07update甲癌核心幻灯1dtc术后tsh抑制治疗的优选

DTC术后TSH抑制治疗的优选1（L-T4口服制剂）内容21DTC患者术后TSH抑制治疗的重要性2L-T4口服制剂是TSH抑制治疗的首选3优甲乐®—L-T4口服制剂的优选当前中国甲癌流行趋势：

发病率和病死率呈上升趋势31988-2009年甲癌发病率APC为5.92%5中国北京和广州甲癌发病率变化1新近流病统计甲癌发病率1-3甲状腺癌发病率（/10万）1231我国甲癌新发病例数和死亡数占全球比例4APC：年度发病变化百分比1.杨中元.中国普外基础与临床杂志.2015.22(7)803-9.2.SEER2013.3..4.董芬.中国癌症杂志.2016.26(1):47-52.5.孙嘉伟等.中国肿瘤.2013,22(9):690-3.广州北京甲状腺癌发病率（/10万）甲状腺癌发病率

（/10万）死亡占比新发病占比SEER数据：

DTC占所有甲癌的95.7%，病理类型以PTC多见4甲状腺癌甲癌病理类型构成DTC病理类型构成2.SEER2013.数据来源：美国流行病学调查及最终结果数据库(SEER)2013统计美国18个地区2006-2010年甲状腺癌病理类型。DTC：分化型甲状腺癌PTC：甲状腺乳头状癌FTC：甲状腺滤泡状癌DTC标准治疗三部曲5DTC治疗三部曲手术131I治疗TSH抑制治疗切除病灶清扫淋巴结131I清灶131I清甲抑制DTC细胞生长避免复发、降低死亡率6.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,中华内分泌代谢杂志.2012,28(10):779-797.TSH抑制治疗的定义6TSH抑制治疗DTC患者术后应用超生理剂量的外源性甲状腺素抑制TSH水平（抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度），进而达到抑制DTC细胞生长、避免复发、降低死亡率的目的。DTC:分化型甲状腺癌TSH:促甲状腺激素TSHR：促甲状腺激素受体6.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,中华内分泌代谢杂志.2012,28(10):779-797.TSH抑制治疗的理论基础：

抑制TSH水平可限制DTC细胞生长7.KimuraT,etal.RegulationofThyroidCellProliferationbyTSHandOtherFactors:ACriticalEvaluationofinVitroModels.EndocrRev.2001Oct;22(5):631-56.人体和动物实验均表明：TSH可通过环磷酸腺苷（cAMP）信号通路调节细胞DNA合成7动物实验证实：TSH与IGF-1通过调节甲状腺特异基因的表达来调节细胞的增生分化人体和动物研究动物研究TSH：促甲状腺激素DTC:分化型甲状腺癌IGF-1：胰岛素样生长因子1DNA：脱氧核糖核酸TSH抑制治疗循证证据819961998200120022006201220151996法国回顾性研究

DTC患者术后TSH抑制治疗后生存率显著提高98.PujolP,etal.Degreeofthyrotropinsuppressionasaprognosticdeterminantindifferentiatedthyroidcancer.JClinEndocrinolMetab.1996;81(12):4318-4323.TSH>1mU/L（n=15）时间（月）无复发累积生存率（%）P=0.01TSH≤0.1mU/L（n=30）•法国研究者为探讨TSH抑制程度对DTC患者预后的影响，在1970-1993年间随访141名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗DTC患者。平均随访时间95个月。TSH抑制药物：L-T4，平均剂量2.6μg/kg/d。TSH≤0.1mU/L组无复发累积生存率显著高于TSH>1mU/L组TSH：促甲状腺激素DTC:分化型甲状腺癌L-T4:左甲状腺素1998NTCTCSG研究

DTC患者术后TSH抑制程度越低，疾病进展率越低10•数据来自国家甲状腺癌治疗合作研究组1987-1995年登记的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。NTCTCSG：国家甲状腺癌治疗合作研究组研究TSH：促甲状腺激素DTC:分化型甲状腺癌

随访时间（天）无疾病进展率（%）TSH值测不到(<0.1mU/L)（n=373）TSH值低于正常水平(n=183)TSH值等于正常水平(n=61)P=0.039.CooperD.S.,etal.Thyrotropinsuppressionanddiseaseprogressioninpatientswithdifferentiatedthyroidcancer:resultsfromtheNationalThyroidCancerTreatmentCooperativeRegistry.Thyroid.1998,8(9):737-44.III、IV期乳头状癌患者：TSH<0.1mU/L组疾病进展率显著低于TSH≤正常水平组2001Mazzaferri综述

