溶出概况及注意事项

主要内容一、溶出度的基本概念二、溶出度测定法在中国药典中的沿革三、溶出度测定注意事项当前第1页\共有56页\编于星期四\18点一、溶出度的基本概念何为溶出度？崩解时限与溶出度？溶出度与溶出曲线？当前第2页\共有56页\编于星期四\18点一、溶出度的基本概念何为溶出度？溶出度——

系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。

——《中国药典》2010年版活性药物成分

固体制剂规定条件溶出速率和程度当前第3页\共有56页\编于星期四\18点一、溶出度的基本概念何为溶出度？溶出度测定法——是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒温下，在规定的转速、溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出量。——《中国药品检验标准操作规范》2010年版当前第4页\共有56页\编于星期四\18点一、溶出度的基本概念何为溶出度？溶出度试验——是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的方法。体外检测方法实验为基础溶解为理论当前第5页\共有56页\编于星期四\18点一、溶出度的基本概念崩解时限与溶出度？崩解——

系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并不能反映其被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解的前奏，崩解时限只能表示溶解过程的最初阶段，而溶解才是机体吸收的先决条件，溶出度检查与体内吸收情况更密切些。当前第6页\共有56页\编于星期四\18点一、溶出度的基本概念溶出度与溶出曲线？溶出曲线——系把在不同时间点中测得的溶出量按次序依次连接起来，成为一条连续的曲线。（点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有某种规律的点组成的集合。是动点按某种规律运动而成的轨迹。）溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出量组成的集合。溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。当前第7页\共有56页\编于星期四\18点一、溶出度的基本概念溶出度与溶出曲线？溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就是单点溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的溶出量按次序连起来就是溶出曲线。——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观地反映溶出过程的规律。当前第8页\共有56页\编于星期四\18点二、溶出度测定法在中国药典中的沿革1、方法沿革1985年版篮法、桨法1995年版篮法、桨法、小杯法2、品种沿革1985年版7个1990年版44个1995年版128个2000年版205个2005年版275个2010年版418个3、仪器沿革当前第9页\共有56页\编于星期四\18点当前第10页\共有56页\编于星期四\18点当前第11页\共有56页\编于星期四\18点三、溶出度测定事项（一）2010年版药典附录内容汇总（二）溶出度测定的要求及注意事项当前第12页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况内容汇总附录：附录ⅩC溶出度测定法定义第一法篮法第二法桨法第三法小杯法仪器装置、测定法、结果判定溶出条件和注意事项溶出度仪适用性及性能确认、溶出介质要求、胶囊壳干扰排除当前第13页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况新增内容附录溶出度测定法新增内容1、明确三种测定方法的名称；第一法（篮法）、第二法（桨法）、第三法（小杯法）1、文字上细化对仪器的要求；转篮……均为不锈钢或其他惰性材料2、增加准确量取溶出介质的量化要求；实际量取的体积与规定体积的偏差不超过±1%3、增加准确取样时间的量化要求；实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%4、增加小杯法采用沉降装置的描述。当在正文规定需要使用沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内当前第14页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容1、定义上明确为是对“活性”药物的溶出度要求；2、修订对仪器部分参数的规格要求；篮网丝径：2005：0.25mm；2010：0.28mm±0.03mm溶出杯高：2005：168mm±8mm：2010：185mm±25mm3、溶出介质量不在附录中明确；2005：除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶出杯内2010：分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内当前第15页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容4、修订测定法中加样与启动仪器顺序；2005：启动仪器至规定转速并平稳→已放置样品的转篮降入溶出杯中（或样品投入溶出杯中）→自供试品接触溶出介质起立即计时2010：已放置样品的转篮降入溶出杯中（或样品投入溶出杯中）→按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；当前第16页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容5、不再要求取样完成时间；删去：应按照品种各论中规定的取样时间取样，自6杯中完成取样的时间应在1分钟内6、“溶出度仪的校正”改称为“溶出度仪的适用性及性能确认试验”，同时“校正片”改称为“标准片”；7、溶出介质脱气方法只作为“可采用”的方法；当前第17页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容8、不再要求除另有规定外的取样时间及限度；删去：除另有规定外，取样时间为45分钟，限度（Q）为标示量的70%9、不再在注意事项中强调每个溶出杯中仅允许投入1个单元的供试品；（测定法中已作明确）10、取样点由在距溶出杯内壁10mm处修订为不小于10mm处；11、对滤膜不作具体要求；删去：滤孔应不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定当前第18页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容12、修订对使用沉降篮的要求；2005：除另有规定外，如片剂或胶囊剂浮于液面，应先装入沉降篮内（桨法）；如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳（小杯法）2010：当正文规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内（桨法）；当在正文规定需要使用沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内只有在品种各论中规定要求使用沉降篮时，方可使用。——《中国药品检验标准操作规程》2010版当前第19页\共有56页\编于星期四\18点（一）中国药典2010年版溶出度概况修订内容原2005年版品种修订溶出度测定法本版药典对大部分难溶性口服固体制剂进行了筛选，除增加了大量品种的溶出度检查项外，同时也修改了一部分原有的不合理的溶出度方法，参数更合理。如：盐酸洛哌丁胺胶囊2005：小杯法，0.004mol/L盐酸溶液150ml，转速100转/分；液相检测2010：篮法，0.004mol/L盐酸溶液500ml，转速75转/分；液相检测当前第20页\共有56页\编于星期四\18点（二）对溶出度测定的要求及影响因素要将一个固体制剂在一定条件和规定时间内的溶出百分数作为限度规定，而且要求每批产品都控制在某一限度上,这就需要用规范的仪器，建立统一的测定方法与判定标准。这些有效的测定方法和判定标准是在不同的测试单位,在所规定条件下，对从不同药厂生产的若干个批号样品中随机抽取的样品，经过大量测试和统计学处理后制订的。当前第21页\共有56页\编于星期四\18点1.溶出仪的研发溶出度测定仪的设计和研究，自50年代至70年代报道最多，而今根据其方法原理又有不少改进的类型。其设计与选用原则：(1)适用性广体外溶出仪应模拟体内胃肠蠕动、pH变化等生理现象，还要考虑到药物制剂品种繁多，药物性质各异,所以适应性要广。(2)重现性要好不论哪一种仪器在测定同一品种,同样条件进行实验,要能得到比较精密的数据。(3)装置要简单易行,便于操作，造价低廉。(4)应与国际上的溶出仪有相同的性能，与国际标准相符。国内生产的溶出仪还需向自动化以及灵敏度高的测定仪器方面发展。当前第22页\共有56页\编于星期四\18点转篮法有以下弱点：(1)机械稳定性较差。网篮在长期使用后，丝径和网孔会改变。(2)妨碍直观检查(在试验过程中，无法看到篮内残留物的多少和状态）。(3)外界的震动、晃动引起的变化以及温度计和取样管阻力的影响均较大。(4)不便于分时开始实验。(5)每次测定完毕后的清洗不便。2转篮法当前第23页\共有56页\编于星期四\18点应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出度数据的准确性。尤其是在低转速时，影响更为明显。试验时应取用干燥的转篮当前第24页\共有56页\编于星期四\18点

3桨法为防止腐蚀,避免溶出溶媒受外来离子的污染通常从桨叶到其轴的2/3处镀一层聚四氟乙烯、黄金或其他惰性金属材料。也可以用聚四氟乙烯将桨叶与转轴连接处封固,以免积聚污染物。桨叶不应该有锐利的边缘，尤其是尖端处,因为它能产生湍流，会使测定的结果偏快。桨叶的形状和尺寸应与容器底部的园弧相匹配；桨在运动时要十分均匀，不摆动；如摆动，会造成一定的液流,使角速加快；各国药典均规定浆板厚度为(4.0±1.0)mm。经测定，各仪器生产厂商间还是存在一定的差异。当前第25页\共有56页\编于星期四\18点从流体力学的角度来讲，桨板的厚度决定了所产生的漩涡力大小，即药品所受物理力的大小。在转速一定的情况下，桨板越厚，所产生的物理机械力越大。当前第26页\共有56页\编于星期四\18点4.溶出仪的检定项目及影响因素溶出仪的机械参数（如转速、桨杆转动时振幅、桨杆距溶出杯圆心的偏离程度等），均可通过溶出仪生产厂家自行设计的某些仪器予以校正与核准，4.1仪器要防震安放将仪器在防震的水平台上放稳后,用水平仪调节水平（水平仪气泡不得超过水平仪中的标示范围）。尽量避免仪器周围有较大的震动。（振动仪测定,在仪器水浴槽下部垫上减震塑料垫等）溶出仪的震动来自多方面的原因，如液体流动状态的变化，水浴挡板和传动装置的震动,电机的震动,乃至实验室的通风橱,空调系统，排风扇，离心机，真空泵等都会带来震动，影响结果的准确。在测定溶出度时,应尽可能加以排除和控制，以保证试验结果的准确和重现。当前第27页\共有56页\编于星期四\18点4.2溶出杯容器底部呈半圆型,不能有坑洼处（结果会偏低）。可导致溶出杯内部底部形状为一不规则半球形，转动时形成“乱流”，有时导致对样品本身溶出度评估的偏差。当前第28页\共有56页\编于星期四\18点溶出杯应有盖,以防止溶媒的挥发。在测试的过程中，溶媒的体积应保持不变。在实际的操作过程中，溶媒的蒸发损失远比取样的损失重要得多。在37℃及温度较低的环境中，溶媒的蒸发量是相当可观的,100ml溶媒在直径10cm的容器中，于30～37℃静置3小时，其蒸发损失量为19～23ml。因此，为了防止溶媒蒸发损失,要在容器上加盖子。当前第29页\共有56页\编于星期四\18点水浴温度应该比杯内温度约高1～2℃,预热温度也应相应的延长一些，此外应做到杯内温度恒定后,即进行溶出度试验,以减少溶媒的蒸发损失。千万不要在进行溶出试验前,早早把溶液加好,而且不盖盖子。外围水浴高度应超过溶出杯里液面高度，否则将影响溶出杯中溶出液的温度，导致结果偏低；尤其是进行缓、控释制剂试验时，由于试验时间较长，更需注意。当前第30页\共有56页\编于星期四\18点4.3篮或桨的位置各国药典均规定篮、桨的下端距容器底部为25±2mm。小杯法为15±1mm。当前第31页\共有56页\编于星期四\18点4.4转速与允差范围1.溶出度测定通常选用低的转速,这样可接近胃的蠕动情况，若无特殊规定时,一般桨法的正常转速50rpm,这样的速度约与转篮法100rpm相当。2.四国药典均规定为转速允差范围应小于±4%。3.一般均采用同步驱动器,也就是恒定转速的变速箱来驱动,为了减轻机械搅拌对轴的负荷,驱动应采用可伸缩连接器,可用转速测定仪测定。也可以在转动轴上设一个固定点(如贴一小块单面贴），用秒表计时,目视记数检测。例如预置转速100rpm,检测结果应在96～104rpm的范围内,其仪器的电子显示的数据应与检测的实际转速一致。当前第32页\共有56页\编于星期四\18点4.5转动轴的垂直度与偏心度转轴的垂直程度应与容器中心线相吻合,用直角三角板检查转动轴与溶出杯平面的垂直度。转轴的偏心度，各国药典对此均有规定，USP规定偏离不得超过2mm。中国药典规定为转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm。桨法摆动幅度不得超过±0.5mm。转轴的倾斜度不得超过容器中心线±2mm,但是这个允许的摆动数值,足以影响试验结果。例如：对一个150mm长的转轴来说,在规定的倾斜度内(4mm),就会产生3.8°的偏差。根据Hansen仪器的实验结果，偏差在2～5°之间时，所得的溶出度数据可以增大2～23%。由此可见实验时控制转轴的倾斜度是非常重要的。当前第33页\共有56页\编于星期四\18点4.6转轴与溶出杯同轴度的调节仪器的每个溶出杯孔旁有三个偏心轮，用来调整溶出杯的位置。先将仪器所带的测定同心圆的盖子放在第一个溶出杯上，将转杆反过来从仪器的上端插入,直到通过同心圆盖上的孔。如位置不对,应调整三个偏心轮的位置，使溶出杯固定于中心位置上。在用同样方法调整第六个杯子的位置，然后把水槽的位置固定好,然后再调整其他四个杯的位置(调整后应将每个溶出杯编号，此后如不移动溶出仪，则不需要每次实验都进行调整)。当前第34页\共有56页\编于星期四\18点4.7温控精度的控制将该品种项下所规定的溶剂脱气后使用。按规定量置于溶出杯中,开启仪器的预制温度，一般应根据室温情况,可稍高于37℃,以使溶出杯中溶剂的温度保持在37℃。应使用0.1分度的温度计（需校正），逐一在溶出杯中测量，六个溶出杯之间的差异应在0.5℃之内。当前第35页\共有56页\编于星期四\18点4.8取样位置各国药典均有严格的控制,我们假设大量液体是充分均匀的,但靠近转轴处可能比容器边缘的浓度要低,所以要规定一个固定的取样位置，使测定结果更为一致,可靠，就显得十分必要。2010年版：距内壁10mm的一个圆内任何一点

