAP下降<40%0/102/103/10MAP下降40-50%0/100/102/10吸气峰压↑>20%1/100/100/10血浆组胺浓度>0.3μg/L0/104/104/10不同剂量Gantacurium引起的不良反应

第六十二页，共七十页，编辑于2023年，星期一2.G-1-64托品二酯衍生物中的一种双四价铵盐新肌松药进展第六十三页，共七十页，编辑于2023年，星期一新肌松药进展Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物时，发现效价最高的药物，与双四价铵盐氮原子相连的碳链最长，其肌松起效也最快；动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵，3×ED95的G-1-64在鼠、兔、猫、雪貂、猪和猴的实验中均在2min内达到80％～90％的肌颤搐阻滞。该药还未在人类中进行研究，但其起效速度(0.9-2.1min)可能与瑞库溴铵、罗库溴铵