L-T4抑制治疗使DTC术后复发率降幅达18%11数据来自MazzaferriEL等的综述，1501名DTC患者初始治疗后，平均随访16.7年。对随访数据进行分析，获得不同治疗队列的DTC复发率。10.MazzaferriEL,etal.Currentapproachestoprimarytherapyforpapillaryandfollicularthyroidcancer.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.DTC术后L-T4治疗队列总复发率显著下降18%DTC术后L-T4治疗队列转移复发率显著下降10%TSH：促甲状腺激素DTC:分化型甲状腺癌L-T4:左甲状腺素RAI:放射性碘10%术后未治疗初始治疗后年份5%术后单用L-T4术后L-T4+RAI清甲治疗P<0.002P<0.02初始治疗后转移复发率（%）术后L-T4+RAI清甲治疗术后单用L-T4初始治疗后年份18%术后未治疗初始治疗后总复发率（%）14%P<0.05P<0.00012002年10项研究荟萃分析

TSH抑制治疗后DTC患者死亡和复发风险显著降低27%Meta分析纳入10项研究，共4174名DTC患者，其中2880名（69%）接受TSH抑制治疗。11.McGriffNJ,etal.Effectsofthyroidhormonesuppressiontherapyonadverseclinicalesinthyroidcancer.AnnMed.2002;34:554-564.0.01.02.05.010.0Mazzaferri,1994(n=1355)Pujol,1996(n=141)Cooper,1998（n=683)Crile,1971(n=307)Young,1980(n=214)Wanebo,1981(n=124)Cady,1983(n=761)Rossi,1988(n=97)Sanders,1995(n=92)Esik,1997(n=400)所有研究结合:RR=0.73；P<0.05风险比(RR)P0.0140.0421.0<0.001<0.09<0.001<0.001<0.0010.41<0.01临床转归疾病复发疾病复发疾病进展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡12TSH：促甲状腺激素DTC:分化型甲状腺2006NTCTCSG研究

TSH抑制治疗显著提高DTC患者生存率13

1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，共纳入DTC患者2936名，中位随访时间3年（0-14年）。12.JonklaasJ,etal.esofpatientswithdifferentiatedthyroidcarcinomafollowinginitialtherapy.THYROID.2006;16(12):1229-1242.NTCTCSG：国家甲状腺癌治疗合作研究组研究TSH：促甲状腺激素DTC:分化型甲状腺

随访时间（年）生存率（%）TSH抑制治疗队列（n=1548）其他队列（n=1388）P<0.00012012美国回顾性队列研究

晚期DTC患者术后加强TSH抑制，生存率显著提高14远处转移DTC患者:TSH≤0.1mU/L者生存率显著高于TSH>0.1mU/L者TSH≤0.1mU/L(n=126)TSH>0.1mU/L(n=31)时间（年）DTC生存率P＜0.0011985～2010年美国157名远处转移DTC患者的回顾性队列研究，分析TSH抑制程度对患者生存率的影响。结果显示，TSH≤0.1mU/L组患者生存率（n=126，中位生存时间15.8年）显著高于TSH＞0.1mU/L组（n=31；中位生存时间7.1年；P＜0.001）。13.DiesslS,etal.ImpactofmoderatevsstringentTSHsuppressiononsurvivalinadvanceddifferentiatedthyroidcarcinoma.ClinEndocrinol(Oxf).2012Apr;76(4):586-92.2015NTCTCSG研究再证实：

长期合理控制TSH水平可显著提高低危DTC患者生存率1514.CarhillAA,etal.Long-TermesFollowingTherapyinDifferentiatedThyroidCarcinoma:NTCTCSRegistryAnalysis1987–2012.JClinEndocrinolMetab.2015Jul14:JC20151346.NTCTCSG研究(2015):1987-2012年北美11个研究中心4,941名DTC患者参与，中位随访时间6年(0-25)。根据TSH评分等级将DTC患者分为：积极TSH抑制组(1.0-1.99)：即TSH值<正常参考值下限且检测不到适度TSH抑制组(2.0-2.99)：即TSH值低于正常参考值下限但可测到或在正常范围内TSH未抑制组(3.0-4)：即TSH值≥正常参考值1005000510152025Ⅰ期DTC患者总体生存率(%)年P=0.002(TSH抑制vs.未抑制)NTCTCSG：国家甲状腺癌治疗合作研究组研究DTC：分化型甲状腺癌1005000510152025Ⅱ期DTC患者总体生存率(%)年积极TSH抑制组适度TSH抑制组TSH未抑制组P<0.001(TSH抑制vs.未抑制)低危DTC患者中不同TSH水平亚组的生存率2015NTCTCSG研究再证实：

