碳青霉烯在重症感染中的地位和临床应用血液科详解演示文稿

碳青霉烯在重症感染中的地位和临床应用血液科详解演示文稿当前第1页\共有57页\编于星期四\19点（优选）碳青霉烯在重症感染中的地位和临床应用血液科当前第2页\共有57页\编于星期四\19点粒细胞缺乏患者感染的特点病情危重，病死率高感染易扩散。败血症、肺炎、等严重感染发生率高，混合感染多临床表现不典型，不易形成局限性化脓性病灶抗菌治疗效果差早期确定病原菌困难，检出率低院内感染，病原菌的分布变化，耐药菌株增多当前第3页\共有57页\编于星期四\19点发病率实体瘤化疗10-50%血液肿瘤80%造血干细胞移植99%自体干细胞移植91.3%AmericanJournalofHematology,2010:63-867BiologyofBloodandMarrowTransplantatio,2004,10:65-72流行病学

死亡率20世纪70-80年代80%目前约10-20%

革兰阴性菌40%（抗生素经验用药死亡率显著下降）ClinicalMicrobiologyandinfection,1997:s77-86InternalMedicineJournal,2011:75–81当前第4页\共有57页\编于星期四\19点预期较短（时间≤7天）的中性粒细胞减少或无及少有合并病者高危（住院，经验性治疗）低危（门诊，口服经验性治疗）≥21分临床标准MASCC评分1.预期较长（时间＞7天）2.严重粒细胞缺乏（ANC≤

0.1×109/L）3.和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。<21分危险评估Freifeldetal.CID2011,52:56-93.当前第5页\共有57页\编于星期四\19点MASCC评分系统(MultinationalAssociationforSupportiveCareinCancer)特征体征分数症状分类无/轻度体征5中度体征3

严重体征0无此表现低血压5COPD4真菌感染4实体肿瘤/淋巴瘤4无脱水3有此表现门诊时出现发热3年龄<60岁2≥21分为低危感染Freifeldetal.CID2011,52:56-93.当前第6页\共有57页\编于星期四\19点1.一般感染1.大多数细菌性血行感染、软组织感染和肺炎，需要10－14天抗生素治疗。2.抗生素治疗可用至发热和中性粒细胞减少消失之后。2.无法解释发热对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过0.5×109/L

。3.高危发热和中性粒细胞减少同时持续存在时，对于高危患者，强烈不鼓励早期中止抗生素治疗。经验性抗菌药使用疗程Freifeldetal.CID2011,52:56-93.当前第7页\共有57页\编于星期四\19点我院血液科粒细胞减少发热经验性治疗所有病人经大剂量化疗、再障或BMT预处理后，发热38.5度，除外非感染因素发热,给予经验性治疗一般选择碳青霉烯抗生素+万古霉素中位日期9天，平均3-21天当前第8页\共有57页\编于星期四\19点病人血标本中分离886株病原菌：G+菌240株，以葡萄球菌株、肠球菌株为主；G-菌株565株，以大肠埃希氏菌属、假单胞菌属、不动杆菌和克雷伯菌属为主当前第9页\共有57页\编于星期四\19点对球菌与杆菌敏感性测试万古霉素对葡萄球菌的敏感率为100%，对肠球菌为95.2%；碳青烯对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌敏感性100%，G-杆菌85.5%，对铜绿假单胞菌为65.3%；上述测试结果提示，在大剂量放化疗，使用亚胺培南/美罗培南+万古霉素能控制90%以上流行菌种的感染。当前第10页\共有57页\编于星期四\19点早期用药覆盖所有致病菌；根据国内及本单位微生物学资料，有目标选用抗菌素；根据细菌学培养及临床治疗结果调整；尽早联合用药,在粒细胞缺乏的感染治疗有效和可行诊断明确，尽可能用足疗程中性粒细胞减少经验性抗感染治疗原则当前第11页\共有57页\编于星期四\19点年份参加实验室监测株数革兰阴性菌（%）革兰阳性菌（%）2005年8227741524466.9753033.12006年12338112306268.21074931.82007年12360012363765.71236434.32008年12362162518469.51103230.52009年14436703100271.01266829.02010年14478503428271.61356828.4当前第12页\共有57页\编于星期四\19点当前第13页\共有57页\编于星期四\19点当前第14页\共有57页\编于星期四\19点大肠埃希菌耐药率（CHINET2010）碳青霉烯类抗生素耐药率最低当前第15页\共有57页\编于星期四\19点碳青霉烯类抗生素耐药率最低当前第16页\共有57页\编于星期四\19点阿米卡星最为敏感，亚胺培南和美罗培南耐药大于25%当前第17页\共有57页\编于星期四\19点头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%当前第18页\共有57页\编于星期四\19点

