硝酸脂在急性冠脉综合症中的应用

硝酸脂在急性冠脉综合症中的应用第一页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯的应用基础硝酸酯临床应用与临床试验硝酸酯临床应用的特殊问题内容第二页，共七十三页，编辑于2023年，星期日1867 LanderBrunton(Edinburgh) LancetJuly27,18671879 WilliamMurrellGTN LancetJan128,1879第三页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

硝酸盐药理学及临床实践应用历史

1875~1950解除心绞痛1950~1970预防心绞痛发作1970~心力衰竭，急性心肌梗死1980~抑制血小板凝集改善血液粘度心肌缺血性代谢受损的正常化1987~分子水平作用机制

EDRF=NO,

有机硝酸盐主要作用为通过细胞内生物转化第四页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

硝酸酯剂量－血管效应关系静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985Nitratedose第五页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯的血管作用

小剂量： 容量血管（静脉）扩张----（LVEDP）中剂量： 传输动脉扩张----（心外膜下冠状A扩张）大剂量：阻力小动脉扩张----(BP)

第六页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯类心血管药理扩张心脏表面冠脉扩张>100μm小动脉,侧枝循环再分布血流重新分布：心肌外膜→内膜解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管减轻前、后负荷：↓室壁张力、氧耗量第七页，共七十三页，编辑于2023年，星期日临床应用指征

(Editorials:Abrams AJC 64:931 1989)1.心肌缺血综合征

稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 冠状动脉痉挛无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞2.充血性心力衰竭

血管扩张剂：前负荷↓ 后负荷↓3.控制血压

急症高血压手术期高血压 老年人收缩期高血压第八页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯用于心脏病的治疗扩张动脉降低

动脉阻力降低后负荷降低交感兴奋性降低心率和心肌收缩力减少心脏负荷左心室右心室舒张冠状动脉改善

冠脉血供扩张静脉减少静脉回流降低前负荷第九页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

降低氧耗量1.静脉扩张

前负荷↓ 心室壁张力↓

氧耗量↓2.动脉扩张 后负荷↓

氧耗量↓第十页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

增加供氧1.冠状动脉扩张 －痉挛 －病变血管扩张(偏心性)

－侧支开放 血流阻力显著↓(1/d4)2.静脉回流↓

LVEDP↓

心肌灌注压↑(pp=ADP－LVEDP)第十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF内皮依赖性血管舒张因子第十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期日内皮细胞:产生

NO血小板cGMP血管平滑肌细胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒张内皮细胞第十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO第十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯和EDRF的作用平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯EDRF内皮依赖性血管舒张因子NOEDRF=NOGuanylatecyclasecGMP[Ca2+]舒张激活第十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯药物的细胞作用机制血管壁特异受体－在血管平滑肌内与SH基结合－EDRF(NO)－激活鸟苷酸环化酶－鸟苷酸(cGMP)生成

－平滑肌钙离子内流↓－血管平滑肌松弛，血管扩张第十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯通过增加NO舒张血管平滑肌有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸NO一氧化氮（内源性）NO鸟苷酸环化酶GTPcGMP巯基R'-SH平滑肌细胞刺激内皮细胞亚硝基硫醇血管平滑肌细胞（外源性）第十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90第十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯的应用基础硝酸酯临床应用与临床试验硝酸酯临床应用的特殊问题内容第十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯类药物硝酸甘油 NG二硝酸异山梨醇酯

ISDN(消心痛)5单硝酸异山梨醇酯

5－ISMN

亚硝酸异戊酯，戊四醇酯已基本不用可用于不同途径

－

5种用药途径可形成不同制剂

－

普通，缓释，控释第二十页，共七十三页，编辑于2023年，星期日5种用药途径

中止发作或预防发作舌下－NG、ISDN舌下喷雾－NG、ISDN口服－ISMN、NG、ISDN静脉－NG、ISDN皮肤－NG、ISDN第二十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期日药代动力学特点小结

硝酸甘油二硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯起效时间

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t½

2-4min.