长期合理控制TSH水平可显著提高高危DTC患者生存率16高危DTC患者中不同TSH水平亚组的生存率14.CarhillAA,etal.Long-TermesFollowingTherapyinDifferentiatedThyroidCarcinoma:NTCTCSRegistryAnalysis1987–2012.JClinEndocrinolMetab.2015Jul14:JC20151346.NTCTCSG研究(2015):1987-2012年北美的11个研究中心4,941名DTC患者参与，中位随访时间6年(0-25)。根据TSH评分等级将DTC患者分为：积极TSH抑制组(1.0-1.99)：即TSH值<正常参考值下限且检测不到适度TSH抑制组(2.0-2.99)：即TSH值低于正常参考值下限但可测到或在正常范围内TSH未抑制组(3.0-4)：即TSH值≥正常参考值NTCTCSG：国家甲状腺癌治疗合作研究组研究DTC：分化型甲状腺癌1006020005101520Ⅲ期DTC患者总体生存率(%)年P<0.001(TSH抑制vs.未抑制)100602000510152025年P=0.003(TSH抑制vs.未抑制)Ⅳ期DTC患者总体生存率(%)100602000510152025年P<0.0003(TSH抑制vs.未抑制)远处转移DTC患者总体生存率(%)积极TSH抑制组适度TSH抑制组TSH未抑制组国内外指南均推荐：DTC术后应及时进行TSH抑制治疗甲癌指南推荐中国2012DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗6ATA2015DTC初始治疗为手术+RAI+TSH抑制治疗（使用L-T4）15NCCN2015根据DTC患者复发和死亡风险进行个体化TSH抑制治疗16ESMO2012DTC术后应立即给予甲状腺激素治疗，抑制肿瘤细胞生长17ETA2006DTC术后TSH抑制治疗用于纠正甲减和抑制肿瘤细胞生长

18ATA：美国甲状腺学会；NCCN：美国国立综合癌症网络；ESMO：欧洲肿瘤内科学会；ETA：欧洲甲状腺学会DTC:分化型甲状腺癌TSH：促甲状腺激素L-T4：左甲状腺素176.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,中华内分泌代谢杂志.2012,28(10):779-797.

15.ATAGuidelinesTaskforceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2015.

16.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Version1.2015.

17.PaciniF,CastagnaMG,BrilliL,etal.ESMOThyroidcarcierguidelines.AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii110-9.

18.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.ETAthyroidcancerguidelines.EurJEndocrinol.2006Jun;154(6):787-803.内容181DTC患者术后TSH抑制治疗的重要性2L-T4口服制剂是TSH抑制治疗的首选3优甲乐®—L-T4口服制剂的优选甲状腺激素制剂发展史1919.MurrayGR.NoteontheTreatmentofMyxoedemabyHypodermicInjectionsofanExtractoftheThyroidGlandofaSheep.BrMedJ.1891Oct10;2(1606):796-7.

20.Dataonfile.L-T3：左旋三碘甲状腺原氨酸L-T4：左甲状腺素1891年1894年1956年1958年1972年羊甲状腺提取物治疗干甲片问世GeorgeMurray英国

人工合成L-T3人工合成L-T4优甲乐®上市2006ETA甲癌指南明确指出：

DTC术后TSH抑制治疗应选L-T4制剂20DTC术后TSH抑制治疗药物应选用L-T4，T3制剂不适合用于甲状腺癌患者长期治疗18.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.ETAthyroidcancerguidelines.EurJEndocrinol.2006Jun;154(6):787-803.2006甲癌指南ETA：欧洲甲状腺学会DTC:分化型甲状腺癌TSH：促甲状腺激素L-T4：左甲状腺素2015ATA指南明确指出：

DTC患者术后应服用L-T4进行TSH抑制治疗2115.ATAGuidelinesTaskforceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2015.DTC术后应使用L-T4进行TSH抑制治疗2015甲癌指南ATA：美国甲状腺学会DTC:分化型甲状腺癌TSH：促甲状腺激素L-T4：左甲状腺素2012中国甲癌指南明确推荐：

DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂222012甲癌指南6.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,中华内分泌代谢杂志.2012,28(10):779-797.DTC:分化型甲状腺癌TSH：促甲状腺激素L-T4：左甲状腺素L-T4口服制剂全面优于干甲状腺片23特点L-T4干甲状腺片制作工艺化学合成，标准统一牛羊猪等动物甲状腺组织提取有效成分左甲状腺素钠T3、T4有效成分含量精确、稳定不精确、不稳定血药浓度平稳、易控制不平稳，波动大，不易控制6.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,中华内分泌代谢杂志.2012,28(10):779-797.

18.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.ETAthyroidcancerguidelines.EurJEndocrinol.2006Jun