协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况回顾性分析。其中34.3%发生感染，社区感染9.9%，医院感染24.4%。当前第19页\共有57页\编于星期四\19点当前第20页\共有57页\编于星期四\19点当前第21页\共有57页\编于星期四\19点国内细菌流行病学状况中国医院感染以革兰阴性菌为主（在70%左右），主要为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌。血液科院内感染也类似。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，总耐药率＜2%。铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为30.8%和25.8%;鲍曼不动杆菌对两者的耐药率均已超过50%。鲍曼不动杆菌泛耐药菌出现严重，肺炎克雷伯菌和肠杆菌属也出现泛耐药菌。当前第22页\共有57页\编于星期四\19点院内G-杆菌耐药现状ESBL超广谱-内酰胺酶

肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等AmpC染色体介导I型-内酰胺酶

阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷菌等质粒介导I型-内酰胺酶

肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等多重耐药非发酵菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌当前第23页\共有57页\编于星期四\19点碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大的抗菌活性，包括产ESBL和AMPC酶株、对非发酵菌中的铜绿假单胞菌和不动杆菌属亦有良好的抗菌作用，对脆弱类杆菌等厌氧菌具有强大抗菌活性对MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌、多数黄杆菌属耐药，对肠球菌作用较差主要用于院内多重耐药，G-杆菌重症感染及免疫缺陷患者感染，也用于需/厌氧菌混合感染碳青霉烯抗菌作用和应用当前第24页\共有57页\编于星期四\19点对存在潜在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的广谱β-内酰胺类抗生素产ESBL的肠杆菌:"碳青霉烯是可靠的选择”不动杆菌属:“始终最有效的为碳青霉烯类”碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;当前第25页\共有57页\编于星期四\19点铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌产生水解碳青霉烯类酶青霉素结合蛋白亲和力的降低改变膜通透性主动外排系统耐药机制当前第26页\共有57页\编于星期四\19点外膜通透性改变

产生多种

-内酰胺酶

ESBL:OXA型，PER-1头孢菌素酶：AmpC酶碳青霉烯酶：IMP-4主动泵出系统鲍曼不动杆菌耐

-内酰胺的机制当前第27页\共有57页\编于星期四\19点鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.陈佰义等。中华医学杂志，2012,92（2）：76-85.若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯；若对碳青霉烯耐药，可用多粘菌素E（一线），或替加环素（二线）41版热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识当前第28页\共有57页\编于星期四\19点产生多种-内酰胺酶ESBLs：OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5头孢菌素酶：ACE1-4,AmpC碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

外排泵是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白，它们在铜绿假单胞菌对抗生素的天然和获得性耐药中发挥主要作用绿脓假单胞菌耐

-内酰胺的机制当前第29页\共有57页\编于星期四\19点铜绿假单胞菌感染：联合治疗41版热病/桑福德抗微生物治疗指南Hsin-YunSun，CHEST，

2011;139(5):1172-1185.若疑有铜绿假单胞菌感染，推荐抗铜绿假单胞菌β内酰胺类联合呼吸喹诺酮或氨基糖苷类。抗铜绿假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类体外具有协同作用。41版热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦2011年发表在CHEST综述推荐抗铜绿假单胞菌β内酰胺类初始治疗。考虑到与氨基糖苷类体外具有协同作用，可增加氨基糖苷类3-5天治疗。抗铜绿假单胞菌药物三代头孢类头孢哌酮、头孢他啶四代头孢类头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南单酰胺菌素类氨曲南广谱青霉素类替卡西林/克拉维酸钾、哌拉西林/他巴唑喹诺酮类左氧氟沙星、环丙沙星多粘菌素B