30-40min

4-5hrs生物利用度

55%(t.d.s.) 40-60%s.l. 100%oral

20-30%oral首过代谢

强

有

无

脂溶性

活性代谢产物

无

IS-2-MN

无

IS-5-MN

剂型

舌下/静脉 口服/静脉 口服贴膜第二十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期日NG－生物剂用度极低，一般制剂很少用于口服

ISDN－生物剂用度极低，半衰期仅30‘，峰形作

用(头痛)ISMN－是ISDN的代谢物结构，无首过代谢，

生物剂用度几乎100％，半衰期长

一般制剂

Bid

缓释制剂 QD口服制剂的特点第二十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期日口服：ISMN优于ISDN

ISDN代谢产物：2-ISMN，5-ISMN

ISMN

VSISDN

口服后生物利用度100%20-40%肝脏首过代谢 无 必需半衰期 4-6hr 40min-2hr作用时间 长 短ISMN与

ISDN第二十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯静脉制剂

硝酸甘油

二硝酸异山梨酯5-单硝酸异山梨酯第二十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期日静脉注射途径特点药物立即与组织接触并可精确调节剂量立即可以达到峰值血药浓度为达到稳定治疗水平需要短期内附加给药对治疗水平和中毒水平接近的药物静脉给药有优势进入血管的药物不宜移出第二十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期日对静脉硝酸酯的临床要求迅速起效并达到稳态

以便于临床调整剂量不易引起心动过速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血压半衰期较短

方便治疗方案的调整与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用第二十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸甘油

在静点24小时内产生耐药性第二十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期日GTN与ISDN静脉滴注血药浓度比较第二十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期日5－单硝口服给药起效快于静脉5mg/h连续4h静滴有效血药浓度区域StudiesonthepharmacokineticsofthreenitratedrugsafterdifferentroutineadministrationJunchengetl.

第三十页，共七十三页，编辑于2023年，星期日5-单硝:口服与静脉有相同的生物利用度,

静脉4mg/h起效落后于一次性口服10mg2468101214162001005020Concentration(ngml-l)Time(h)InfusionoralinfusionT.TAYLORetal.Biopharmaceutics&DrugDispositionVOL.2,255-263(1981)第三十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期日结论口服宜选用ISMN各种制剂静脉宜选用ISDN制剂第三十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期日理想的半衰期（20-30分钟），2小时达到稳态血药浓度起效迅速，3-5分钟后即刻起效易于调控剂量，无需采用负荷剂量注射

唯一不含丙二醇等助溶剂的硝酸酯静脉制剂异舒吉针剂特点第三十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期日异舒吉针剂消心痛针剂5-单硝针剂渗透压mOsm/L

28931912930助溶剂丙二醇

未检出

>10%>10%渗透压及助溶剂检测异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较第三十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期日A：丙二醇B：异舒吉C：国产二硝酸异山梨酯注射液D：国产5单硝异山梨酯注射液结果

3种硝酸酯注射液的色谱图第三十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期日静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内以硝酸甘油为例硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,连续24小时,进入体内的无水酒精为

3mg×245mg/ml=14.4ml1中华人民共和国药典1995第三十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制成供静脉注射用剂型，常需加入一定量丙二醇作为助溶剂与稳定剂

异舒吉采用先进的专利工艺，在生产过程中无需使用丙二醇，确保了产品的高质量和高安全性。

丙二醇的作用第三十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期日丙二醇潜在危害GMartin在儿科杂志提出液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题；

1978年KArulananthan报导了丙二醇的中枢毒性

1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂：

－可引起高渗不良反应－溶血－乳酸性酸中毒－中枢神经功能障碍第三十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期日ISDN剂量

硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下为有效作用依据，足量使用

--血压正常者动脉收缩压降低10mmHg--高血压患者动脉收缩压降低30mmHg --在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压≤90mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用摘自<急性心肌梗死诊断和治疗指南>2001年中华心血管病杂志2001,29(12)第三十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期日静脉硝酸异山梨酯临床应用不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与

急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水肿急诊介入治疗冠状动脉旁路移植术的治疗存活心肌的检测第四十页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

High-dosenitrateintheimmediatemanagementofunstableangina:optimaldosage,routeofadministration,andtherapeuticgoals;

CotterGetal(1998):AmJEmerg.Medicine16,219-224大剂量ISDNiv治疗不稳定性心绞痛第四十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期日试验目的和方法目的:确定ISDN在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量试验设计:72例有典型ST段压低的不稳定性心绞痛病人A组(n=38)异舒吉静推(1mg每三分钟一次)B组(n=34)舌下气雾(5mgISDN每10分钟一次)连续监测血压,ECG,胸痛分数,下一个ISDN剂量仅在合适的情况下才可给予.第四十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期日剂量调整

ISDN连续治疗直至病人疼痛缓解或平均动脉压下降5-20%或收缩压100mmHg初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN,剂为初始治疗剂量的总和维持第四十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期日结果

静脉治疗的病人舌下治疗的病人最佳血压下降 68%41%胸痛缓解 97%56%ST段压低的 57%27%改善控制心肌缺血7.03.4mg8.73.8mg最佳剂量第四十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期日结论异舒吉静脉推注对不稳定性心绞痛是安全有效的:有最佳的血压下降胸痛缓解ST段压低的改善无低血压危险对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,对移动急救车亦如此第四十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期日CoolingDownUnstableAnginabyIVISDN