当前第36页\共有56页\编于星期四\18点4.9溶出度测试所用溶剂的脱气方法溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气泡会影响样品的崩解、扩散和溶出。脱气与否对转篮法的影响较明显，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，影响样品溶出。而对桨板法影响不大。脱气方法有：煮沸法、抽滤法、超声法等。当前第37页\共有56页\编于星期四\18点煮沸法水可以直接煮沸。酸液或缓冲液应先煮沸后配制（煮沸时间为沸腾后15～20分钟即可)。含有机溶媒的溶出液,应先将水脱气后,放冷,在按比例加入有机溶媒，摇匀,溶液配置应将整个溶出度测定所需的溶剂一次配好。煮沸的效果是肯定的，但费时费事,不够经济。也可用新鲜的蒸馏水。当前第38页\共有56页\编于星期四\18点抽滤（减压除气）法减压除气是经济有效的方法之一。即在真空条件下，将水通过一个喷头，抽滤到一个较大的且耐压的容器中。由于喷头将水喷成雾状,其表面积增大，在接触真空时,原来溶解的气体在真空和室温的新条件下,重新平衡而放出气体，达到除气的目的。等到容器抽满时,加盖密闭，可以保存三天,不会溶入更多的新气体。当前第39页\共有56页\编于星期四\18点4.10滤膜吸附的影响对滤过的要求是：从容器内取出规定体积的溶液,应立即用不大于微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。

取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，这一过程是一绝对值的过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。对滤膜的要求是：1.滤膜应是惰性的。2.不能明显吸附溶液中的有效成分。3.不能含有能被溶出介质提取的物质而使规定的分析方法受到干扰。4.在实验前,必须进行滤膜有无干扰的确认试验。当前第40页\共有56页\编于星期四\18点方法如下：1.先用对照品溶液在测定波长处测定吸收度；2.然后再用滤膜滤过,可先弃去5ml,取续滤液测定；如有吸附,吸收度一定低于未滤过的数值，则再弃去5ml,同法测定,一直进行到吸收度不再改变为止。3.计算一共弃去多少毫升?然后另取一个滤膜，一次弃去一定的体积，看吸收度是否一样。4.滤膜吸附应在2%以下,如果滤膜的吸附较大,可以将滤膜在水中煮沸1小时以上,如果还有很大吸附,应再寻找新的溶剂或新的滤过方法。当前第41页\共有56页\编于星期四\18点4.11空胶囊的影响取6粒空胶囊,同法测定，干扰应在2%以下。新药报批时最好是用未使用的同批号胶囊测定,干扰应在在2%以下。如果高于2%,应该采用空白校正。另外USP和BP同时规定空胶囊的干扰超过25%以上时,不能采用空白校正。当前第42页\共有56页\编于星期四\18点4.12溶剂的体积、取样量与含量测定的关系溶剂的体积与药物溶解度以及溶剂的性质有关。一般一个剂量单位，以溶剂900ml或1000ml为最普遍。有时样品量很小,也可用常用体积的2/4～3/4。小杯法为100～250ml,转速也应相应变化。当前第43页\共有56页\编于星期四\18点溶出介质的量应超过使药物饱和的介质所需要的量，至少是使药物饱和时用量的5～10倍。对于极难溶的药物,则应选用新的溶出方式（流通池法),使溶解过程成为动态，溶解了的药物模拟体内转移的过程，药物不断地与新的溶剂接触，从而保持溶剂中的药物浓度远远小于药物饱和浓度(Cs>>C)。（使溶出度测定始终处于漏槽条件）当前第44页\共有56页\编于星期四\18点4.13配制溶出介质的试剂和试液溶出介质中所用到的无机盐或有机溶剂(乙醇或异丙醇等)，不同厂商的差异不显著；而水则由于来源各异、pH不同，导致测定结果的差异。表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SDS)、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能导致测定结果的差异较大。实际中发现在部分品种(如马来酸替加色罗片、非洛地平缓释片)的溶出度测定中曾有此类情况，有时甚至会影响结果的判定。当前第45页\共有56页\编于星期四\18点纯化水pH值不同，对一些药物制剂的溶出速率也就不同。比如泼尼松校正片(USP)在pH6.0，6.6和7.4时，溶出结果偏差可在2%-10%之间。这种片剂在除气的水中,溶出度要高出30%,而且片中的赋形剂因受pH的影响而使崩解和解聚时间的延长，或搅拌速度加快而产生大量气体也会影响溶出度结果。

当前第46页\共有56页\编于星期四\18点4.14溶液稳定性主成分在溶出介质中的稳定性也是一个不容忽视的问题。如溶液稳定性不佳，质量标准中明确注明“取样后立即测定”。当前第47页\共有56页\编于星期四\18点4.15取样时间的影响操作中搅拌杆不够垂直,径向跳动和电机震动以及微型泵的脉冲,均会使溶出度加快,前边已讲了取样位置应固定,且要定时定量迅速准确取样。但取样总要有一定的时间，严格说,这时溶解仍在进行，故药典附录中规定要在取样后30秒钟内滤过。如果来不及取样,应分时投样和取样,自动取样可解决这一问题。当前第48页\共有56页\编于星期四\18点4.16转杆,转篮和滤材的吸附影响一般转杆和转篮在酸性溶剂中的腐蚀也能影响测定的准确性。各国药典规定为惰性材料当前第49页\共有56页\编于星期四\18点4.17多次取样的校正或替补1）做溶出曲线时,因多次取样所引起的误差,所以在取样的同时,补进同体积的溶液。