当前第30页\共有57页\编于星期四\19点耐药性的上升，给临床治疗带来极大困难亚胺培南耐药PA20%-40%，耐药Ab50%Ab很难从医院清除，耐碳青酶烯PA和Ab，感染严重，死亡率很高耐碳青酶烯PA和Ab，可选抗生素有限，一般碳青霉烯类、阿米卡星、复合三代头孢菌素（舒普深等）联合治疗。Ab国外经验选用多粘菌素B和替加环素当前第31页\共有57页\编于星期四\19点如何应对铜绿假单胞菌的挑战很多PA耐药问题是治疗阶段耐药，并非药物的问题，医生应考虑：足量联合用药是否克隆株的传播？是否需加强科室感染管理措施，如洗手，隔离措施等治疗PA的较好方法是联合治疗，碳青霉烯＋氨基糖甙类是比较好的配伍，包括敏感药物的开发

当前第32页\共有57页\编于星期四\19点对革兰阴性和阳性菌的需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强敏抗菌作用药代动力学特性优良,极佳的组织渗透性耐受性和安全性好,中枢神经毒性低对肾脱氢氢肤酶(DHP-I)极稳定对假单胞菌属和不动杆菌的抗菌活性强于亚胺培南

比阿培南新一代碳青霉烯当前第33页\共有57页\编于星期四\19点1.比阿培南说明书2.Drugs2002;62(15):2221-2234.1β位甲基[1]：

增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而单方使用C2位三唑阳离子[1]：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与γ-氨基丁酸受体（GABA）结合，神经毒性更低［2］三水化合物：增加对β内酰胺酶的稳定性当前第34页\共有57页\编于星期四\19点

当前第35页\共有57页\编于星期四\19点

当前第36页\共有57页\编于星期四\19点抗生素分子量渗透系数实验编号比阿培南350

2.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美罗培南3840.85+0.213亚胺培南2992.33+0.334头孢他啶5470.40+0.103JInfectChemother(1999)5:168-170比阿培南=亚胺培南>美罗培南=帕尼培南>头孢他啶当前第37页\共有57页\编于星期四\19点比阿培南在人体组织和体液中广泛分布，30或60分钟静滴单剂量300mg比阿培南，骨髓中最高浓度为9.6μg/ml，给药后6小时痰液中的浓度为0.1-2.5μg/g，脑脊液中浓度能达到血液中的浓度的8-15%。当前第38页\共有57页\编于星期四\19点脑膜穿透性好脑脊液浓度高为保证疗效，延长输注的时间,提出600mg，g8h脑脊液最高浓度晚于血浆高峰1.9hInternationalJournalofAntimicrobialAgents34(2009)181–195当前第39页\共有57页\编于星期四\19点药物病例数临床有效率不良反应比阿培南51189.2%2.2%亚胺培南52973%4.7%美罗培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾ActaMedNagasakiEnsia，1998，43：12-18临床疗效显著当前第40页\共有57页\编于星期四\19点当前第41页\共有57页\编于星期四\19点天册（比阿培南）在血液领域多中心回顾性研究总结血液领域比阿培南协作组当前第42页\共有57页\编于星期四\19点研究方法与统计分析方法：采用多中心回顾性研究时间：2011年4月至2012年4月协作单位：国内21家三甲医院血液疾病相关科室收集范围：天册（比阿培南）应用病例统计分析：王均琴（南京中医药大学医学统计与预防医学教研室）当前第43页\共有57页\编于星期四\19点协作组单位医院名称病例数医院名称病例数北京解放军307医院205南京鼓楼医院27常州市第一人民医院30东南大学附属中大医院30北京军区总医院81广东医学院附属医院28苏北人民医院191华中科技大学附属同济医院40第四军医大学唐都医院74哈尔滨市医科大学附属第一医院31河北医科大学第二医院69南方医科大学珠江医院30河南省人民医院40重庆医科大学附属第二医院29解放军北京304医院27广州军区广州总医院30北京301医院30泸州医学院附属医院30湖南省人民医院24苏州市第二人民医院40上海瑞金医院17总计1090当前第44页\共有57页\编于星期四\19点首选天册使用率医院名称首选天册使用率（%）合计41037.61北京解放军307医院4719.58常州市第一人民医院930.00北京军区总医院8990.82苏北人民医院4220.19第四军医大学唐都医院2932.58河北医科大学第二医院68.82河南省人民医院48.51北京解放军304医院1133.33北京301医院1756.67湖南省人民医院1669.57上海瑞金医院1694.12南京鼓楼医院620.00东南大学附属中大医院2480.00广东医学院附属医院517.24华中科技大学附属同济医院1230.00哈尔滨医科大学附属第一医院2170.00南方医科大学珠江医院724.14重庆医科大学附属第二医院1034.48广州军区广州总院413.79泸州医学院附属医院29100苏州市第二人民医院615.00当前第45页\共有57页\编于星期四\19点天册单药治疗医院名称单药治疗使用率（%）合计44841.10北京解放军307医院6526.53常州市第一人民医院1653.33北京军区总医院3333.00苏北人民医院8842.31第四军医大学唐都医院5258.43河北医科大学第二医院1116.18河南省人民医院2346.94北京解放军304医院1030.30北京301医院1546.88湖南省人民医院1979.17上海瑞金医院00.00南京鼓楼医院723.33东南大学附属中大医院1136.67广东医学院附属医院620.69华中科技大学附属同济医院922.50哈尔滨医科大学附属第一医院2270.97南方医科大学珠江医院1343.33重庆医科大学附属第二医院1343.33广州军区广州总院13.33泸州医学院附属医院2893.33苏州市第二人民医院615.00当前第46页\共有57页\编于星期四\19点合并用药合并药物使用频次所占比重合并药物使用频次所占比重万古霉素37036.38夫西地酸钠151.47伏立康唑片12812.59卡泊芬净151.47替考拉宁12312.09左氧氟沙星151.47氟康唑片525.11加立信141.38伊曲康唑504.92阿米卡星131.28利泰唑胺292.85奥硝唑100.98莫西沙星181.77丁胺卡那100.98依替米星161.57当前第47页\共有57页\编于星期四\19点临床疗效评价医院名称痊愈显效进步无效有效率（%）合计39439716911773.44北京解放军307医院89101272578.51常州市第一人民医院1871483.33北京军区总医院7381791.01苏北人民医院8547304364.39第四军医大学唐都医院243818771.26河北医科大学第二医院144212082.35河南省人民医院18217379.59北京解放军304医院18105084.85北京301医院11165084.38湖南省人民医院1191286.96上海瑞金医院1400382.35南京鼓楼医院3189070.00东南大学附属中大医院21013540.00广东医学院附属医院12113379.31华中科技大学附属同济医院141410270.00哈尔滨医科大学附属第一医院1189361.29南方医科大学珠江医院3206176.67重庆医科大学附属第二医院0196563.33广州军区广州总院0226175.86泸州医学院附属医院1671676.67苏州市第二人民医院6199564.10当前第48页\共有57页\编于星期四\19点退热时间感染程度人数M±Q轻1052±3中3453±3重2854±3合计7354±4用药时间3天4天5天退热率（%）5060.5474.04

当前第49页\共有57页\编于星期四\19点研究结果即将发表在《中华血液学杂志》1090例比阿培南临床应用疗效的多中心回顾性研究夏震张伟京郭梅顾健陈惠仁沈志祥作者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院（夏震、沈志祥）；北京解放军307医院（张伟京、郭梅）；苏北人民医院（顾健）；北京军区总医院（陈惠仁）；比阿培南协作组。当前第50页\共有57页\编于星期四\19点比阿培南抗感染经验性治疗在异基因造血干细胞移植应用的临床结果本组病例共100例于2010年10月至2012年12月期间所有病人发热应用比阿培南经验性抗感染治疗男53例，女47例，患者中位年龄31岁(12～55岁)微生物培养当前第51页\共有57页\编于星期四\19点治疗方法预处理和移植后出现中度38.5度以上发热，考虑为感染比阿培南,0.3-0.6g(儿童用0.3，成人用0.6)，静脉滴注，2次/d疗程在体温恢复正常用5-10天，或者中性粒细