ISDNiv高危不稳定性心绞痛DistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988第四十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期日试验目的目的：剂量的ISDN静脉给药对高危不稳定心绞痛的作用。入选标准：口服硝酸酯类药物仍一天至少4次心绞痛事件的高危不稳定心绞痛患者样本数：15例第四十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期日剂量调整初始剂量：1mg/第一小时剂量调整：缺血持续发作，增加剂量0.5mg/h；缺血发作减少，将剂量调至稍低于有效剂量如在之后的12小时缺血消失，则再减少剂量如在剂量减少后缺血发作增加，则再增加剂量到有效剂量。第四十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期日平均剂量和持续时间平均剂量：3.5mg/h(1mg-12mg/h)平均给药持续时间：8.3天（2－25天）第四十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期日结果***p<0.05012345678BeforeDuringAfter

心绞痛发作次数随访59个月（2－96个月），46％未再有心绞痛发作第五十页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

Randomizedtrialofhigh-doseisosorbidedinitrateversushigh-dosefurosemidepluslowdoseisosorbidedinitrateinseverepulmonaryoedema;

CotterGetal:Lancet1998；351,389-3933大剂量ISDNiv用于急性肺水肿第五十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

目的:

研究大剂量ISDNiv+小剂量速尿

vs

小剂量ISDNiv+大剂量速尿对急性左心衰伴肺水肿病人的治疗作用ISDNiv用于急性肺水肿第五十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期日104例急性肺水肿病人(速尿40mgbolus,吗啡,吸氧)A(n=52)大剂量ISDN+小剂量速尿异舒吉静推3mg/5min

B(n=52)小剂量ISDN+大剂量速尿速尿80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min连续检测心率.血压.氧饱和度试验设计ISDNiv用于急性肺水肿第五十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期日试验设计:治疗直至氧饱和度>96%或平均动脉压下降30%或收缩压90mmHg主要终点:死亡,急性心梗,需要机械通气ISDNiv用于急性肺水肿第五十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期日结果

104例患者:男性52%;高血压49%;糖尿病40%;冠脉疾病65%

机械通气:7例在大剂量硝酸酯组vs.21例在大剂量速尿组(13%vs.40%;p=0.004).

心肌梗死：9vs.19(17%vs.37%;p=0.047).

死亡：

1vs.3(p=0.61,NS).

第五十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期日心肌梗死合并急性左衰竭HaemodynamicadvantagesofIsosorbidedinitrateoverfrusemideinacuteheart-failurefollowingmyocardialinfarctionNelsonetc.Lancet1983pp730-733第五十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期日目的和方法目的随机对照硝酸异山梨酯和速尿对急性心肌梗死后左心衰的血液动力学对比方法组I：速尿14例1mg/kg

组II：异舒吉14例第五十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期日剂量调整初始剂量

50μg/kg剂量调整每30分钟剂量加倍，直至200μg/kg/h

或直至平均动脉压下降10mmHg

维持此剂量停药后给予口服硝酸酯制剂维持平均剂量异舒吉平均累计剂量为13.2mg第五十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期日58050例 急性心梗观察终点：死亡率 事件发生率1年

Captopril Mononitrate Mg1月未能证明Mononitrate对预后有影响ISIS-4随机、开放（1991）第五十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期日18995例 急性心梗后观察终点：生存率，左室功能Lisinopril GTN静脉及贴膜安慰剂6周随访6月未能证明GTN对预后有影响GISSI-3 随机、开放（1992）第六十页，共七十三页，编辑于2023年，星期日硝酸酯长期治疗降低心梗死亡率JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析>70岁老人和妇女死亡率降低

不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间6周77000例第六十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期日

评价硝酸酯类药物临床试验的局限性

非双盲研究，影响了对比结果（GISSI-3,ISIS-4)

缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究用药时间短(4周-6周)

长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题

M.G.Niemeyeretal:120yearsofNitrateTherapy,2000K.KTeoetal:AHJ1999,138(3):400.(Editorial)第六十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期日抗心肌缺血治疗－硝酸酯ACC/AHA非ST段抬高心梗和不稳定性心绞痛指南（2002年）ACC/AHAST段抬高心梗指南（2004年6月）ESC非ST段抬高急性冠脉综合症（2002年）ESCST段抬高急性心肌梗死指南（2003年）IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIA第六十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期日抗心肌缺血治疗－硝酸酯ESC急性心力衰竭指南

2005年在ACS导致的急性心衰的治疗中，硝酸酯优于硝普钠，由于硝普钠会导致冠脉窃血ACC/AHA慢性心力衰竭指南

2005年IIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIaIIbIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbII