科素亚对糖尿病肾病尿蛋白排泄的影响

糖尿病肾病DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重 要表现，是DM致残、致死的重要原因1型DM约有40％死于DN尿毒症；2型DM中

DN发生率约20％，其严重性仅次于心脑血管病在欧美国家，因DN已导致慢性肾功能不全、而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾移植的1/3；在我国，人数也占相当大的比例当前第1页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病10%30-40%不同国家糖尿病肾病占尿毒症的比例当前第2页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病的病因1、遗传因素男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高；来自美国的研究发现在相同的生活环境下，非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病；同一种族中，某些家族易患糖尿病肾病，凡此种种均提示遗传因素存在。1型糖尿病中40%～50%发生微量白蛋白尿，2型糖尿病在观察期间也仅有20%～30%发生糖尿病肾病，均提示遗传因素可能起重要作用。当前第3页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病的病因2、肾脏血流动力学异常

糖尿病肾病早期就可观察到肾脏血流动力学异常，表现为肾小球高灌注和高滤过,肾血流量和肾小球滤过率（GFR）升高，且增加蛋白摄入后升高的程度更显著。当前第4页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病的病因3、高血糖造成的代谢异常

血糖过高主要通过肾脏血流动力学改变以及代谢异常引致肾脏损害，其中代谢异常导致肾脏损害的机制主要包括：①肾组织局部糖代谢紊乱，可通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物（AGES）；②多元醇通路的激活；③二酰基甘油-蛋白激酶c途径的激活；④已糖胺通路代谢异常。上述代谢异常除参与早期高滤过，更为重要的是促进肾小球基底膜（GBM）增厚和细胞外基质蓄积；当前第5页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病的病因4、高血压

几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压，在1型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生，而在2型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。

当前第6页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病的病因5、血管活性物质代谢异常

糖尿病肾病的发生发展过程中可有多种血管活性物质的代谢异常。其中包括RAS，内皮素、前列腺素族和生长因子等代谢异常。当前第7页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病的病因高血糖细胞外液血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿超滤过肾脏超负荷当前第8页\共有30页\编于星期五\11点美国糖尿病协会指南推荐：筛检诊断糖尿病肾病的第一步是检测点尿标本的白蛋白，以尿白蛋白浓度（mg/l）或尿白蛋白/肌酐比率(mg/g或mg/mmol)表示

检测出异常的患者必须在3-6个月内进行3次检查，只有2次以上符合微量白蛋白尿诊断标准时方能诊断UAE测定仍然是诊断糖尿病肾病的基石，但仍然有部分1型或2型糖尿病患者已经出现肾小球滤过率下降而UAE仍然在正常范围正常白蛋白尿并不能使得1型和2型糖尿病患者免于GFR下降。因此，应在常规检测UAE的同时常规评估GFR，以对糖尿病肾病做出适当的筛检

早期糖尿病肾病的诊断当前第9页\共有30页\编于星期五\11点检查患者有无糖尿病视网膜病变也很重要，这是因为糖尿病视网膜病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行评价，因为观察发现，这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的发病率及死亡率有关尚有部分研究显示，尿β2-微球蛋白、NAG酶、T-H糖蛋白等异常有助于早期糖尿病肾病的诊断肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标早期糖尿病肾病的诊断当前第10页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病组织学诊断标准*邹万忠主编，肾脏病理与临床。湖南科技出版社，1997；73~74谌贻璞，糖尿病肾病的病理表现。中华老年多器官疾病杂志，2002；1（3）：167~1691）

弥漫性肾小球硬化症：肾小球系膜区弥漫性增宽，并有逐渐增多的PAS阳性的均质蛋白性物质，少数可有系膜细胞增生。肾小球毛细血管基底膜均质性增厚。2）

结节性肾小球硬化症：病变肾小球的系膜区出现圆形或卵圆形均质嗜伊红的蛋白性物质沉积，称为Kimmelstiel-Wilson结节。当前第11页\共有30页\编于星期五\11点3）血浆蛋白漏出并沉积于肾小球不同部位。囊滴（Capsulardrop）：在肾小囊基底膜和壁层上皮细胞之间，出现嗜伊红的滴状蛋白物质沉积。纤维素帽（Fibrincap）：肾小球毛细血管袢周缘部分的内皮细胞下，出现嗜伊红物质沉积。4）肾小管间质改变：肾小管基底膜也呈现弥漫性增厚，近端肾小管上皮细胞含有较多的糖元，呈现空泡变性（AE病变），肾小管出现灶状萎缩。间质纤维化和炎细胞浸润。5）可见动脉透明变性，常同时累及入球和出球小动脉。糖尿病肾病组织学诊断标准当前第12页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病病理（结节性病变）当前第13页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病病理（组织增生）毛细血管壁增厚纤维帽形成系膜增生当前第14页\共有30页\编于星期五\11点

分期结构改变血压白蛋白排泄率GFRCr出现时间

BUNI期早期肥大肾小球肥大正常可增加<150正常诊断时高滤过期GBM及MC区正常为可逆性ml/min已存在II期无症状期GBM增厚可正常>150正常可维持到

ME区扩张升高时增加ml/min数10年后III期早期肾病GBM更加增厚升高20-200ug/min160-130正常糖尿病

ME区更为扩张临床无蛋白尿ml/min7年以后IV期临床肾病肾小球毛细血明显>200ug/min130-10正常糖尿病后管袢闭锁较多升高临床蛋白尿ml/min升高15-18年V期终末期肾多数肾小球明显减少<10明显糖尿病后功能衰竭硬化升高ml/min升高25年

糖尿病肾病的分期（Mogensen）当前第15页\共有30页\编于星期五\11点积极防治早期糖尿病肾病，这是因为，微量白蛋白尿即早期糖尿病肾病是可逆的，这不同于大量白蛋白尿即临床糖尿病肾病进入临床糖尿病肾病后应给予一体化治疗晚期则给予肾脏替代治疗糖尿病肾病的治疗当前第16页\共有30页\编于星期五\11点肾病综合征、肾功能不全比例增高

……血压、血糖控制不理想伴心血管疾病比例增高伴视网膜病变比例增高血糖、血压控制不良是导致糖尿病肾病一系列病理生理变化的主要原因，而后者又影响了血压和血糖的控制。从而使糖尿病肾病表现出较为显著的临床特征。进展至ESRD当前第17页\共有30页\编于星期五\11点严格控制血糖，理想状态下应将任一时刻的血糖控制在正常范围内，血糖控制目标是空腹血糖＜6.0mmol/L，餐后2小时血糖＜8.0mmol/L，糖化血红蛋白＜6.5%。糖尿病肾病患者应尽早使用胰岛素，可以有效控制血糖且无肝肾损害；格列喹酮、瑞格列奈类胰岛素促泌剂，α-糖苷酶抑制剂等口服降糖药可用于轻、中度肾功能不全患者；噻唑烷二酮类（如文迪亚）除可改善胰岛素抵抗降低血糖外，还有独立于降糖以外的肾脏保护作用（降低血压、改善血管内皮功能、抑制炎症反应）糖尿病肾病的治疗当前第18页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病患者的降压治疗目标血压：130/80mmHg首选药物：ARB/ACEI中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管杂志2011;39(7):579-616.当前第19页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾病患者的降压治疗一致推荐ARB为一线治疗药物K/DOQI慢性肾病高血压和降压药物指南JNC72007

ESC/ESH高血压指南2010ADA美国糖尿病协会指南K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesonHypertensionandAntihypertensiveAgentsinChronicKidneyDiseaseTheseventhreportofthejointnationalcommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andtreatmentofHighBloodPressure.ManciaG,etal.,JournalofHypertension2007,25:1105–1187.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2010;33(Supl1):S11-S61.当前第20页\共有30页\编于星期五\11点科素亚®(氯沙坦钾)强效降压平稳强压持久降压当前第21页\共有30页\编于星期五\11点科素亚®(氯沙坦钾)100mg降压效果与氨氯地平10mg相当P=NSP=NSP=NSP=NSGuoLL,etal.NephrolDialTransplant2009;24:1876–1883.CKD1-2期CKD3-4期高血压伴2型糖尿病肾病患者当前第22页\共有30页\编于星期五\11点氯沙坦有效降低24小时动态舒张压YasudaG,etal.DiabetesCare.2005Aug;28(8):1862-8*p<0.001，与同组治疗前比较；**p=0.335，两组治疗前比较治疗前治疗后**氯沙坦、氨氯地平两组患者24小时动态舒张压均显著下降**当前第23页\共有30页\编于星期五\11点氯沙坦抗蛋白尿作用更明显治疗前治疗后**p<0.001，**p=0.893，#p＞0.897，与同组治疗前比较氯沙坦组患者24小时尿白蛋白排泄及夜间尿白蛋白/肌酐清除比明显下降YasudaG,etal.DiabetesCare.2005Aug;28(8):1862-8**#当前第24页\共有30页\编于星期五\11点降低血压蛋白尿中间终点ESRD临床终点↓收缩压↓舒张压蛋白尿早期、持续、晚期足量性价比高同等降压效果科素亚更出色降低血压超越于降压以外的益处↓ESRD危险科素亚唯一科素亚独特肾保护，有效降低蛋白尿更关键

当前第25页\共有30页\编于星期五\11点预后糖肾的预后较差，特别是一旦进入临床蛋白尿期，肾功能即呈进行性下降2型DM病人有蛋白尿无蛋白尿10年死亡率70%10年死亡率40%当前第26页\共有30页\编于星期五\11点糖尿病肾脏损害的发展过程当前第27页\共有30页\编于星期五\11点糖